Retinoid

Die Retinoide sind eine Klasse chemischer Verbindungen, die aus Vitamin A und verwandten Derivaten bestehen. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Synthetische Retinoide werden in Kosmetikprodukten, der klinischen Dermatologie und zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt. ^{[ 3 ]}

Retinoide haben viele wichtige Funktionen im gesamten Körper, unter anderem beim Sehvermögen ^{[ 4 ],} der Regulierung der Hautproliferation und -differenzierung, dem Wachstum von Knochengewebe, der Immunfunktion ^{[ 5 ]} und der männlichen Fruchtbarkeit ^{[ 6 ] .}

Die Biologie der Retinoide ist komplex. Ihre Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen, von akuter Promyelozytenleukämie über Akne bis hin zur Lichtalterung , ist gut dokumentiert . ^{[ 7 ]} Andererseits können Retinoide auch an Stoffwechselstörungen und, zumindest in einigen Fällen, an der Karzinogenese beteiligt sein . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Retinoide werden anhand ihrer Molekularstruktur und Rezeptorselektivität in vier Generationen unterteilt. ^{[ 10 ]}

Die Grundstruktur des hydrophoben Retinoidmoleküls besteht aus einer cyclischen Endgruppe, einer Polyen- Seitenkette und einer polaren Endgruppe. Das durch alternierende C=C-Doppelbindungen in der Polyen-Seitenkette gebildete konjugierte System ist für die Farbe der Retinoide (typischerweise gelb, orange oder rot) verantwortlich. Daher sind viele Retinoide Chromophore . Durch den Wechsel von Seitenketten und Endgruppen entstehen die verschiedenen Retinoidklassen.

Retinoide der ersten Generation werden natürlich im Körper produziert und interagieren mit ihren körpereigenen Molekülen, wie beispielsweise dem Retinol-bindenden Protein 4 für Retinol, Retinoidrezeptoren für all-trans-Retinsäure oder 9-cis-Retinsäure . ^{[ 11 ]} Der biologische Stoffwechselweg der 13-cis-Retinsäure ist noch nicht vollständig erforscht, sie scheint jedoch als Wachstumsfaktor zu wirken. ^{[ 12 ]}

Retinoide der zweiten Generation haben eine gemischte Wirkung und interagieren hauptsächlich mit der Signalübertragung in der Haut. ^{[ 13 ]}

Retinoide der dritten Generation haben aufgrund ihrer eingeschränkten Struktur ein begrenztes biologisches Wirkungsspektrum. Adapalen ahmt die Wirkung von Isotretinoin nach ^{[ 14 ]} , Bexaroten bindet ausschließlich an die Retinoid-X-Rezeptoren und Tazaroten bindet an die Retinsäurerezeptoren Beta und Gamma ^{[ 15 ]} .

Das einzige Retinoid der vierten Generation, Trifaroten, bindet selektiv an den RAR-γ-Rezeptor. Es wurde 2019 in den USA zugelassen. ^{[ 16 ]}

Die Hauptquelle für Retinoide in der menschlichen Ernährung sind pflanzliche Pigmente wie Carotine und Retinylester tierischen Ursprungs. ^{[ 17 ]} Retinylester werden über den Chylomikronenweg zur Leber oder zum Fettgewebe transportiert, während Retinol oder Carotine von den Enterozyten zur Leber transportiert und dort mittels LRAT zu Retinylestern verstoffwechselt und gespeichert werden. ^{[ 18 ]} Die meisten synthetischen Retinoide werden bei oraler Einnahme resorbiert, während topische Retinoide die Hautbarriere nur bei deren Schädigung durchdringen können. ^{[ 14 ]}

Alle Retinoidklassen binden an zahlreiche Proteine. Natürliche Retinoide wie Retinol und Retinylester binden an Transportproteine ​​wie RBP4 , Chylomikronen und VLDL, während synthetische Retinoide wahrscheinlich an diese und weitere Proteine ​​binden. ^{[ 19 ]} Retinoide der ersten Generation werden rasch durch Cytochrom-P450 -Enzyme, typischerweise der CYP26-Familie , metabolisiert . ^{[ 20 ]}

^Zu den häufigen Hauterkrankungen, die mit topischen Retinoiden behandelt werden, gehören ^{Akne, Psoriasis [21, 22] und die Folgen der Lichtalterung [23} , 24 ] ^{. Darüber} hinaus ^{werden Retinoide} zur ^{Behandlung einiger seltener Hauterkrankungen eingesetzt ,} darunter diskoider Lupus ^{[ 25 ]} und Mycosis fungoides ^{[ 26 ]} . In Japan ist Isotretinoin zur Behandlung von Neuroblastomen zugelassen ^{[ 27 ]} , jedoch ist es in anderen Ländern aufgrund uneinheitlicher Wirksamkeitsstudien nicht zugelassen ^{[ 28 ]} . Orale Retinoide sind leicht toxisch und erfordern daher eine ständige klinische Überwachung. Sie sind für verschiedene Erkrankungen zugelassen, bei denen diese Toxizität paradoxerweise von Nutzen ist, darunter akute Promyelozytenleukämie , kutanes T-Zell-Lymphom und heterotope Ossifikation ^{[ 29 ]} .

Toxische Wirkungen von Retinoiden treten sowohl bei akuter als auch bei längerer Einnahme auf, abhängig vom jeweiligen Retinoid. Die spezifische Toxizität hängt vom Wirkmechanismus und der Exposition ab. Ein medizinisches Zeichen einer chronischen oder akuten Retinolvergiftung ist die Hypervitaminose A , die sich unter anderem durch schmerzhafte, druckempfindliche Schwellungen an den langen Knochen äußert. Anorexie , Hautläsionen , Haarausfall , Hepatosplenomegalie , Papillenödem , Blutungen , allgemeines Unwohlsein , Pseudotumor cerebri und Tod können ebenfalls auftreten. ^{[ 30 ]}

Retinoide verursachen einen raschen Anstieg der Triglyceride im Blut, was zu einer Hypertriglyceridämie führt , sowie des Cholesterins, was wiederum eine Hypercholesterinämie zur Folge hat . ^{[ 31 ]} Es ist außerdem bekannt, dass Retinoide viele Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Herzinsuffizienz verschlimmern. Große randomisierte, kontrollierte klinische Studien haben eindeutig gezeigt, dass Vitamin A, Retinol und andere Retinoide die Mortalität und das Krebsrisiko bei Rauchern und Asbestarbeitern erhöhen. ^{[ 32 ] [ 33 ]} Zusätzlich zu den schädlichen Wirkungen, die auch andere Retinoide aufweisen, verursacht Bexaroten eine schwere Hypothyreose . ^{[ 34 ]}

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) bestätigte nach seiner Überprüfung, dass die Einnahme oraler Retinoide während der Schwangerschaft schädliche Auswirkungen auf das ungeborene Kind haben kann, da sie zu Fehlbildungen des zentralen Nervensystems, des Schädels und des Gesichts, des Herz-Kreislauf-Systems und anderen Defekten führen kann. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Die Anwendung von Acitretin, Alitretinoin und Isotretinoin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter untersagt werden, es sei denn, sie treffen Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung. ^{[ 37 ]}

Viele Lotionen, die Dehnungsstreifen vorbeugen oder sie behandeln sollen, enthalten Retinol, einen Inhaltsstoff, der für Schwangere nicht unbedenklich ist. ^{[ 38 ] [ 39 ]} Die American Academy of Dermatology (AAD) empfiehlt Schwangeren, vor der Anwendung von Lotionen oder Ölen zur Vorbeugung von Dehnungsstreifen einen Arzt zu konsultieren. ^{[ 40 ]}

• Hypervitaminose A

• Retinoids at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)