Ultra-Large-Scale Docking ( Ultra-LSD ) ist ein Verfahren zur Untersuchung von Protein-Ligand-Interaktionen und zum virtuellen Screening . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Dabei werden Moleküldocking-Kampagnen mit Bibliotheken von Millionen oder Milliarden chemischer Verbindungen durchgeführt , um neue Wirkstoffe zu entdecken . [ 1 ] [ 3 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] In der virtuellen Screening-Phase werden potenziell hochaffine Liganden identifiziert . Anschließend werden vielversprechende Verbindungen synthetisiert und im Labor weiter untersucht , unter anderem hinsichtlich ihrer funktionellen Aktivität und Selektivität . [ 1 ] [ 6 ] Ziel von Ultra-LSD ist die Entdeckung neuartiger chemischer Grundgerüste für Liganden molekularer Zielstrukturen . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] Ultra-LSD wurde von Brian Shoichet und John Irwin an der University of California, San Francisco , Bryan L. Roth an der University of North Carolina in Chapel Hill und anderen Kollegen entwickelt und erstmals im Jahr 2019 beschrieben. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]

Die Forscher führten Ultra-LSD-Kampagnen gegen eine Vielzahl von Zielstrukturen durch, darunter den Serotonin - 5-HT <sub> 2A</sub> -Rezeptor [ 1 , 9 , 10 ] , die Melatoninrezeptoren [ 1 , 11 , 12 ] , den Dopamin - D <sub> 4 </sub> -Rezeptor [ 5 ] und den Serotonin -5-HT <sub> 5A</sub> -Rezeptor [ 13 , 14 ] . Einige dieser Studien nutzten insbesondere AlphaFold2- generierte Modelle gefalteter Rezeptorstrukturen für das molekulare Docking mit Liganden [ 15 , 16 ] .

Ziel der Ultra-LSD-Kampagne zum Serotonin-5-HT<sub>2A</sub>-Rezeptor war die Identifizierung neuer Serotonin-5-HT <sub>2A</sub>-Rezeptoragonisten, darunter nicht-halluzinogene Psychoplastogene für potenzielle medizinische Anwendungen sowie serotonerge Psychedelika . [ 17 ] [ 7 ] [ 1 ] [ 6 ] [ 8 ] Im Jahr 2021 wurde berichtet, dass im Rahmen der Ultra-LSD-Kampagne zum Serotonin-5-HT<sub> 2A</sub> -Rezeptor 11 Milliarden Verbindungen aus einer Bibliothek von über 34 Milliarden Verbindungen computergestützt gescreent wurden. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Man erhoffte sich von dem Projekt die Identifizierung zahlreicher neuer Strukturgerüste für Psychedelika. [ 17 ] [ 7 ] Die ersten Ergebnisse der Kampagne wurden 2022 veröffentlicht. [ 10 ] Das Projekt führte zur Identifizierung neuartiger Serotonin-5-HT<sub> 2A</sub> -Rezeptoragonisten, darunter die nicht-halluzinogenen, Gq-selektiven Agonisten (R)-69 und (R)-70, der selektive Serotonin-5-HT<sub>2A</sub>-Rezeptoragonist Z3517967757 [ 15 ] und der β - Arrestin - selektive Serotonin - 5 - HT <sub> 2A </sub> -Rezeptoragonist RS130-180 . [ 15 ] [ 9 ] [ 18 ] [ 16 ] Das Projekt erhielt von der Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) einen Zuschuss in Höhe von 27 Millionen US - Dollar zur Entwicklung neuartiger Antidepressiva . [ 1 ] [ 19 ] Die Kampagne zum Serotonin-5-HT 2A- Rezeptor wurde 2021 von Hamilton Morris in der letzten Folge seiner Fernsehsendung „Hamilton’s Pharmacopeia“ vorgestellt . [ 17 ] [ 7 ]   

Ultra-LSD-Kampagnen nutzen im Allgemeinen die ZINC-Datenbank , eine kostenlose und öffentlich zugängliche, kuratierte Bibliothek mit Milliarden von Verbindungen für das virtuelle Screening, die von Irwin und Schoichet entwickelt wurde. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] ZINC wurde erstmals 2005 veröffentlicht und ist seitdem exponentiell gewachsen, von Hunderttausenden von Verbindungen bei der Einführung [ 20 ] auf Milliarden von Verbindungen im Jahr 2022. [ 24 ]

Referenzen

  1. ^ a b c d e f g h Langlitz, Nicolas (2024). „Psychedelische Innovationen und die Krise der Psychopharmakologie“ . BioSocieties . 19 (1): 37–58 . doi : 10.1057/s41292-022-00294-4 . ISSN  1745-8552 .In den 2010er Jahren begannen Computerpharmakologen mit Softwareentwicklern an Technologien zusammenzuarbeiten, die die computergestützte Entwicklung neuer Medikamente ermöglichen. 2019 verkündete der Pharmachemiker Brian Shoichet, dass eine der Hürden in der Wirkstoffforschung überwunden sei (University of California, San Francisco 2019). [...] Anstatt Wirkstoffbibliotheken physisch zu durchsuchen, erstellten Lyu et al. (2019) eine extrem große virtuelle Bibliothek mit 170 Millionen Verbindungen. Eine Computersimulation rotierte und passte diese an, um Verbindungen zu identifizieren, die an einen bestimmten Rezeptor oder ein anderes Zielmolekül binden könnten. [...] 2020 erbrachte Shoichets Labor an der University of California, San Francisco, den Machbarkeitsnachweis, dass computergestütztes Wirkstoffdesign die Entdeckung neuer Medikamente ermöglicht. Auf der Suche nach einem Medikament gegen Schlafstörungen und Jetlag durchsuchten sie die virtuelle Bibliothek nach Molekülen, die spezifisch an einen der beiden Melatoninrezeptoren von Säugetieren, MT1, andocken. Sie führten Computersimulationen von 72 Billionen Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen durch und identifizierten schließlich 40 potenzielle Wirkstoffe. Mithilfe einer weiteren, kürzlich entwickelten Technologie konnte das ukrainische Unternehmen Enamine anschließend 38 dieser Moleküle synthetisieren, indem es vorgefertigte chemische Bausteine ​​miteinander kombinierte (zu Kosten von etwa 100 US-Dollar pro Molekül). Daraufhin ermöglichten In-vitro- und In-vivo-Tests Shoichets Gruppe, diejenigen Wirkstoffe zu identifizieren, die tatsächlich an MT1 binden, und deren Verhaltenswirkungen an Mäusen zu untersuchen (Stein et al. 2020). Die chemischen Grundgerüste dieser Moleküle waren nicht mit bekannten Melatoninrezeptor-Liganden verwandt. [...] Angesichts der vielversprechenden Ergebnisse der psychedelisch unterstützten Psychotherapie erhielt Brian Roths Labor an der University of North Carolina in Chapel Hill vom US-Verteidigungsministerium einen Zuschuss in Höhe von 27 Millionen US-Dollar. Ziel war es, mithilfe computergestützter Pharmakologie Medikamente zu entwickeln, die die therapeutische, aber nicht die psychedelische Wirkung von 5-HT2a-Agonisten wie LSD und Psilocybin aufweisen. [...] In einem persönlichen Gespräch mit Hamilton Morris äußerte Roth einen wichtigen Einwand gegen seinen Ansatz zur Wirkstoffforschung: „Roths ULTRA-LSD*-Technik dient der Charakterisierung hochaffiner Liganden, die anschließend auf funktionelle Aktivität und Rezeptorselektivität untersucht werden. Weder Affinität noch Selektivität sind jedoch per se Determinante der therapeutischen Wirksamkeit. [...] Konzepte wie Affinität und Selektivität sind zwar in der pharmakologischen Forschung äußerst wertvoll, lassen sich aber nicht unmittelbar auf den therapeutischen Bereich, insbesondere nicht auf die Psychedelika, übertragen.“
  2. ^ a b Weiler, Nicholas (6. Februar 2019). "„ Virtuelle Pharmakologie: Fortschritte erschließen unbekannte Wirkstoffe“ . Abgerufen am 6. Juni 2025. Wissenschaftler der UC San Francisco haben in Zusammenarbeit mit Kollegen der University of North Carolina (UNC) die weltweit größte virtuelle Pharmakologie-Plattform entwickelt und gezeigt , dass sie extrem wirksame neue Medikamente identifizieren kann. Die Plattform, die bald über eine Milliarde virtuelle Moleküle enthalten wird, die noch nie zuvor synthetisiert wurden und in der Natur nicht vorkommen, ist laut den Autoren im Begriff, die frühe Wirkstoffforschung grundlegend zu verändern und die Pharmaindustrie zu revolutionieren. [...] Brian Shoichet, PhD, und John Irwin, PhD – Professor bzw. außerordentlicher Professor für Pharmazeutische Chemie an der UCSF School of Pharmacy – haben nun begonnen, dieses Problem durch eine Zusammenarbeit mit einem bemerkenswerten Chemikalienlieferanten aus der Ukraine zu lösen, wie in einer am 6. Februar 2019 in Nature veröffentlichten Studie beschrieben. [...] Irwin und Shoichet arbeiten mit Enamine zusammen, um dessen umfangreichen virtuellen Katalog in ihre kostenlose, öffentliche Wirkstoffforschung zu integrieren. Die Datenbank – genannt ZINC – enthält derzeit über 750 Millionen Verbindungen und wächst stetig, da Enamine und andere Anbieter neue Bausteine ​​und chemische Reaktionen hinzufügen. [...] „Unsere Plattform kann jetzt 100-mal mehr Moleküle screenen als die meisten Wirkstoffbibliotheken und bietet dabei eine deutlich größere Vielfalt an Molekülen. Bald wird sie sogar 1000-mal mehr screenen können“, sagte Irwin. „Dadurch erhalten wir Zugang zu vielen neuen chemischen Verbindungen, die bisher noch niemand untersucht hat.“
  3. ^ a b c McClure-Begley TD, Roth BL (Juni 2022). „Die Chancen und Risiken der psychedelischen Pharmakologie für die Psychiatrie“. Nat Rev Drug Discov . 21 (6): 463–473 . doi : 10.1038/s41573-022-00421-7 . PMID 35301459. Die Entdeckung neuer chemischer Substanzen mit positiven Wirkungen an 5-HT2A-Rezeptoren wird durch hochenergetische computergestützte Verfahren voraussichtlich beschleunigt<sup>130</sup>. In Machbarkeitsstudien haben wir und andere gezeigt, dass das hochenergetische Docking von computergenerierten Molekülen die Entdeckung potenter und selektiver Verbindungen mit spezifischen Signalwirkungen an prototypischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) ermöglicht<sup>130,131</sup>. Man kann sich also eine ähnliche Strategie vorstellen, die auf 5-HT2A-Rezeptoren abzielt, bei der letztendlich Milliarden von Verbindungen computergestützt an relevanten 5-HT2A-Rezeptorkomplexen untersucht werden könnten. 
  4. ^ a b c Bryan L. Roth (1. August 2019). VEGAS und ULTRA-LSD: Zwei neue Technologien zur Aufklärung der Struktur und Funktion von GPCRs (PDF) . Konferenz „Chemie und Pharmakologie des Drogenmissbrauchs“ (CPDA) 2019.
  5. ^ a b c Lyu J, Wang S, Balius TE, Singh I, Levit A, Moroz YS, O'Meara MJ, Che T, Algaa E, Tolmachova K, Tolmachev AA, Shoichet BK, Roth BL, Irwin JJ (Februar 2019). „Ultragroßes Bibliotheks-Docking zur Entdeckung neuer Chemotypen“ . Natur . 566 (7743): 224–229 . Bibcode : 2019Natur.566..224L . doi : 10.1038/s41586-019-0917-9 . PMC 6383769 . PMID 30728502 .  
  6. ^ a b c d Apostolides, Marianne (16. Dezember 2021). „The Psychedelic Divide“ . proto.life . Abgerufen am 6. Juni 2025. Zwanzig Jahre nachdem Roth durch gerichtete Evolution ein menschliches Protein entwickelte, nutzen Wissenschaftler diese Methode, um alles Mögliche herzustellen – von biologisch abbaubaren Kunststoffen und sauberer Energie bis hin zu neuen Medikamenten. Die Technik ist durch Fortschritte im maschinellen Lernen exponentiell ausgefeilter geworden. Der von Roth verwendete Ansatz, mit dem er sein erstes DREADD entwickelte, wurde durch KI optimiert. Anstatt Verbindungen in Hefe zu erzeugen, kann er dies nun über seine Computerplattform Ultra LSD tun. „Wir haben Zugang zu diesem riesigen chemischen Raum“, sagt Roth, da die von ihm entwickelten Verbindungen „im physikalischen Universum nicht existieren“ – zumindest nicht, bis er die zu synthetisierenden Verbindungen auswählt. Roth wählt LSD-ähnliche Verbindungen aus, deren Bindungswirkung das Wachstum von Dendriten – den neuronalen Fortsätzen, die sich durch das Gehirn ziehen und andere Neuronen miteinander verbinden – bewirkt, aber keine Halluzinationen auslöst. Mit Ultra LSD suchte Roth nach einem Medikament, das genau dies bewirken konnte. Er untersuchte elf Milliarden chemische Verbindungen auf der Suche nach solchen, die dendritisches Wachstum ohne Halluzinationen auslösen konnten. Nachdem er einige der vielversprechendsten Kandidaten ausgewählt hatte, synthetisierte er die Substanzen und testete sie an Mäusen. Die Ergebnisse unterliegen derzeit einer Sperrfrist, da die Veröffentlichung in einer Fachzeitschrift mit Peer-Review noch aussteht. Roth kann lediglich sagen, dass er mit dem Ergebnis „sehr zufrieden“ sei.
  7. ^ a b c d e Bauer BE (9. Februar 2021). „Pharmacopeia Season Finale Recap“ . Psychedelic Science Review . Abgerufen am 10. April 2025. Bryan Roth arbeitet mit dem , was er ULTRA-LSD oder Ultra Large Scale Docking nennt. Sein Labor verwendet unter anderem In-silico-Methoden, um Verbindungen zu screenen und potenzielle Wirkstoffkandidaten zu identifizieren. Roth greift dabei auf eine virtuelle Bibliothek von über 34 Milliarden kleinen, arzneimittelähnlichen Molekülen zurück, oder, wie er es beschreibt, „dieses riesige Universum chemischer Gerüste“. Aus diesem Universum will Roth 100.000 neue Gerüste für den 5-HT2A-Rezeptor identifizieren. Er sagt: „Wir können es schaffen. Wir arbeiten daran.“ Morris fügt hinzu: „Sollte Roth Erfolg haben, wird das Ergebnis unzählige neue psychedelische Gerüste sein, die möglicherweise wirksamer sind als die Lysergamide.“ Roth darf nicht preisgeben, was er bisher in dem Projekt herausgefunden hat. Was er aber sagt, klingt nach dem Beginn einer ganz neuen Welt der psychedelischen Forschung.
  8. ^ a b c Farah, Troy (26. April 2021). „Wissenschaftler nutzen KI zur Entwicklung neuer psychedelischer Drogen“ . DoubleBlind Mag . Roths Labor verwendet ein Computerprogramm namens Ultra Large Scale Docking (Ultra LSD), das Millionen von Permutationen verschiedener chemischer Strukturen generiert und anschließend vorhersagt, wie die Moleküle in den Serotonin-2A-Rezeptor passen würden. Dieser Rezeptor ist maßgeblich dafür verantwortlich, wie einige Psychedelika ihre einzigartigen mentalen Effekte hervorrufen. LSD, Psilocybin und DMT binden alle an den Serotonin-2A-Rezeptor, und Roth hat einige der weltweit bahnbrechendsten Forschungen darüber durchgeführt, wie diese Substanzen, wie beispielsweise LSD, an diesen Rezeptoren interagieren. „Wir haben im Grunde ein dreidimensionales Modell des [Serotonin-]Rezeptors, in dem es Bindungsstellen für die Substanzen gibt. Der Computer nimmt jede Substanz einzeln und fügt sie dort ein“, erklärt Roth. Wenn ein Wirkstoff an den Serotonin-2A-Rezeptor bindet, deutet dies darauf hin, dass er psychedelisch wirkt. „Die Substanzbibliothek wurde erheblich erweitert, und wir planen, im Sommer etwa fünf Milliarden Verbindungen zu sequenzieren.“ Roths Labor wählt nach und nach vielversprechende Substanzen für die Entwicklung neuer Medikamente aus und arbeitet mit einem Labor zusammen, das diese synthetisiert. Abschließend testet ein Roboter die Substanzen, indem er sie auf menschliche Zellen sprüht, um sicherzustellen, dass die computergenerierten Vorhersagen mit der Realität übereinstimmen. „Ziel des Projekts ist es, Medikamente zu entwickeln, die mit demselben Rezeptor wie LSD interagieren und die potenziell positiven Wirkungen von LSD ohne psychedelische Effekte erzielen“, erklärt Roth. Dies wird erreicht, indem Substanzen ausgewählt werden, die ein leicht abweichendes Bindungsprofil als klassische Psychedelika aufweisen, aber keine Halluzinationen oder visuellen Effekte verursachen. Roth und seine Kollegen haben bereits einige vielversprechende neue Substanzen identifiziert und begonnen, diese an Mäusen mithilfe verschiedener Tests zu erproben, um die psychoaktive Wirkung einer Substanz bei Tieren zu bestimmen. Für Menschen mit schwerwiegenden Erkrankungen wie Herzproblemen oder Schizophrenie kann die starke Wirkung von Psychedelika nicht therapeutisch, sondern sogar schädlich sein. Ein Medikament, das Depressionen ebenso schnell wie ein Psychedelikum lindern kann, ohne die introspektive Verzerrung hervorzurufen, wäre für bestimmte Patienten sehr hilfreich.
  9. ^ a b Nichols DE (2018). Chemie und Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Psychedelika . Aktuelle Themen der Verhaltensneurowissenschaften. Band 36. S.  1–43 . doi : 10.1007/7854_2017_475 . ISBN 978-3-662-55878-2PMID 28401524. Es liegen mittlerweile mehrere veröffentlichte Beispiele für neuartige chemische Grundgerüste von 5-HT2A-Rezeptoragonisten vor ,  die durch groß angelegte Docking-Studien (Kaplan et al., 2022; Lyu, Kapolka, Gumpper, Alon, Wang , Jain, Barros-Alvarez, Sakamoto, Kim, DiBerto, Kim & Roth, 2024) oder traditionelle Methoden der medizinischen Chemie (Cameron et al., 2021; Cao, Yu et al., 2022; Rorsted et al., 2024) identifiziert wurden. Aus Platzgründen verweisen wir auf die folgenden Übersichtsartikel (Gumpper & Roth, 2024; Kwan et al., 2022; Olson, 2022), die ausführlichere Kommentare zu den aus medizinischen Chemie-Studien hervorgegangenen Verbindungen enthalten. Beispielsweise wurden durch umfangreiche Docking-Studien zwei Verbindungen identifiziert: (R)-69 und Z7757 (siehe Abb. 5a,b; Kaplan et al., 2022; Lyu et al., 2024). (R)-69 stammt aus einer virtuellen Bibliothek von Tetrahydropyridinen (THPs) mit etwa 75 Millionen Verbindungen (Kaplan et al., 2022). Obwohl THPs eine neue Klasse von 5-HT2A-Rezeptoragonisten darstellen, ist der Azaindol-Substituent der finalen Verbindung (R)-69 chemisch ähnlich dem der Tryptamine und enthält eine indolartige Struktur. [...] Interessanterweise führte die N-Methylierung von THP zur verwandten Verbindung (R)-70, die zwar an Potenz und Wirksamkeit einbüßte, aber eine höhere Selektivität für 5-HT2A- gegenüber 5-HT2B-Rezeptoren aufwies (6,4-fache Selektivität). [...] Eine weitere Verbindung, die aus einem groß angelegten Docking-Screening hervorging, ist das kürzlich beschriebene Z7757 (Abbildung 5b) (Lyu et al., 2024). Diese Verbindung wurde in einem Docking-Screening von 1,6 Milliarden Molekülen gegen das AlphaFold-Modell des 5-HT2A-Rezeptors entdeckt. Ähnlich wie das kürzlich beschriebene LPH-5 ist Z7757 ein ringverschränktes Phenethylamin. Es besitzt jedoch einen Pyrimidinring-Substituenten am tertiären Stickstoffatom. [...] Bemerkenswerterweise zeigt Z7757 eine ausgezeichnete Selektivität für 5-HT2A-Rezeptoren, während in Kalziummobilisierungstests keine Aktivität für 5-HT2B- oder 5-HT2C-Rezeptoren nachgewiesen wurde. Eine weitere Optimierung zur Steigerung der Potenz und eine In-vivo-Testung sind jedoch erforderlich.
  10. ^ a b Kaplan AL, Confair DN, Kim K, Barros-Álvarez X, Rodriguiz RM, Yang Y, Kweon OS, Che T, McCorvy JD, Kamber DN, Phelan JP, Martins LC, Pogorelov VM, DiBerto JF, Slocum ST, Huang XP, Kumar JM, Robertson MJ, Panova O, Seven AB, Wetsel AQ, Wetsel WC, Irwin JJ, Skiniotis G, Shoichet BK, Roth BL, Ellman JA (Oktober 2022). „Bespoke library docking for 5-HT2A receptor agonists with antidepressant activity“ . Nature . 610 (7932): 582–591 . doi : 10.1038/s41586-022-05258-z . PMC 9996387 . PMID 36171289 .  
  11. ^ Patel, Nilkanth; Huang, Xi Ping; Grandner, Jessica M; Johansson, Linda C; Stauch, Benjamin; McCorvy, John D; Liu, Yongfeng; Roth, Bryan; Katritch, Vsevolod (2. März 2020). „Strukturbasierte Entdeckung potenter und selektiver Melatoninrezeptor-Agonisten“ . eLife . 9 e53779 . doi : 10.7554/eLife.53779 . ISSN 2050-084X . PMC 7080406. PMID 32118583 .   
  12. ^ Stein RM, Kang HJ, McCorvy JD, Glatfelter GC, Jones AJ, Che T, Slocum S, Huang XP, Savych O, Moroz YS, Stauch B, Johansson LC, Cherezov V, Kenakin T, Irwin JJ, Shoichet BK, Roth BL, Dubocovich ML (März 2020). „Virtuelle Entdeckung von Melatoninrezeptorliganden zur Modulation zirkadianer Rhythmen“ . Nature . 579 (7800): 609–614 . Bibcode : 2020Natur.579..609S . doi : 10.1038/ s41586-020-2027-0 . PMC 7134359. PMID 32040955 .  
  13. ^ Levit Kaplan A, Strachan RT, Braz JM, Craik V, Slocum S, Mangano T, Amabo V, O'Donnell H, Lak P, Basbaum AI, Roth BL, Shoichet BK (März 2022). „Strukturbasiertes Design eines chemischen Sonden-Sets für den 5-HT5A-Serotoninrezeptor“ . J Med Chem . 65 (5): 4201–4217 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.1c02031 . PMC 9116900. PMID 35195401 .  
  14. ^ Sadybekov AA, Sadybekov AV, Liu Y, Iliopoulos-Tsoutsouvas C, Huang XP, Pickett J, Houser B, Patel N, Tran NK, Tong F, Zvonok N, Jain MK, Savych O, Radchenko DS, Nikas SP, Petasis NA, Moroz YS, Roth BL, Makriyannis A, Katritch V (Januar 2022). „Synthon-basierte Ligandenfindung in virtuellen Bibliotheken von über 11 Milliarden Verbindungen“ . Nature . 601 ( 7893): 452–459 . Bibcode : 2022Natur.601..452S . doi : 10.1038/s41586-021-04220-9 . PMC 9763054. PMID 34912117 .  
  15. ^ a b c Lyu J, Kapolka N, Gumpper R, Alon A, Wang L, Jain MK, Barros-Álvarez „AlphaFold2-Strukturen leiten die zukünftige Entdeckung von Liganden“ . Wissenschaft . 384 (6702) eadn6354. Bibcode : 2024Sci...384n6354L . doi : 10.1126/science.adn6354 . PMC 11253030 . PMID 38753765 .  
  16. ^ a b Callaway E (Februar 2024). „AlphaFold fand Tausende potenzieller Psychedelika. Werden seine Vorhersagen die Arzneimittelforschung unterstützen?“ Nature . 626 (7997): 14–15 . Bibcode : 2024Natur.626...14C . doi : 10.1038/d41586-024-00130-8 . PMID 38238624 . 
  17. ^ a b c Morris H (8. Februar 2021). „Ultra LSD“ . Hamilton's Pharmacopeia . Staffel 3. Folge 6. Vice Media . Veranstaltung findet statt bei [...] Viceland . [...]
  18. ^ Gumpper RH, Jain MK, Kim K, Sun R, Sun N, Xu Z, DiBerto JF, Krumm BE, Kapolka NJ, Kaniskan HÜ, Nichols DE, Jin J, Fay JF, Roth BL (März 2025). „Die strukturelle Vielfalt der Wirkungen psychedelischer Drogen enthüllt“ . Nature Communications . 16 (1) 2734. Bibcode : 2025NatCo..16.2734G . doi : 10.1038/s41467-025-57956-7 . PMC 11923220. PMID 40108183 . Anschließend untersuchten wir den Bindungsmodus des β-Arrestin-2-präferierten N-benzylierten Phenethylamins RS130-180 (siehe Abb. S10 im Anhang zur NMR-Validierung und Abb. S11 im Anhang zum Syntheseschema). Dieses hat sich als nützliches Werkzeug in vitro erwiesen, weist jedoch suboptimale pharmakokinetische Eigenschaften in vivo auf. RS130-180 wurde hinsichtlich Wirksamkeit und Präferenz gegenüber β-Arrestin-2 aus ZINC000341335936 („5936“) optimiert, welches im Rahmen einer groß angelegten Docking-Studie identifiziert wurde<sup>24</sup>.  
  19. ^ Eanes, Zachery (25. Juni 2021). „Warum ein UNC-Professor versucht, den ‚Trip‘ aus psychedelischen Drogen zu entfernen“ . Raleigh News & Observer . Abgerufen am 6. Juni 2025. Diese Idee führte zu einem Zuschuss von 27 Millionen US-Dollar von der Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), einer geheimnisvollen Forschungsorganisation innerhalb des US-Militärs. DARPA finanziert sogenannte „Hochrisiko-Hochgewinn“-Forschung – Forschung, die wahrscheinlich scheitern wird, aber überproportionale Vorteile bringen könnte. [...] Die ersten Forschungen finden auf Computern statt, die enorme Datenmengen verarbeiten können. Das Computerprogramm Ultra Large-Scale-Docking ist in der Lage, eine Milliarde theoretischer psychedelischer Verbindungen zu generieren, die sich alle darin unterscheiden, wie sie den 5-HT-2A-Rezeptor aktivieren. [...] Die Verbindungen existieren noch nicht in der realen Welt. Aber Roths Team plant, diejenigen Verbindungen herzustellen, die der Computer als am ehesten geeignet identifiziert, den Serotoninrezeptor zu aktivieren, ohne Halluzinationen auszulösen. [...] „Wir könnten scheitern“, räumt Roth ein und merkt an, dass es möglicherweise unmöglich sei, die Therapie vom Trip zu trennen. Doch das gehöre für DARPA zum Spiel dazu. Es könnte sich um eine bahnbrechende Medizin handeln, oder Roth und sein Team haben einfach nur neue Psychedelika entwickelt.
  20. ^ a b Irwin JJ, Shoichet BK (2005). „ZINC – eine kostenlose Datenbank kommerziell erhältlicher Verbindungen für virtuelles Screening“ . J Chem Inf Model . 45 (1): 177–182 . doi : 10.1021/ci049714 + . PMC 1360656. PMID 15667143 .  
  21. ^ Irwin JJ, Sterling T, Mysinger MM, Bolstad ES, Coleman RG (Juli 2012). „ZINC: ein kostenloses Werkzeug zur Entdeckung chemischer Verbindungen für die Biologie“ . J Chem Inf Model . 52 (7): 1757–1768 . doi : 10.1021/ci3001277 . PMC 3402020. PMID 22587354 .  
  22. ^ Sterling T, Irwin JJ (November 2015). „ZINC 15 – Ligandenentdeckung für alle“ . J Chem Inf Model . 55 (11): 2324–37 . doi : 10.1021/ acs.jcim.5b00559 . PMC 4658288. PMID 26479676 .  
  23. ^ Irwin JJ, Tang KG, Young J, Dandarchuluun C, Wong BR, Khurelbaatar M, Moroz YS, Mayfield J, Sayle RA (Dezember 2020). „ZINC20-A Free Ultralarge Scale Chemical Database für die Ligandenentdeckung“ . J Chem Inf-Modell . 60 (12): 6065–6073 . doi : 10.1021/acs.jcim.0c00675 . PMC 8284596 . PMID 33118813 .  
  24. ^ Tingle BI, Tang KG, Castanon M, Gutierrez JJ, Khurelbaatar M, Dandarchuluun C, Moroz YS, Irwin JJ (Februar 2023) . „ZINC-22 – eine kostenlose milliardenschwere Datenbank greifbarer Verbindungen für die Ligandenentdeckung“ . J Chem Inf-Modell . 63 (4): 1166–1176 . doi : 10.1021/acs.jcim.2c01253 . PMC 9976280 . PMID 36790087 .