Pyrimidin

Pyrimidin ( C₄H₄N₂ ; /pɪˈrɪ.mɪˌdiːn , paɪˈrɪ.mɪˌdiːn / ₎ ist eine aromatische , heterocyclische organische Verbindung , die Pyridin (C₅H₅N) ähnelt . [ 3 ] Als eines _der drei _Diazine ( sechsgliedrige _Heterocyclen mit zwei Stickstoffatomen im Ring ) besitzt es Stickstoffatome an _den Positionen 1 und 3 des Rings . [ ^{4 ]} : ^​​250 Die anderen Diazine sind ^Pyrazin ( Stickstoffatome an den Positionen 1 und 4 ) und Pyridazin ⁽ Stickstoffatome an den Positionen 1 und 2 ^{) .}

In Nukleinsäuren gibt es drei Arten von Nukleobasen , die Pyrimidinderivate sind : Cytosin (C), Thymin (T) und Uracil (U).

The pyrimidine ring system has wide occurrence in nature^[5] as substituted and ring fused compounds and derivatives, including the nucleotidescytosine, thymine and uracil, thiamine (vitamin B1) and alloxan. It is also found in many synthetic compounds such as barbiturates and the HIV drug zidovudine. Although pyrimidine derivatives such as alloxan were known in the early 19th century, a laboratory synthesis of a pyrimidine was not carried out until 1879,^[5] when Grimaux reported the preparation of barbituric acid from urea and malonic acid in the presence of phosphorus oxychloride.^[6] The systematic study of pyrimidines began^[7] in 1884 with Pinner,^[8] who synthesized derivatives by condensing ethyl acetoacetate with amidines. Pinner first proposed the name “pyrimidin” in 1885.^[9] The parent compound was first prepared by Gabriel and Colman in 1900,^[10][11] by conversion of barbituric acid to 2,4,6-trichloropyrimidine followed by reduction using zinc dust in hot water.

The nomenclature of pyrimidines is straightforward. However, like other heterocyclics, tautomerichydroxyl groups yield complications since they exist primarily in the cyclic amide form. For example, 2-hydroxypyrimidine is more properly named 2-pyrimidone. A partial list of trivial names of various pyrimidines exists.^{[12]: 5–6}

Physical properties are shown in the data box. A more extensive discussion, including spectra, can be found in Brown et al.^{[12]: 242–244}

Per the classification by Albert,^{[13]: 56–62} six-membered heterocycles can be described as π-deficient. Substitution by electronegative groups or additional nitrogen atoms in the ring significantly increase the π-deficiency. These effects also decrease the basicity.^{[13]: 437–439}

Ähnlich wie bei Pyridinen ist die π-Elektronendichte bei Pyrimidinen noch stärker reduziert. Daher ist die elektrophile aromatische Substitution erschwert, während die nukleophile aromatische Substitution erleichtert wird. Ein Beispiel für den letztgenannten Reaktionstyp ist die Verdrängung der Aminogruppe in 2-Aminopyrimidin durch Chlor ^{[ 14 ]} und deren Umkehrung ^{[ 15 ] .}

Die Verfügbarkeit freier Elektronenpaare ( Basizität ) ist im Vergleich zu Pyridin verringert. N- Alkylierung und N -Oxidation sind im Vergleich zu Pyridin schwieriger. Der pK _{_a} -Wert für protoniertes Pyrimidin beträgt 1,23, im Vergleich zu 5,30 für Pyridin. Protonierung und andere elektrophile Additionen erfolgen aufgrund der weiteren Desaktivierung durch das zweite Stickstoffatom nur an einem Stickstoffatom. ^{[ 4 ] : ​​250} Die Positionen 2, 4 und 6 des Pyrimidinrings sind elektronenarm, analog zu denen in Pyridin sowie Nitro- und Dinitrobenzol. Die Position 5 ist weniger elektronenarm, und Substituenten dort sind recht stabil. Elektrophile Substitutionen, einschließlich Nitrierung und Halogenierung, verlaufen jedoch an der Position 5 relativ leicht. ^{[ 12 ] : 4–8}

Eine verminderte Resonanzstabilisierung von Pyrimidinen kann eher zu Additions- und Ringöffnungsreaktionen als zu Substitutionen führen. Ein Beispiel hierfür ist die Dimroth-Umlagerung .

Pyrimidin kommt auch in Meteoriten vor , doch sein Ursprung ist Wissenschaftlern noch immer unbekannt. Pyrimidin zersetzt sich unter ultraviolettem Licht photolytisch zu Uracil . ^{[ 16 ]}

Die Pyrimidinbiosynthese erzeugt Derivate wie Orotat, Thymin, Cytosin und Uracil de novo aus Carbamoylphosphat und Aspartat.

Wie so oft bei heterocyclischen Ringsystemen ist die Synthese von Pyrimidin nicht sehr verbreitet und erfolgt üblicherweise durch Abspaltung von funktionellen Gruppen aus Derivaten. Primärsynthesen in größeren Mengen unter Verwendung von Formamid wurden jedoch beschrieben. ^{[ 12 ] : 241–242}

As a class, pyrimidines are typically synthesized by the principal synthesis involving cyclization of β-dicarbonyl compounds with N–C–N compounds. Reaction of the former with amidines to give 2-substituted pyrimidines, with urea to give 2-pyrimidinones, and guanidines to give 2-aminopyrimidines are typical.^{[12]: 149–239}

Pyrimidines can be prepared via the Biginelli reaction and other multicomponent reactions.^[17] Many other methods rely on condensation of carbonyls with diamines for instance the synthesis of 2-thio-6-methyluracil from thiourea and ethyl acetoacetate^[18] or the synthesis of 4-methylpyrimidine with 4,4-dimethoxy-2-butanone and formamide.^[19]

A novel method is by reaction of N-vinyl and N-aryl amides with carbonitriles under electrophilic activation of the amide with 2-chloro-pyridine and trifluoromethanesulfonic anhydride:^[20]

Because of the decreased basicity compared to pyridine, electrophilic substitution of pyrimidine is less facile. Protonation or alkylation typically takes place at only one of the ring nitrogen atoms. Mono-N-oxidation occurs by reaction with peracids.^{[4]: 253–254}

ElectrophilicC-substitution of pyrimidine occurs at the 5-position, the least electron-deficient. Nitration, nitrosation, azo coupling, halogenation, sulfonation, formylation, hydroxymethylation, and aminomethylation have been observed with substituted pyrimidines.^{[12]: 9–13}

NucleophilicC-substitution should be facilitated at the 2-, 4-, and 6-positions but there are only a few examples. Amination and hydroxylation have been observed for substituted pyrimidines. Reactions with Grignard or alkyllithium reagents yield 4-alkyl- or 4-aryl pyrimidine after aromatization.^{[12]: 14–15}

Pyrimidine können durch freie Radikale angegriffen werden, und substituierte Pyrimidine weisen photochemische Reaktionen auf. ^{[ 12 ] : 15–16} Pyrimidine können zu Tetrahydropyrimidin hydriert werden. ^{[ 12 ] : 17}

Pyrimidinderivate

Formel	Name	Struktur	N1	N3	C2	C4	C5	C6
C 4 H 4 N 2 O	2-Pyrimidon		-H		=O	-H	-H	-H
C 4 H 4 N 2 O	4-Pyrimidon			-H	-H	=O	-H	-H
C 4 H 5 N 3 O	Cytosin		-H		=O	–NH 2	-H	-H
C 4 H 4 N 2 O 2	Uracil		-H	-H	=O	=O	-H	-H
C 4 H 3 FN 2 O 2	Fluorouracil		-H	-H	=O	=O	-F	-H
C 5 H 6 N 2 O 2	Thymin		-H	-H	=O	=O	–CH 3	-H
C 4 H 4 N 2 O 3	Barbitursäure		-H	-H	=O	=O	-H	=O
C 5 H 4 N 2 O 4	Orotsäure		-H	-H	=O	=O	-H	-COOH

Drei in Nukleinsäuren vorkommende Nukleobasen , Cytosin (C), Thymin (T) und Uracil (U), sind Pyrimidinderivate:

Cytosin ( C )	Thymin ( T )	Uracil ( U )

In DNA und RNA bilden diese Basen Wasserstoffbrückenbindungen mit ihren komplementären Purinen . So paaren sich in der DNA die Purine Adenin (A) und Guanin (G) mit den Pyrimidinen Thymin (T) bzw. Cytosin (C).

In der RNA ist das Komplement von Adenin (A) Uracil (U) anstelle von Thymin (T), daher bilden sich die Paare Adenin : Uracil und Guanin : Cytosin .

Sehr selten kommt Thymin in RNA oder Uracil in DNA vor. Sind die drei anderen Hauptpyrimidinbasen vertreten, können auch einige Nebenpyrimidinbasen in Nukleinsäuren auftreten . Diese Nebenpyrimidine sind üblicherweise methylierte Varianten der Hauptpyrimidine und besitzen vermutlich regulatorische Funktionen. ^{[ 21 ]}

Diese Wasserstoffbrückenbindungsmodi entsprechen der klassischen Watson-Crick -Basenpaarung . Andere Wasserstoffbrückenbindungsmodi („Wobble-Paarungen“) sind sowohl in DNA als auch in RNA möglich, wobei die zusätzliche 2′-Hydroxylgruppe der RNA die Konfigurationen erweitert, über die RNA Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden kann. ^{[ 22 ]}

Im März 2015 berichteten Wissenschaftler des NASA Ames Research Center , dass erstmals komplexe organische Verbindungen des Lebens , darunter Uracil , Cytosin und Thymin , im Labor unter Bedingungen des Weltraums erzeugt wurden . Als Ausgangsstoffe dienten beispielsweise Pyrimidin, das in Meteoriten vorkommt . Pyrimidin könnte, ähnlich wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), die kohlenstoffreichsten Verbindungen im Universum , in Roten Riesen oder in interstellaren Staub- und Gaswolken entstanden sein . ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Um zu verstehen, wie das Leben entstand, ist die Kenntnis der chemischen Stoffwechselwege erforderlich, die die Bildung der wichtigsten Bausteine ​​des Lebens unter plausiblen präbiotischen Bedingungen ermöglichen . Die RNA-Welt- Hypothese besagt, dass in der Ursuppe frei schwebende Ribonukleotide existierten – die grundlegenden Moleküle, die sich zu RNA verbinden . Komplexe Moleküle wie RNA müssen aus relativ kleinen Molekülen hervorgegangen sein, deren Reaktivität durch physikalisch-chemische Prozesse bestimmt wurde. RNA besteht aus Pyrimidin- und Purinnukleotiden , die beide für eine zuverlässige Informationsübertragung und somit für die natürliche Selektion und die Darwin’sche Evolution notwendig sind . Becker et al. zeigten, wie Pyrimidinnukleoside allein durch Nass-Trocken-Zyklen aus kleinen Molekülen und Ribose synthetisiert werden können . ^{[ 26 ]} Purinnukleoside können über einen ähnlichen Weg synthetisiert werden. 5'-Mono- und Diphosphate bilden sich selektiv aus phosphathaltigen Mineralien und ermöglichen so die gleichzeitige Bildung von Polyribonukleotiden mit Pyrimidin- und Purinbasen. Dadurch lässt sich ausgehend von einfachen atmosphärischen oder vulkanischen Molekülen ein Reaktionsnetzwerk zu den Pyrimidin- und Purin-RNA-Bausteinen aufbauen.