Thomas Waldmann

Thomas A. Waldmann (21. September 1930 – 25. September 2021) war ein US-amerikanischer Immunologe, der an therapeutischen monoklonalen Antikörpern gegen den IL-2-Rezeptor , Interleukin 15 (IL-15) und die adulte T-Zell-Leukämie (ATL) forschte. Bis zu seinem Tod war er ein aktiver und angesehener Wissenschaftler in der Abteilung für lymphatische Malignome des National Cancer Institute. [ 1 ]

Biografie und Karriere

Thomas A. Waldmann wurde in New York City als einziges Kind von Elisabeth Sipos und Charles Waldmann geboren. Er erhielt seinen Doktortitel (MD) 1955 von der Harvard Medical School. 1956 trat er dem National Cancer Institute bei und wurde 1973 Leiter der Abteilung für lymphatische Malignome (ehemals Abteilung für Stoffwechselerkrankungen). Er heiratete 1958 die verstorbene Katharine Waldmann und hat drei Kinder: Richard, Robert und Carol Waldmann. [ 2 ]

Forschung

Waldmanns Forschungsschwerpunkt liegt auf Lymphokinen , ihren Rezeptoren und deren Anwendung sowie monoklonaler Antikörper gegen diese Rezeptoren in der Krebs- und Autoimmuntherapie. Er untersuchte das IL-2/IL-2-Rezeptor-System im Wachstum normaler und neoplastischer Zellen. Er war Mitentdecker von IL-15 und initiierte klinische Studien mit IL-15 zur Behandlung metastasierter Tumore.

Er untersuchte die Rolle des Interleukin-2- Rezeptors (IL-2) für Wachstum, Differenzierung und Regulation normaler und neoplastischer T-Zellen. Mithilfe des ersten beschriebenen monoklonalen Antikörpers gegen das Zytokin (Anti-Tac) [ 3 ] definierte er die IL-2-Rezeptor-Untereinheiten IL-2Rβ und IL-2Rα , was zur Identifizierung von IL-2Rα als Zielstruktur für die Therapie von Leukämie und Autoimmunerkrankungen führte.

Die wissenschaftliche Grundlage dieses Ansatzes war die Beobachtung, dass normale ruhende Zellen kein IL-2R-alpha exprimieren, wohl aber abnorme T-Zellen bei Patienten mit lymphatischen Malignomen. Er führte verschiedene Formen der IL-2R-gerichteten Therapie ein, darunter unmodifizierte murine Antikörper gegen IL-2R-alpha (Anti-Tac, der erste Antikörper gegen einen Zytokinrezeptor mit FDA-Zulassung) [ 4 ] , humanisiertes Anti-Tac ( Daclizumab , Zenapax) sowie mit Toxinen oder Alpha- und Beta-strahlenden Radionukliden beladene Antikörper.

Er zeigte, dass Daclizumab zur Verringerung der Abstoßung von Nierentransplantaten beiträgt und bei der Behandlung von T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen, einschließlich Multipler Sklerose , von Nutzen ist . [ 5 ]

Er zeigte, dass Patienten mit refraktärem und rezidivierendem Hodgkin-Lymphom (HL) effektiv mit Daclizumab in Kombination mit Yttrium-90 behandelt werden können, da die meisten normalen Zellen kein CD25 exprimieren, wohl aber einige Reed-Sternberg-Zellen und rosettenbildende polyklonale T-Zellen in lymphomatösen Massen. Bei Patienten, deren Reed-Sternberg-Zellen CD25-negativ waren, wurden Remissionen beobachtet, sofern die zugehörigen rosettenbildenden T-Zellen CD25 exprimierten. [ 6 ] [ 7 ]

Waldmann war Mitentdecker des Zytokins Interleukin 15 (IL-15) [ 8 ] [ 9 ] und klärte dessen Rolle bei der Entwicklung von NK- und CD8-Gedächtnis-T-Zellen sowie dessen Hemmung des aktivierungsinduzierten Zelltods auf. Er zeigte, dass IL-15 an den IL-15-Rezeptor α auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen bindet und in trans an T-Zellen in der Immunologischen Synapse präsentiert wird. [ 10 ] Er wies die Wirksamkeit von IL-15 bei der Krebsbehandlung von Mäusen nach und schloss eine klinische Studie mit IL-15 zur Therapie von Patienten mit metastasiertem Melanom und Nierenzellkarzinom ab. [ 11 ]

Darüber hinaus zeigte Waldmann, dass Impfstoffe, die IL-15 enthielten, eine lang anhaltende, hochaffine CD8-vermittelte CTL-Immunität induzierten. [ 12 ] [ 13 ]

Waldmann untersuchte die adulte T-Zell-Leukämie, die bei mit dem Retrovirus humanes T-Zell-lymphotropes Virus-1 (HTLV-1) infizierten Personen auftritt. Dr. Waldmann zeigte, dass das von HTLV-1 kodierte Protein Tax konstitutiv zwei autokrine (IL-2R/IL-2, IL-15R/IL-15) und ein parakrines (IL-9) System aktiviert. Waldmann wies nach, dass Daclizumab eine wirksame Therapie für einige Patienten mit einer zuvor stets tödlich verlaufenden Leukämie, der HTLV-1-assoziierten adulten T-Zell-Leukämie (ATL), darstellt. [ 14 ]

Anfang der 80er Jahre untersuchte Waldmann die Umlagerung von Immunglobulin-Genen und Zelloberflächenmarker bei akuten lymphatischen Leukämien. [ 15 ]

1961 beschrieb Waldmann die Waldmann-Krankheit .

Referenzen

  1. ^ „Thomas A. Waldmann, MD | Zentrum für Krebsforschung – Nationales Krebsinstitut“ . Ccr.cancer.gov . Abgerufen am 22.02.2021 .
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