Vasopressin-Rezeptorantagonist

Ein Vasopressin-Rezeptorantagonist ( VRA ) ist ein Wirkstoff, der die Wirkung an den Vasopressinrezeptoren hemmt . VRAs werden am häufigsten zur Behandlung der Hyponatriämie eingesetzt , insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz , Leberzirrhose oder SIADH . ^{[ 1 ]}

Die „Vaptan“-Medikamente wirken durch direkte Blockierung der Vasopressinwirkung an ihren Rezeptoren ( V _{_1A} , V _{_1B} und V_₂ ). Diese Rezeptoren erfüllen vielfältige Funktionen: V _{_1A} - und V_₂-Rezeptoren werden peripher exprimiert und sind an der Modulation des Blutdrucks bzw. der Nierenfunktion beteiligt, während V _{_1A-} und V _{_1B} -Rezeptoren im zentralen Nervensystem vorkommen. V _{_1A} wird in vielen Hirnregionen exprimiert und steht in Zusammenhang mit verschiedenen sozialen Verhaltensweisen bei Mensch und Tier.

Die Wirkstoffklasse der Vaptane umfasst eine Reihe von Verbindungen mit unterschiedlicher Selektivität, von denen einige im Jahr 2009 entweder bereits klinisch eingesetzt oder in klinischen Studien waren. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

Unselektiv (gemischt V _1A /V ₂ )

• Conivaptan

V _1A selektiv (V ₁ RA)

• Relcovaptan

V _1B selektiv (V ₃ RA)

• Nelivaptan

V ₂ selektiv (V ₂ RA)

• Lixivaptan
• Mozavaptan
• Satavaptan
• Tolvaptan

Somatostatin ist ein kompetitiver Inhibitor. ^{[ 5 ]}

Demeclocyclin , ein Tetracyclin-Antibiotikum, wird mitunter zur Blockierung der Vasopressinwirkung in der Niere bei Hyponatriämie aufgrund einer inadäquat hohen Vasopressinsekretion ( SIADH ) eingesetzt, wenn eine Flüssigkeitsrestriktion nicht erfolgreich war. ^{[ 6 ]} Demeclocyclin ist jedoch kein direkter Antagonist der Vasopressinrezeptoren, sondern hemmt die Aktivierung der intrazellulären Signalkaskade dieses Rezeptors in der Niere über einen unbekannten Mechanismus. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Lithium , in Form von Lithiumcarbonat , besitzt ähnliche Eigenschaften wie Demeclocyclin hinsichtlich der Wirkung von Vasopressin in der Niere und wurde klinisch vor Demeclocyclin eingesetzt, das es für diese Indikation weitgehend abgelöst hat. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

V2 _- Rezeptorantagonisten sind zu einem Eckpfeiler der Behandlung von euvolämischer (z. B. SIADH , postoperativer Hyponatriämie ) und hypervolämischer Hyponatriämie (z. B. Herzinsuffizienz und Leberzirrhose ) geworden. ^{[ 9 ]} V2 _- Rezeptorantagonisten führen erwartungsgemäß zu einer Aquarese und damit zu einem Anstieg der Natriumkonzentration im Blut ([Na ⁺ ]) bei den meisten Patienten mit Hyponatriämie aufgrund von SIADH, Herzinsuffizienz und Leberzirrhose. Der optimale Einsatz von V2-Rezeptorantagonisten ist noch nicht abschließend geklärt, jedoch lassen sich einige Vorhersagen mit hinreichender Sicherheit treffen. Bei stationären Patienten mit Hyponatriämie, die keine Medikamente oral einnehmen können oder bei denen eine schnellere Korrektur der Hyponatriämie erwünscht ist, dürfte Conivaptan (ein V1 _/ V2 _- Rezeptorantagonist) das Mittel der Wahl sein. Selektive V2 _- Rezeptorantagonisten wie Tolvaptan oder Lixivaptan sind wahrscheinlich für Patienten geeignet, für die eine orale Therapie infrage kommt, sowie für Patienten mit chronischen Formen der Hyponatriämie von Nutzen. ^{[ 9 ]}

Die für die chronische Herzinsuffizienz (CHF) charakteristische neurohormonelle Aktivierung , einschließlich erhöhter Renin-, Angiotensin-, Aldosteron- und Katecholaminspiegel, trägt zum Fortschreiten der CHF bei. Es wurde vermutet, dass die kardiovaskuläre Mortalität durch selektive V2-Rezeptorantagonisten (VRA) wie Tolvaptan in der Hochrisikogruppe mit Nierenfunktionsstörung oder schweren Stauungszeichen gesenkt werden könnte _. [ 9 ] ^{Bis zur Zulassung} durch die FDA für die Anwendung bei CHF mit oder ohne begleitender Hyponatriämie werden VRA jedoch nicht für Patienten mit CHF empfohlen. ^{[ 9 ]}

Die Blockade von V2-Rezeptoren (V2RA) kann insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose und Aszites von Vorteil sein. [10] Die Blockade von V2R _führt zu einer effektiven Aquarese und einer ^{Hemmung der V2} _- vermittelten Vasodilatation . _Diese Aquarese kann in Kombination mit einer Diurese eine mögliche Therapie für Patienten mit therapieresistentem Aszites darstellen. Der V2 _- Rezeptorantagonismus erhöht die Plasma-Vasopressin-Konzentration, was zu einer unkompensierten Hyperstimulation des vasokonstriktorischen V1-Rezeptors führen kann _. Aufgrund dieser potenziellen Hyperstimulation des V1R _{kann die} V2RA bei Patienten mit Zirrhose zusätzliche sekundärpräventive Vorteile durch eine Senkung des Pfortaderdrucks und ein verringertes Risiko für Varizenblutungen bieten. ^{[ 10 ]}

Polycystin-Defekte erhöhen den intrazellulären cAMP-Spiegel , einen sekundären Botenstoff für Vasopressin, das am V₂-Rezeptor wirkt _, was zur Zystenbildung führt. ^{[ 9 ]} cAMP-abhängige Gene fördern die Flüssigkeitssekretion in sich entwickelnde Nierenzysten und steigern die Zellproliferation. Studien an verschiedenen Tiermodellen der polyzystischen Nierenerkrankung zeigten eine Reduktion der Nierengröße und des Zystenvolumens nach Behandlung mit spezifischen V₂- _{Rezeptorantagonisten} . ^{[ 9 ]} Derzeit laufen groß angelegte Therapiestudien mit V₂ _- Rezeptorantagonisten bei Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung. ^{[ 9 ]}

Kongenitaler nephrogener Diabetes insipidus (NDI) kann durch Mutationen des V2-Rezeptors oder des Aquaporins 2 (AQP2) verursacht werden. Exogen verabreichte V2 _- Rezeptorantagonisten können _an fehlgefaltete intrazelluläre V2-Rezeptoren binden _{und deren} Transport zur Zellmembran verbessern. ^{[ 9 ]} Klinische Studien an Patienten mit X-chromosomaler NDI zeigten, dass der selektive V1 _- Rezeptorantagonist Relcovaptan (SR49059, Sanofi-Aventis) die Urinosmolalität signifikant erhöhte und die 24-Stunden-Urinmenge verringerte. ^{[ 9 ]} Daher könnten V1 _- Rezeptor- und/oder V2 _- Rezeptorantagonisten als molekulare Chaperone fungieren, um Fehlfaltungsdefekte bei ausgewählten Patienten mit Typ-2-NDI zu mildern. ^{[ 9 ]}