Tamulotoxin

Tamulotoxin (oder Tamulus-Toxin, Tamulustoxin, kurz: TmTx) ist ein giftiges Neurotoxin des Indischen Roten Skorpions ( Hottentotta tamulus , Mesobuthus tamulus oder Buthus tamulus ).

Das Toxin wurde als kurzkettiges Skorpiontoxin klassifiziert. ^{[ 1 ]} Es besteht aus 36 Aminosäuren und wird als TmTx1 bezeichnet. ^{[ 2 ]} Ein Peptid aus 35 Aminosäuren wurde ebenfalls identifiziert ^{[ 1 ]} und als TmTx2 bezeichnet. ^{[ 2 ]} Es besitzt drei intramolekulare Disulfidbrücken (SS), die zu einer stark stabilisierten Konformation führen. Zudem weist es sechs Cysteinreste auf, ein Merkmal, das viele kurzkettige Skorpiontoxine teilen.

TmTx gehört zur Familie der kurzen Skorpiontoxine und zur Familie der Kaliumkanalinhibitoren. ^{[ 3 ]} Gemäß der Nomenklatur von Tytgat et al. ^{[ 4 ]} lassen sich Kaliumtoxine in vier Untergruppen einteilen: Alpha, Beta, Gamma und Kappa. TmTx gehört zur Gruppe der Alpha-Kaliumtoxine (α-KTx: Alpha-Toxin, das Kaliumkanäle beeinflusst). Diese Gruppe umfasst kurzkettige Peptide mit 23–42 Aminosäuren und drei oder vier Disulfidbrücken. Zu den primären Zielstrukturen zählen spannungsgesteuerte Shaker-verwandte Kaliumkanäle, HERG -verwandte Kaliumkanäle (Ether-a-go-go related gene) im Herzen und Kalzium-aktivierte Kaliumkanäle. Innerhalb dieser Familie gehört TmTx zur α-KTx-16-Unterfamilie.

TmTx zeigt in der BLAST- Sequenzanalyse keine Homologie zu anderen Skorpiontoxinen ^{[ 1 ] , abgesehen von der Position seiner sechs Cysteinreste. Dennoch wird es aufgrund der Übereinstimmung der sechs Cysteinreste mit anderen Kaliumkanal-Skorpiontoxinen zu diesen gezählt. Phylogenetisch weist TmTx Ähnlichkeiten mit anderen Skorpionneurotoxinen auf [ 2 ]} .

Für die 3D-Proteinstruktur von TmTx wurde ein vergleichendes Modell vorgeschlagen, das auf Informationen homologer Proteine ​​mit bekannter Struktur basiert. ^{[ 5 ]} Dieses Modell legt nahe, dass TmTx Kalzium-aktivierte Kaliumkanäle durch Bindung an das S5-S6-Segment und damit durch Blockierung der Pore hemmt. Das aktive Zentrum von TmTx besteht in diesem Modell aus fünf Aminosäuren, die für die Aktivität von TmTx essenziell sind. Diese Aminosäuren sind vermutlich für die Hemmung des Ionentransports verantwortlich. Andererseits scheint TmTx weder die Bindung von [ ^¹²⁵ I]Apamin an synaptische Membranen im Rattenhirn noch den Ionomycin-induzierten ⁸⁶Rb^⁺-Fluss in C6-Zellen in vitro zu hemmen. ^{[ 1 ]} Dies deutet darauf hin, dass TmTx keine Wirkung auf SK-Kanäle bzw. Charybdotoxin-sensitive IK-Kanäle ( Kalzium-aktivierte Kaliumkanäle ) hat. Ein weiteres mögliches Zielmolekül ist der Kv1.6-Kanal, ^{[ 1 ]} ein spannungsgesteuerter Kaliumkanal . Es gibt zwei mögliche Wirkungsmechanismen. Entweder blockiert das Toxin den offenen Kanal, oder es kommt zu einer Modulation oder langsamen Inaktivierung dieses Kanals. Nach dem Auswaschen wurde die Blockade vollständig aufgehoben, was darauf hindeutet, dass die Bindung des Toxins an den Kanal nicht sehr stark ist.

Die Injektion des Gifts von H. tamulus induziert bei Ratten Hyperventilation und Hypertonie ^{[ 6 ] [ 7 ]} sowie beim Menschen ^{[ 8 ]} . Die Toxizität des Gifts variiert mit Alter und Spezies ^{[ 9 ] .}

Anhand der Struktur lassen sich biologische Verbindungen identifizieren, die eine maximale Bindungsaffinität zum aktiven Zentrum des TmTx-Toxinproteins aufweisen und dadurch die Bindung des Toxins an den Ionenkanal verhindern könnten. ^{[ 10 ]} Daher könnten diese Verbindungen zukünftig als Antidot gegen TmTx eingesetzt werden. Drei bioaktive Verbindungen wurden aus den Pflanzen Andrographis paniculata und Ocimum basilicum identifiziert . Mithilfe von Computermodellen wurden zudem weitere Liganden identifiziert, die TmTx blockieren könnten. ^{[ 11 ]}