Studie 329

Studie 329 war eine klinische Studie , die von 1994 bis 1998 in Nordamerika durchgeführt wurde, um die Wirksamkeit von Paroxetin , einem SSRI -Antidepressivum , bei der Behandlung von 12- bis 18-Jährigen mit einer diagnostizierten schweren depressiven Störung zu untersuchen . Unter der Leitung von Martin Keller , damals Professor für Psychiatrie an der Brown University , und finanziert vom britischen Pharmaunternehmen SmithKline Beecham – seit 2000 bekannt als GlaxoSmithKline (GSK) – verglich die Studie Paroxetin mit Imipramin , einem trizyklischen Antidepressivum , und einem Placebo (einer wirkstofffreien Tablette). ^{[ 6 ]} SmithKline Beecham hatte Paroxetin 1991 auf den Markt gebracht und es in Nordamerika unter dem Namen Paxil und in Großbritannien unter dem Namen Seroxat vertrieben. Das Medikament erzielte allein in den Vereinigten Staaten von 1997 bis 2006 einen Umsatz von 11,7 Milliarden US-Dollar, darunter 2,12 Milliarden US-Dollar im Jahr 2002, dem Jahr vor dem Ablauf des Patentschutzes . ^{[ 7 ]}

Die im Juli 2001 im „ Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry “ ( JAACAP ) veröffentlichte Studie 329, an der Keller und 21 weitere Forscher als Koautoren beteiligt waren, sorgte für Kontroversen, als bekannt wurde, dass der Artikel von einer PR-Firma im Auftrag von SmithKline Beecham verfasst worden war , falsche Behauptungen über die Wirksamkeit des Medikaments aufstellte und Sicherheitsbedenken herunterspielte. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 3 ]} Die Kontroverse führte zu mehreren Klagen und verstärkte die Forderungen an Pharmaunternehmen, alle ihre klinischen Forschungsdaten offenzulegen. New Scientist schrieb 2015: „Sie haben vielleicht noch nie davon gehört, aber Studie 329 hat die Medizin verändert.“ ^{[ 10 ]}

SmithKline Beecham räumte 1998 intern ein, dass die Studie die Wirksamkeit von Paroxetin bei Depressionen im Jugendalter nicht belegen konnte. ^{[ a ]} Zudem berichteten mehr Patienten in der Paroxetin-Gruppe über Suizidgedanken und -verhalten. ^{[ b ]} Obwohl der JAACAP- Artikel diese negativen Ergebnisse erwähnte, wurden sie in der Schlussfolgerung nicht berücksichtigt; im Gegenteil, es wurde festgestellt, dass Paroxetin „im Allgemeinen gut verträglich und wirksam bei schweren Depressionen im Jugendalter“ sei. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Das Unternehmen nutzte den JAACAP- Artikel, um Paroxetin für die Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation bei Jugendlichen zu bewerben. ^{[ c ]}

Im Jahr 2003 analysierte die britische Arzneimittelbehörde MHRA die Studie 329 sowie weitere Studien von GSK zu Paroxetin. Sie kam zu dem Schluss, dass zwar keine Wirksamkeit von Paroxetin bei Kindern und Jugendlichen nachgewiesen werden konnte, jedoch „starke Hinweise“ auf einen ursächlichen Zusammenhang zwischen dem Medikament und suizidalem Verhalten vorlagen. ^{[ 17 ] [ d ]} Im Folgemonat rieten die MHRA und die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Ärzten davon ab, Paroxetin an Minderjährige unter 18 Jahren zu verschreiben. ^{[ 19 ]} Die MHRA leitete strafrechtliche Ermittlungen gegen GSK ein, gab jedoch 2008 bekannt, dass keine Anklage erhoben werde. ^{[ 20 ]} Im Jahr 2004 verklagte der New Yorker Staatsanwalt Eliot Spitzer GSK wegen Datenverheimlichung. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Im Jahr 2012 verhängte das US-Justizministerium eine Geldstrafe von 3 Milliarden US-Dollar gegen das Unternehmen, unter anderem wegen der Zurückhaltung von Daten zu Paroxetin, der unzulässigen Werbung für das Medikament bei Minderjährigen und der Erstellung eines irreführenden Artikels zu Studie 329. ^{[ e ]} Das Unternehmen bestritt die Zurückhaltung von Daten und erklärte, erst die gemeinsame Analyse der Daten aus neun pädiatrischen Studien zu Paroxetin habe „eine erhöhte Rate an Suizidgedanken oder Suizidversuchen“ ergeben. ^{[ 24 ]}

Der JAACAP- Artikel zu Studie 329 wurde nicht zurückgezogen. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Die Herausgeber der Zeitschrift geben an, dass die negativen Ergebnisse in einer Tabelle aufgeführt sind und es daher keinen Grund für eine Zurückziehung des Artikels gibt. ^{[ 25 ]} Im September 2015 veröffentlichte das BMJ eine erneute Analyse der Studie. Diese kam zu dem Schluss, dass sich weder Paroxetin noch Imipramin hinsichtlich ihrer Wirksamkeit von Placebo bei der Behandlung von Depressionen unterschieden, dass die Paroxetin-Gruppe mehr Suizidgedanken und -verhalten aufwies und dass die Imipramin-Gruppe mehr kardiovaskuläre Probleme hatte. ^{[ 26 ] [ 9 ] [ 3 ] [ 27 ] [ 28 ]}

Die von SmithKline Beecham finanzierte Akutphase der Studie 329 war eine achtwöchige, doppelblinde , randomisierte klinische Studie, die zwischen 1994 und 1997 in zwölf psychiatrischen Abteilungen von Universitätskliniken und Krankenhäusern in den USA und Kanada durchgeführt wurde. ^{[ 6 ] [ 30 ]} In der Studie wurde Paroxetin, ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) , der unter den Handelsnamen Paxil und Seroxat vertrieben wird, mit Imipramin , einem trizyklischen Antidepressivum (Tofranil), bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren mit einer mindestens acht Wochen bestehenden Major Depression verglichen. ^{[ 6 ]} Martin Keller , damals Professor für Psychiatrie an der Brown University , hatte die Studie 1992 dem Unternehmen vorgeschlagen. Sie war die bis dahin größte Studie zur Wirksamkeit von SSRIs bei Kindern und Jugendlichen. ^{[ 15 ]}

Nach einer Screeningphase ab April 1994 wurden 275 männliche und weibliche Patienten randomisiert Paroxetin, Imipramin oder Placebo (ein wirkstofffreies Präparat) zugeteilt. ^{[ 31 ]} Von den 275 Patienten erhielten 93 Paroxetin, 95 Imipramin und 89 Placebo. Die Paroxetin-Gruppe erhielt vier Wochen lang täglich 20 mg, die Dosis wurde in der fünften Woche auf 30 mg und in der sechsten Woche auf 40 mg erhöht, sofern der behandelnde Arzt dies für angemessen hielt. ^{[ 32 ]} Der letzte Studienbesuch fand im Mai 1997 statt, die Verblindung wurde im Oktober aufgehoben. ^{[ 33 ]}

Das Studienprotokoll beschrieb zwei primäre und sechs sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit. ^{[ 34 ] [ 33 ]} Die Daten zeigten, dass Paroxetin gemäß diesen acht Endpunkten nicht wirksamer als Placebo war. Melanie Newman schrieb im BMJ : „Das Medikament erzielte nur dann ein positives Ergebnis, wenn stattdessen vier neue sekundäre Endpunkte verwendet wurden, die nach der ersten Datenanalyse eingeführt worden waren. Fünfzehn weitere neue sekundäre Endpunkte führten zu keinen positiven Ergebnissen.“ ^{[ f ] [ 33 ]}

Elf Probanden unter Paroxetin, im Vergleich zu fünf unter Imipramin und zwei unter Placebo, erlitten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), darunter Verhaltensauffälligkeiten und emotionale Labilität . Die Forscher definierten ein Ereignis als SAE, wenn es zu einer Krankenhauseinweisung führte, Suizidgedanken beinhaltete oder vom behandelnden Arzt als schwerwiegend eingestuft wurde. Bei den 93 Probanden unter Paroxetin traten folgende SAEs auf: Ein Proband klagte während der Dosisreduktion über Kopfschmerzen, zehn Probanden entwickelten psychiatrische Probleme. Sieben dieser zehn Probanden wurden stationär aufgenommen. Zwei der zehn Probanden erlebten eine Verschlechterung ihrer Depression, zwei Verhaltensauffälligkeiten wie Aggressionen, einer Euphorie und fünf emotionale Labilität, einschließlich Suizidgedanken und -verhalten. Von den 95 Patienten unter Imipramin und den 89 unter Placebo erlitt jeweils ein Patient in beiden Gruppen emotionale Labilität. Keller kam in seinem Artikel im Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry jedoch zu dem Schluss, dass von den 11 Patienten, bei denen es unter Paroxetin-Einnahme zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) gekommen war, „nur Kopfschmerzen (bei einem Patienten) vom behandelnden Arzt als mit der Paroxetin-Behandlung in Zusammenhang stehend angesehen wurden“. ^{[ 35 ] [ b ]}

Im Oktober 1998 veröffentlichte die Abteilung für Neurowissenschaften der Zentralen Medizinischen Abteilung (CMAT) von SmithKline Beecham ein Positionspapier mit dem Titel „Seroxat/Paxil Depression bei Jugendlichen: Positionspapier zu den klinischen Phase-III-Studien“, in dem die Studien 329 und 377 diskutiert wurden. ^{[ 11 ]} Letztere war eine 12-wöchige Studie, in der Paroxetin und Placebo bei Teenagern verglichen wurden und die von 1995 bis 1998 durchgeführt wurde. ^{[ g ]}

Das Positionspapier von SmithKline Beecham erläuterte, dass das Unternehmen beschlossen habe, die Studiendaten der Studien 329 und 377 nicht bei den Zulassungsbehörden einzureichen, und erörterte, wie die Verbreitung dieser Daten „effektiv gesteuert werden könne, um potenzielle negative Auswirkungen auf den kommerziellen Erfolg zu minimieren“. ^{[ 15 ]} In einem beigefügten Memo wurde angemerkt, dass die Ergebnisse enttäuschend seien und die Zulassungsaussage, Paroxetin könne zur Behandlung von Jugendlichen eingesetzt werden, nicht stützen würden: „Das Beste, was erreicht werden konnte, war die Feststellung, dass die Sicherheitsdaten zwar beruhigend seien, die Wirksamkeit jedoch nicht nachgewiesen wurde.“ ^{[ 37 ]} Weiter hieß es in dem Papier: „Es wäre aus kommerzieller Sicht nicht vertretbar, eine Aussage aufzunehmen, dass die Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurde, da dies das Profil von Paroxetin beeinträchtigen würde.“ ^{[ 11 ]}

Studie 329 zeigte laut Veröffentlichung „Tendenzen in der Wirksamkeit zugunsten von Seroxat/Paxil in allen Depressionsindizes …“, konnte aber „keinen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo in den primären Wirksamkeitskriterien nachweisen“. Studie 377 wies eine hohe Placebo-Ansprechrate auf und konnte „keinen Unterschied zwischen Seroxat/Paxil und Placebo nachweisen“. SmithKline Beecham entschied sich, Studie 329 zu veröffentlichen, nicht aber Studie 377, und keine der beiden Studien den Zulassungsbehörden vorzulegen, da sie „nicht ausreichend aussagekräftig waren, um eine Zulassung und eine Änderung der Produktinformation für diese Patientenpopulation zu rechtfertigen“. ^{[ 11 ]}

Das Dokument wurde im Zuge eines Gerichtsverfahrens an die Öffentlichkeit gebracht und erstmals im März 2004 vom Canadian Medical Association Journal veröffentlicht . Ein Sprecher von GSK erklärte dazu: „Das Memo zieht eine unzutreffende Schlussfolgerung und entspricht nicht den Tatsachen … GSK hat alle regulatorischen Anforderungen für die Einreichung von Sicherheitsdaten eingehalten. Wir haben Ärzten außerdem Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit durch Poster, Abstracts und andere Publikationen zugänglich gemacht.“ ^{[ 15 ]}

Obwohl im JAACAP -Artikel Martin Keller und 21 weitere Ärzte oder Forscher als Autoren genannt wurden, war der Artikel tatsächlich von Scientific Therapeutics Information (STI), einer PR-Agentur aus Springfield, New Jersey, verfasst worden, die sich auf Kommunikation für die Pharmaindustrie spezialisiert hat. ^{[ 38 ]} Im JAACAP- Artikel wurde STI nicht erwähnt; die einzige Erwähnung von Laden lautete: „Redaktionelle Unterstützung leistete Sally K. Laden, MS.“ Die Autorenliste enthielt James P. McCafferty von GSK, dessen Firmenzugehörigkeit jedoch nicht offengelegt wurde. ^{[ 6 ]}

STI arbeitete seit Anfang der 1990er Jahre mit SmithKline Beecham an der Vermarktung von Paroxetin zusammen. ^{[ h ]} Im April 1998 übermittelten Sally K. Laden und John A. Romankiewicz von STI SmithKline Beecham einen Kostenvoranschlag über 17.250 US-Dollar für die Erstellung von sechs Entwürfen der Studie 329, einschließlich des finalen Entwurfs, für den Zeitraum bis März 1999. Die Summe war in Raten zu zahlen: 8.500 US-Dollar bei Beginn, 5.125 US-Dollar nach dem dritten Entwurf und 3.625 US-Dollar bei Einreichung bei der Fachzeitschrift. ^{[ 38 ] [ 40 ]}

Der Kostenvoranschlag umfasste sämtliche Schreib-, Bearbeitungs-, Bibliotheksrecherchen-, Korrektur- und Grafikarbeiten sowie die Koordination mit den Ärzten und anderen Mitwirkenden, die als Autoren genannt werden sollten. Martin Keller sollte als Hauptautor aufgeführt werden. ^{[ 38 ]} Der erste Entwurf war im Dezember 1998 fertiggestellt . ^{[ 41 ]} Dokumente von SmithKline Beecham belegen, dass Laden und STI den gesamten Publikationsprozess koordinierten, einschließlich des Verfassens des Anschreibens an die Fachzeitschrift JAACAP , in der der Artikel erschien. Laden schickte dieses Anschreiben an Keller mit der Anweisung, es auf sein eigenes Briefpapier zu übertragen. ^{[ 42 ]}

STI reichte den Artikel zunächst beim Journal of the American Medical Association ( JAMA ) ein, das ihn im November 1999 ablehnte. Zu den Bedenken der JAMA- Gutachter gehörte, dass „das Hauptergebnis der Studie die hohe Placebo-Ansprechrate ist“. Sie schlugen außerdem vor, dass die genannten Autoren bestätigen sollten, dass ihnen „vollständiger Zugriff auf den Datensatz gewährt wurde, um die Richtigkeit des Berichts zu überprüfen“. ^{[ 43 ] [ 44 ]}

In frühen Entwürfen des Artikels für JAMA wurden die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) nicht erwähnt . James McCafferty, Wissenschaftler bei SmithKline Beecham, fügte im Juli 1999 einen Absatz dazu hinzu und ergänzte, dass bei elf Patienten unter Paroxetin SAEs aufgetreten waren, im Vergleich zu zwei Patienten unter Placebo: „Eine Verschlechterung der Depression, emotionale Labilität, Kopfschmerzen und Feindseligkeit wurden als mit der Behandlung zusammenhängend oder möglicherweise zusammenhängend eingestuft.“ ^{[ 45 ] [ 46 ]} In der endgültigen Fassung wurde dies wie folgt geändert: „Von den elf Patienten wurde nur bei einem Patienten der Kopfschmerz vom behandelnden Prüfarzt als mit der Paroxetin-Behandlung zusammenhängend eingestuft.“ ^{[ 45 ] [ 35 ]}

Im Dezember 1999 reichte Laden die überarbeitete Fassung des Artikels bei JAACAP ein , das damals von Chefredakteurin Mina K. Dulcan geleitet wurde. Laut Melanie Newman im BMJ schrieben die Gutachter von JAACAP , die Ergebnisse belegten die Wirksamkeit von Paroxetin nicht eindeutig und fragten, ob SSRIs aufgrund der hohen Placebo-Ansprechrate als Erstlinientherapie gelten sollten. ^{[ 47 ]} JAACAP akzeptierte den Artikel im Januar 2001 ^{[ 48 ]} und veröffentlichte ihn im Juli. ^{[ 6 ]}

Der Artikel kam zu dem Schluss: „Paroxetin ist im Allgemeinen gut verträglich und wirksam bei schweren Depressionen im Jugendalter.“ ^{[ 14 ]} McCaffertys Absatz über eine mögliche Verschlechterung der Depression und emotionale Labilität im Zusammenhang mit der Behandlung wurde entfernt. Das einzige schwerwiegende unerwünschte Ereignis (SAE), das im JAACAP- Artikel Paroxetin zugeschrieben wurde, betraf einen Patienten mit Kopfschmerzen. ^{[ 35 ] [ 45 ]} Weiter hieß es im Artikel: „Da diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse vom Prüfarzt nur bei 4 Patienten (Paroxetin, 1; Imipramin, 2; Placebo, 1) als behandlungsbedingt eingestuft wurden, kann kein eindeutiger Kausalzusammenhang festgestellt werden.“ Abschließend wurde geschlussfolgert: „Die Ergebnisse dieser Studie belegen die Wirksamkeit und Sicherheit des SSRI Paroxetin bei der Behandlung von Depressionen im Jugendalter.“ ^{[ 14 ]}

GSK nutzte den JAACAP -Artikel, um Ärzten Paroxetin für die Anwendung bei ihren jugendlichen Patienten zu empfehlen. Das Medikament war nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Pharmaunternehmen dürfen Medikamente nicht für nicht zugelassene Anwendungsgebiete bewerben, Ärzte dürfen sie jedoch im Rahmen des sogenannten Off-Label-Use verschreiben . In Großbritannien wurden 1999 32.000 Paroxetin-Rezepte für Kinder und Jugendliche ausgestellt ^{[ 49 ]} , in den USA stieg diese Zahl bis 2002 auf 2,1 Millionen, was GSK 55 Millionen US-Dollar einbrachte. ^{[ 29 ] [ 3 ]}

Am 7. August 2001 veranlasste Sally Laden von STI, offenbar die Hauptautorin des JAACAP -Artikels, dass GSK 500 Sonderdrucke des Artikels erwarb – 300 für Keller und 200 für Zachary Hawkins vom Paxil-Produktmanagement-Team von GSK –, die an den neurowissenschaftlichen Vertrieb des Unternehmens verteilt werden sollten. ^{[ 50 ]} Am 16. August 2001 sandte Zachary Hawkins ein Memo über Studie 329 an „Alle Vertriebsmitarbeiter, die Paxil verkaufen “. Er bezeichnete Studie 329 als „bahnbrechende“ Studie, die erste, die die Wirksamkeit eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers und eines trizyklischen Antidepressivums mit Placebo bei der Behandlung depressiver Jugendlicher verglich. „ Paxil zeigt eine bemerkenswerte Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von Depressionen im Jugendalter“, schrieb er. ^{[ 16 ]}

Das Memo führte weiter aus, dass Paroxetin bei bestimmten Ergebnissen „deutlich wirksamer als Placebo“ sei: „ Paxil wurde von dieser jugendlichen Patientengruppe im Allgemeinen gut vertragen, und die meisten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Die häufigsten Nebenwirkungen traten ähnlich häufig auf wie in der Placebogruppe.“ Es schloss mit den Worten:

Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Studie Belege für die Wirksamkeit und Sicherheit von Paxil bei der Behandlung von Depressionen im Jugendalter. Dies ist ein weiteres Beispiel für das Engagement von GlaxoSmithKline in der Psychiatrie, das durch die Bereitstellung wegweisender wissenschaftlicher Daten unterstrichen wird. Paxil ist ein wahrhaft bemerkenswertes Produkt, das seine Wirksamkeit auch bei dieser wenig erforschten Patientengruppe immer wieder unter Beweis stellt. ^{[ 16 ]}

Die schottische Reporterin Shelley Jofre präsentierte zwischen 2002 und 2007 vier investigative Reportagen über Paroxetin für die BBC-Sendung Panorama , darunter eine Reportage über die Studie 329 mit dem Titel „Geheimnisse der Arzneimittelstudien“ im Januar 2007. ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]} Die Reportage aus dem Jahr 2007 basierte auf Tausenden von internen Firmendokumenten, die im Zuge von Klagen von Patienten und Angehörigen gegen GSK zutage gefördert wurden. ^{[ 54 ]}

Jofres Interesse an Paroxetin wurde durch den Fall Timothy J. Tobin gegen SmithKline Beecham Pharmaceuticals im Juli 2001 in den USA geweckt. Die Familie des 60-jährigen Donald Schell verklagte das Unternehmen, nachdem Schell 48 Stunden nach Beginn einer Paroxetin-Therapie im Jahr 1998 seine Frau, seine Tochter und seine kleine Enkelin erschossen und anschließend Selbstmord begangen hatte. Eine Jury in Wyoming sprach den Klägern 6,4 Millionen US-Dollar zu. ^{[ 55 ] [ 56 ]}

Die erste Sendung von Jofre, „Die Geheimnisse von Seroxat“, wurde am 13. Oktober 2002 ausgestrahlt und behandelte den Fall Schell, die Studie 329 sowie die Bemühungen von GSK, das Medikament für die Anwendung bei Kindern zuzulassen. (Damals hieß es in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Paroxetin in Europa, dass die Anwendung bei Kindern „nicht empfohlen wird, da Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen sind“.) ^{[ 57 ]} Im Gespräch mit Jofre über die Studie 329 und die Anwendung von Paroxetin bei Kindern erklärte Alistair Benbow, Leiter der europäischen Psychiatrie bei GlaxoSmithKline, dass Paroxetin während der Studie 329 „von dieser schwer zu behandelnden Patientengruppe im Allgemeinen gut vertragen wurde“. ^{[ i ]}

Um die von Panorama aufgeworfenen Fragen zu untersuchen , setzte die britische Arzneimittelbehörde MHRA eine Ad-hoc-Expertengruppe ein, die am 14. November 2002 ein Treffen mit GSK abhielt . Die MHRA befragte GSK zu den klinischen Studien mit Kindern. GSK plante, die Zulassung von Paroxetin für Kinder zu beantragen. Laut MHRA äußerte GSK bei diesem Treffen keine Bedenken hinsichtlich mangelnder Wirksamkeit oder Nebenwirkungen in den klinischen Studien mit Kindern. ^{[ 59 ]}

Jofres zweite Panorama -Sendung über Paroxetin, „E-Mails vom Abgrund“ (11. Mai 2003), befasste sich mit den 67.000 Anrufen und 1.400 E-Mails, die die BBC nach der ersten Sendung von Personen erhielt, die das Medikament einnahmen. ^{[ 60 ]} Sie berichteten von Entzugserscheinungen sowie von Gewalttaten und Selbstverletzungen, die ihrer Meinung nach auf Paroxetin zurückzuführen waren. Während dieser Sendung sagte Benbow zu Jofre: „Wir wurden von den Aufsichtsbehörden aufgefordert, alle unsere Informationen zu Suiziden bereitzustellen, und ich kann Ihnen versichern, dass die von uns übermittelten Daten eindeutig keinen Zusammenhang zwischen Seroxat und einem erhöhten Suizidrisiko belegen – keinen einzigen.“ ^{[ 52 ]}

Im Februar 2003 richtete der Ausschuss für Arzneimittelsicherheit (CSM) der MHRA eine Expertengruppe zur Untersuchung der Sicherheit von SSRIs ein. ^{[ 61 ]} Zur Vorbereitung ihrer ersten Sitzung traf sich die MHRA am 21. Mai 2003 mit GSK, um sicherzustellen, dass GSK alle relevanten Informationen zu Paroxetin und dessen Sicherheit bereitgestellt hatte, und um Jofres zweite Panorama- Sendung zu besprechen. ^{[ 58 ] [ 62 ]}

Gegen Ende des Treffens übergab GSK ein 79-seitiges Briefing Paper mit dem Titel „Paroxetin: Kritische Bewertung von Paroxetinhydrochlorid zur Behandlung von Zwangsstörungen und sozialer Angststörung bei Kindern und Jugendlichen“, datiert vom 20. Mai 2003. ^{[ 63 ] [ 58 ]} Das Papier enthielt Daten aus neun klinischen Studien, die GSK zwischen April 1994 und September 2002 mit Paroxetin bei Kindern durchgeführt hatte: ^{[ 64 ]}

Das Positionspapier kam zu dem Schluss, dass „die Analyse der Sicherheitsdaten zeigt, dass Paroxetin von Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen gut vertragen wird…“, empfahl jedoch eine Änderung der Produktinformation mit dem Hinweis, dass die Wirksamkeit bei Kindern mit schwerer depressiver Störung nicht belegt sei und dass Nebenwirkungen wie Hyperkinesie , Feindseligkeit, emotionale Labilität und Agitiertheit auftreten könnten. Laut dem Papier traten diese Nebenwirkungen in der Paroxetin-Gruppe etwa doppelt so häufig auf wie in der Placebo-Gruppe. ^{[ 65 ]}

Mit „emotionaler Labilität“ meinte die Studie insbesondere Suizidgedanken und -verhalten. Von 20 gemeldeten unerwünschten Ereignissen in den Paroxetin-Gruppen betrafen 12 Suizidgedanken oder -versuche (keiner davon erfolgreich), drei Selbstverletzungen und fünf allgemeine emotionale Labilität. In der Placebo-Gruppe traten acht unerwünschte Ereignisse auf, davon vier Suizidgedanken oder -verhalten, eine Selbstverletzung und drei Fälle von emotionaler Labilität. ^{[ 66 ]}

Die Studie schlug eine Änderung der Kennzeichnung hinsichtlich der Entzugssymptome vor, die laut ihrer Aussage bei Paroxetin etwa doppelt so häufig auftraten wie bei Placebo. ^{[ 65 ]}

Alasdair Breckenridge , der damalige Vorsitzende der MHRA, erklärte gegenüber Panorama , dass das GSK-Briefing-Dokument „einen sehr dramatischen Wandel in unserer Sichtweise auf Seroxat und Kinder“ bewirkt habe. ^{[ 67 ]} Die MHRA forderte GSK auf, die vollständigen klinischen Daten einzureichen, was das Unternehmen am 27. Mai 2003 tat. Die Daten lieferten „starke Beweise“ für einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Paroxetin und Suizidalität, jedoch keine Hinweise darauf, dass Paroxetin bei der Behandlung von Depressionen bei Kindern wirksam sei. ^{[ 18 ]} Die MHRA schrieb:

Bei der Prüfung der vollständigen klinischen Studiendaten mit Kindern, die GSK am 27. Mai 2003 auf dringende Anfrage der Behörde einreichte, wurde deutlich, dass die Evidenzgrundlage für die Sicherheitsbedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für suizidales Verhalten auf einer Metaanalyse aller Studien beruhte. Erst die gemeinsame Analyse der Studien machte das Sicherheitsproblem sichtbar. Diese Studien wurden über mehrere Jahre durchgeführt, und einige waren bereits teilweise veröffentlicht worden; die Veröffentlichungen vermittelten jedoch nur ein unvollständiges Bild der Gesamtdaten. Wichtig ist, dass die Studien, die bei Kindern und Jugendlichen mit verschiedenen Erkrankungen durchgeführt wurden, nicht belegen konnten, dass Seroxat bei der Behandlung von Depressionen wirksam ist.

Die Analyse deutete auf eine erhöhte Rate an Suizidgedanken und -verhalten von 3,4 Prozent unter Paroxetin im Vergleich zu 1,2 Prozent unter Placebo hin. ^{[ 68 ]} Das Komitee kam zu dem Schluss, dass die Risiken den Nutzen überwiegen ^{[ 69 ]} , und gab am 10. Juni 2003 eine Empfehlung an Ärzte heraus, Paroxetin nicht an Minderjährige unter 18 Jahren zu verschreiben. ^{[ 70 ]} Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA schloss sich dieser Empfehlung neun Tage später an. ^{[ 19 ]}

Die MHRA leitete im Oktober 2003 ein Strafverfahren gegen GSK ein. Grundlage hierfür waren zwei Bedenken: (a) die lange Zeitspanne zwischen dem Abschluss der Studien und der Meldung der Sicherheitsbedenken durch GSK an die MHRA; und (b) die Art und Weise der Übergabe des Materials. Anstatt die MHRA auf ein Risiko hinzuweisen, hatte GSK die Daten im Rahmen eines Antrags auf Erweiterung der Indikationen für Paroxetin auf Kinder übermittelt. Die MHRA hielt dies aufgrund der langen Bearbeitungszeit solcher Anträge für unangemessen, um ein dringendes Sicherheitsrisiko zu melden. ^{[ 71 ]}

Die Medizinethikerinnen Linsey McGoey und Emily Jackson argumentierten, dass das Positionspapier von SmithKline Beecham aus dem Jahr 1998 , in dem das Unternehmen erklärte, die Studien 329 und 377 den Aufsichtsbehörden nicht vorzulegen, ^{[ 11 ]} einen offensichtlichen Verstoß gegen den Medicines Act 1968 und die Medicines for Human Use Regulations darstellte . Diese Vorschriften verpflichten Pharmaunternehmen, den Aufsichtsbehörden Studiendaten mit Auswirkungen auf Sicherheit und Wirksamkeit weiterzuleiten. ^{[ 72 ] [ 73 ]}

Die MHRA prüfte im Zuge der Untersuchung rund eine Million Seiten Dokumentation. ^{[ 74 ]} Nach vierjährigen Ermittlungen kam ein von der MHRA beauftragter unabhängiger Anwalt laut einem MHRA-Bericht zu dem Schluss, dass „kein Verstoß gegen die Verordnung von 1994 [ Medicines for Human Use (Marketing Authorisations Etc.) Regulations 1994 ]“ vorliege, da die klinischen Studien von GSK und die angebliche Nichtbereitstellung der dazugehörigen Daten „höchstwahrscheinlich nicht unter die Bestimmungen dieser Verordnung fielen“. ^{[ 75 ]} Sollten die Bestimmungen von 1994 doch anwendbar sein, so der Bericht, seien die „relevanten Bestimmungen nicht hinreichend klar, um eine strafrechtliche Sanktion für deren Verletzung zu ermöglichen“. ^{[ 76 ]} Die MHRA gab im März 2008 bekannt, dass es keine Anklage geben werde. ^{[ 77 ] [ 73 ]} Im Oktober 2008 wurde die Verordnung von 1994 geändert, um eine Wiederholung des Falls zu verhindern. ^{[ 78 ]}

Im November 1995 begann Alison Bass vom Boston Globe , die psychiatrische Abteilung der Brown University unter der Leitung von Martin Keller , dem Leiter der Studie 329, zu untersuchen. Es gab Vorwürfe, die Abteilung habe 218.000 US-Dollar an staatlichen Geldern für Forschungsprojekte erhalten, die offenbar nicht durchgeführt worden waren. ^{[ 79 ] [ 80 ]} Im Oktober 1999 berichtete sie über Kellers finanzielle Verbindungen zur Pharmaindustrie, darunter der Erhalt von 500.000 US-Dollar an Beratungshonoraren im Vorjahr. ^{[ 81 ]} Bass’ Recherchen mündeten in das Buch „Side Effects: A Prosecutor, a Whistleblower, and a Bestselling Antidepressant on Trial“ (2008) über GlaxoSmithKline, Paroxetin und die Studie 329. ^{[ 82 ]}

Im März 2004 verpflichtete die FDA Pharmaunternehmen zur Überprüfung der Anwendung ihrer SSRIs bei Kindern. 2006 veröffentlichten Forscher von GSK eine Auswertung von fünf ihrer Studien mit Paroxetin bei Jugendlichen und Kindern, darunter Studie 329 und die unveröffentlichte Studie 377. Sie berichteten von Suizidgedanken oder -verhalten bei 22 von 642 Patienten unter Paroxetin (3,4 Prozent) im Vergleich zu fünf von 549 Patienten unter Placebo (0,9 Prozent). Der Artikel schlussfolgerte: „Mit Paroxetin behandelte Jugendliche zeigten ein erhöhtes Risiko für suizidale Ereignisse. … Das Vorhandensein unkontrollierter Suizidrisikofaktoren, die relativ geringe Häufigkeit dieser Ereignisse und ihr gehäuftes Auftreten bei Jugendlichen mit Major Depression erschweren es, eine einzelne Ursache für Suizidalität bei diesen jungen Patienten zu identifizieren.“ ^{[ 83 ]}

Im Juni 2004 reichte der New Yorker Staatsanwalt Eliot Spitzer beim Obersten Gerichtshof des Staates New York Klage gegen GSK ein , weil das Unternehmen klinische Studiendaten zu Paroxetin, darunter auch Daten aus Studie 329, zurückgehalten hatte. ^{[ 84 ] [ 85 ]} GSK wies jegliches Fehlverhalten von sich und erklärte, die Daten den Aufsichtsbehörden sowie Ärzten auf medizinischen Kongressen und auf anderem Wege zugänglich gemacht zu haben. ^{[ 86 ]}

GSK einigte sich im August 2004 außergerichtlich und verpflichtete sich zur Zahlung von 2,5 Millionen US-Dollar, zur Veröffentlichung der Studiendaten zu Paroxetin bei Kindern auf seiner Website und zur Einrichtung eines Registers für klinische Studien, das Zusammenfassungen aller vom Unternehmen gesponserten Studien seit dem 27. Dezember 2000 enthalten sollte. Bis Oktober 2004 hatten sich weitere Pharmaunternehmen, darunter Pfizer , Eli Lilly und Merck , zur Einrichtung eigener Register bereit erklärt. ^{[ 87 ]} Im Jahr 2013 schloss sich GSK AllTrials an , einer britischen Initiative zur Registrierung aller klinischen Studien und zur Veröffentlichung ihrer Ergebnisse. ^{[ 88 ] [ 89 ]}

Bis 2009 zahlte GSK fast eine Milliarde US-Dollar zur Beilegung von Klagen im Zusammenhang mit Paroxetin. Diese betrafen 450 Suizide, das Zurückhalten von Daten sowie Sucht-, Kartell- und andere Ansprüche. Weitere 600 Klagen wegen Geburtsfehlern waren noch nicht beigelegt. ^{[ 7 ]} Die Klagen brachten Tausende interne Firmendokumente ans Licht, von denen einige öffentlich zugänglich gemacht wurden. ^{[ 33 ]} Sie bildeten die Grundlage für einige Arbeiten von Alison Bass und Shelley Jofre für die BBC. ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

Im Oktober 2011 reichte das US-Justizministerium eine Klage nach dem False Claims Act ein . Darin wurde GSK vorgeworfen, Medikamente für nicht zugelassene Anwendungsgebiete beworben, Sicherheitsdaten nicht gemeldet, falsche Preise gegenüber Medicaid angegeben und Ärzten Bestechungsgelder in Form von Geschenken, Reisen und fingierten Beratungsgebühren gezahlt zu haben. Die Klage umfasste die Erstellung des JAACAP- Artikels über die Studie 329, in dem die Wirksamkeit von Paroxetin übertrieben und die Risiken heruntergespielt wurden, sowie die Verwendung des Artikels zur Bewerbung des Medikaments für Jugendliche, das von der FDA nicht zugelassen war. ^{[ 23 ]}

GSK bekannte sich 2012 schuldig und zahlte einen Vergleich in Höhe von 3 Milliarden US-Dollar, darunter eine Geldstrafe von 1 Milliarde US-Dollar. Die Geldstrafe beinhaltete einen Betrag für die „Erstellung, Veröffentlichung und Verbreitung eines irreführenden medizinischen Fachartikels, der fälschlicherweise behauptete, eine klinische Studie habe die Wirksamkeit von Paxil bei der Behandlung von Depressionen bei Patienten unter 18 Jahren gezeigt, obwohl die Studie keine Wirksamkeit nachweisen konnte“. ^{[ 23 ] [ j ]}

Der Kinderpsychiater Jon Jureidini vom Women’s and Children’s Hospital in Adelaide und Ann Tonkin von der Universität Adelaide baten JAACAP im Jahr 2003, die Studie Nr. 329 zurückzuziehen. ^{[ 1 ] [ 91 ] [ k ]}

Im Jahr 2005 beschwerte sich der Philosoph Leemon McHenry bei Mina Dulcan, der Herausgeberin von JAACAP , dass Keller und einige andere als Autoren genannte Forscher für GSK gearbeitet, ihren Interessenkonflikt aber nicht offengelegt und damit gegen die Richtlinien der Zeitschrift zur Autorenschaft verstoßen hätten. ^{[ 43 ]} Keller war als Berater für mehrere Pharmaunternehmen tätig. Der Boston Globe berichtete 1999, dass er im Vorjahr 500.000 US-Dollar mit Beratertätigkeiten verdient hatte, die er, so die Zeitung, weder den Fachzeitschriften, die seine Arbeiten veröffentlichten, noch der American Psychiatric Association mitgeteilt hatte . ^{[ 93 ]} Dulcan antwortete McHenry: „Sofern kein konkreter Vorwurf des Forschungsbetrugs vorliegt, ist es nicht Aufgabe wissenschaftlicher Zeitschriften, die Autorenschaft zu kontrollieren.“ ^{[ 94 ]}

Jureidini und McHenry forderten 2009 erneut die Rücknahme des Artikels. Chefredakteur Andrés Martin erwiderte, es gebe keine Rechtfertigung für eine Rücknahme und die Zeitschrift habe sich „an die damals geltenden besten Publikationspraktiken gehalten“. ^{[ 43 ]} Im April 2013 bat Jureidini den CEO von GSK, Andrew Witty, die Rücknahme zu beantragen. ^{[ 2 ] [ 95 ]} Im September 2015 versah die Zeitschrift den Artikel mit einem „Ausdruck der Besorgnis“, in dem es heißt, dass „weitere Überprüfungen im Gange sind“. ^{[ 96 ]}

Im Juli 2013 kündigte Jureidini seine Absicht an, gemäß der RIAT-Initiative (Rekonstruktion inaktiver und abgebrochener Studien) eine neue Auswertung der Studie 329 zu verfassen. ^{[ 97 ] [ 95 ]} Die RIAT-Forscher – Joanna Le Noury, John M. Nardo, David Healy , Jon Jureidini, Melissa Raven, Catalin Tufanaru und Elia Abi-Jaoude – veröffentlichten ihre Reanalyse im September 2015 im BMJ . Sie kamen zu dem Schluss, dass „die Wirksamkeit von Paroxetin und Imipramin sich hinsichtlich keines der vorab festgelegten primären oder sekundären Wirksamkeitsendpunkte statistisch oder klinisch signifikant von Placebo unterschied“ und dass es „klinisch signifikante Zunahmen von Suizidgedanken und -verhalten sowie anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in der Paroxetin-Gruppe und kardiovaskulären Problemen in der Imipramin-Gruppe“ gab. ^{[ 26 ]}

Im Jahr 2007 schrieb die FDA vor, dass alle Antidepressiva einen Warnhinweis auf ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und -verhalten bei jungen Erwachsenen (18–24 Jahre) in den ersten ein bis zwei Behandlungsmonaten enthalten müssen. ^{[ 98 ] [ l ]} Eine Cochrane-Studie aus dem Jahr 2012 zur Anwendung von SSRIs bei Kindern und Jugendlichen kam zu dem Schluss, dass es Hinweise auf ein erhöhtes Suizidrisiko bei mit Antidepressiva behandelten Patienten gibt. Weiter hieß es: „Angesichts der Risiken einer unbehandelten Depression hinsichtlich vollendetem Suizid und Auswirkungen auf die Funktionsfähigkeit könnte Fluoxetin , sofern eine medikamentöse Behandlung beschlossen wird, gemäß den Leitlinienempfehlungen das Mittel der ersten Wahl sein.“ ^{[ m ]}

• Alle Prozesse
• ClinicalTrials.gov
• Archiv der Dokumente der Arzneimittelindustrie
• IFPMA-Portal für klinische Studien
• Liste der Fälle im Bereich der medizinischen Ethik
• Pharmakovigilanz

• Jureidini, Jon und McHenry, Leemon, (2020), Die Illusion der evidenzbasierten Medizin , Adelaide: Wakefield Press.

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