Die Aufnahme über die Haut ist ein Weg, über den Substanzen durch die Haut in den Körper gelangen können . Neben Inhalation , oraler Einnahme und Injektion stellt die dermale Absorption einen Expositionsweg für toxische Substanzen und einen Verabreichungsweg für Medikamente dar . Die Absorption von Substanzen über die Haut hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wobei die Konzentration , die Kontaktdauer, die Löslichkeit des Medikaments und der physikalische Zustand der Haut und des exponierten Körperteils die wichtigsten sind.

Die Hautabsorption ( perkutane , dermale Absorption) bezeichnet den Transport von Chemikalien von der Hautoberfläche in die Haut und in den Blutkreislauf. Sie hängt vom Ausmaß der Exposition gegenüber einer Substanz und deren möglicher Wirkung ab, die über die Haut in den Körper gelangen kann. Die menschliche Haut kommt absichtlich und unabsichtlich mit vielen Substanzen in Kontakt. Die Hautabsorption kann durch berufsbedingten, umweltbedingten oder konsumbedingten Hautkontakt mit Chemikalien, Kosmetika oder Arzneimitteln erfolgen. Manche Chemikalien können in ausreichender Menge absorbiert werden, um schädliche systemische Wirkungen hervorzurufen. Hauterkrankungen ( Dermatitis ) zählen zu den häufigsten Berufskrankheiten. [ 1 ] Um zu beurteilen, ob eine Chemikalie das Risiko birgt, Dermatitis oder andere systemische Wirkungen auszulösen, und wie dieses Risiko reduziert werden kann, muss das Ausmaß der Absorption bekannt sein. Daher ist die dermale Exposition ein Schlüsselaspekt der Risikobewertung für die menschliche Gesundheit.

Faktoren, die die Absorption beeinflussen

Neben Inhalation , oraler Einnahme und Injektion ist die dermale Absorption ein Expositionsweg für bioaktive Substanzen, einschließlich Medikamente. [ 2 ] Die Absorption von Substanzen über die Haut hängt von einer Reihe von Faktoren ab:

  • Konzentration
  • Molekulargewicht des Moleküls [ 3 ]
  • Dauer des Kontakts
  • Löslichkeit der Substanz
  • Physikalischer Zustand der Haut
  • Körperteile, die freigelegt sind, einschließlich der Menge an Körperbehaarung.

Im Allgemeinen folgt die Absorptionsrate von Chemikalien über die Haut folgendem Schema, von der schnellsten zur langsamsten: Hodensack > Stirn > Achselhöhle ≥ Kopfhaut > Rücken = Bauch > Handfläche = Fußsohle. [ 4 ]

Strukturen, die die Absorption beeinflussen

Um über die Haut aufgenommen zu werden, muss eine Chemikalie die Epidermis , Schweißdrüsen oder Haarfollikel durchdringen . Schweißdrüsen und Haarfollikel machen etwa 0,1 bis 1,0 Prozent der gesamten Hautoberfläche aus. [ 2 ] Obwohl geringe Mengen an Chemikalien schnell über die Drüsen oder Haarfollikel in den Körper gelangen können, werden sie hauptsächlich über die Epidermis aufgenommen . Chemikalien müssen die sieben Zellschichten der Epidermis passieren, bevor sie in die Dermis gelangen , wo sie in den Blutkreislauf oder die Lymphe aufgenommen und in andere Körperbereiche transportiert werden können. Toxine und Schadstoffe können die Schichten durch passive Diffusion durchdringen . Das Stratum corneum ist die äußerste Schicht der Epidermis und die geschwindigkeitsbestimmende Barriere für die Aufnahme eines Wirkstoffs. [ 4 ] Wie schnell ein Stoff diese dickere äußere Schicht durchdringt, bestimmt somit die Gesamtaufnahme. Das Stratum corneum besteht hauptsächlich aus lipophilem Cholesterin, Cholesterinestern und Ceramiden . Lipidlösliche Chemikalien gelangen daher schneller durch die Membran in den Blutkreislauf, jedoch durchdringen nahezu alle Moleküle diese in geringem Maße. [ 5 ] [ 6 ] Die Aufnahme von Chemikalien aus dem Trinkwasser und zahnärztlichen Produkten wie VOC (flüchtige organische Verbindungen), TTHM (Trihalomethane), Fluorid und Desinfektionsmitteln stellt eine bedeutende Belastung für die Gesundheit dar. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Diagramm der Hautstrukturen

Bedingungen, die die Hautabsorption beeinflussen

Substanzen, die das Stratum corneum schädigen, wie z. B. starke Säuren, werden schneller absorbiert als Substanzen, die dies nicht tun. [ 10 ] Hautschädigungen durch Verbrennungen, Abschürfungen, Wunden und Hauterkrankungen erhöhen ebenfalls die Absorption. Daher sind Menschen mit Hautschädigungen möglicherweise anfälliger für Nebenwirkungen von Substanzen, die über die Haut aufgenommen werden. Bestimmte Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO) dienen als Träger und werden häufig für den Transport von Medikamenten durch die Haut verwendet. DMSO erhöht die Permeabilität des Stratum corneum. [ 11 ] [ 12 ] Tenside wie Natriumlaurylsulfat erhöhen die Hautpenetration wasserlöslicher Substanzen, möglicherweise durch Erhöhung der Wasserdurchlässigkeit der Haut. [ 11 ]

Medizinische Anwendung der Hautabsorption

Die dermale Anwendung eines Medikaments oder einer Chemikalie ermöglicht im Gegensatz zur oralen Einnahme oder Injektion eine lokale Behandlung. Einige Medikamente scheinen über die dermale Applikation wirksamer (oder effizienter) zu sein . Manche oral eingenommenen Arzneimittel werden stark in der Leber verstoffwechselt und können dadurch inaktiviert werden. Die dermale Applikation umgeht diesen Stoffwechselschritt, sodass mehr Wirkstoffe in den peripheren Blutkreislauf gelangen. Wird ein Medikament gut über die Haut aufgenommen, kann es systemisch eingesetzt werden. Zu den dermalen Darreichungsformen gehören: Linimente , Pflaster, Lotionen , Salben , Cremes, Puder, Aerosole und transdermale Pflaster . [ 13 ] Speziell entwickelte Pflaster werden derzeit zur Verabreichung von Fentanyl , Nikotin und anderen Substanzen verwendet . Die langsamere Absorption über die Haut im Vergleich zur oralen oder injizierbaren Einnahme ermöglicht eine Wirkstoffabgabe über 1 bis 7 Tage. [ 14 ] Beispielsweise kann transdermal verabreichtes Nitroglycerin stundenlangen Schutz vor Angina pectoris bieten , während die Wirkungsdauer bei sublingualer Gabe nur Minuten beträgt. [ 15 ]

Messung der Hautabsorption

Die Menge an Chemikalien, die über die Haut aufgenommen wird, kann direkt oder indirekt gemessen werden. [ 16 ] Studien haben gezeigt, dass es Unterschiede zwischen verschiedenen Spezies in der Absorption unterschiedlicher Chemikalien gibt. Messungen an Ratten, Kaninchen oder Schweinen lassen sich möglicherweise nicht auf die Absorption beim Menschen übertragen. [ 10 ] Die Bestimmung der Geschwindigkeit, mit der Substanzen die Haut durchdringen, ist wichtig für die Risikobewertung bei Expositionen.

Direkte Messung

In vivo

Der Transport von Chemikalien in die Haut lässt sich mithilfe nicht-invasiver optischer Verfahren mit molekularer Spezifität, wie der konfokalen Raman-Spektroskopie , direkt messen . Dieses Verfahren identifiziert die spezifischen Spektren von Molekülen und vergleicht sie mit den Hauthintergrundspektren. Durch die Begrenzung des Messbereichs mittels konfokaler Gating-Technik wird eine tiefenaufgelöste Konzentrationsmessung ermöglicht. Mit einer einzigen Messsequenz lässt sich so ein Profil der chemischen Konzentration in Abhängigkeit von der Hauttiefe erstellen. Durch Wiederholung der Messung zu verschiedenen Zeitpunkten wird ein dynamisches Konzentrationsprofil in der Tiefe bestimmt. Da moderne Raman-Spektrometer ein extrem hohes Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) aufweisen , sind In-vivo-Absorptionsmessungen an menschlicher Haut innerhalb weniger Minuten oder Stunden möglich.

Eine Chemikalie kann auch direkt auf die Haut aufgetragen werden. Anschließend werden zu festgelegten Zeitpunkten nach der Applikation Blut- und Urinproben entnommen, um die in den Körper gelangte Menge der Chemikalie zu bestimmen. Die Konzentration im Blut oder Urin zu diesen Zeitpunkten kann grafisch dargestellt werden, um die Fläche unter der Kurve sowie Ausmaß und Dauer der Absorption und Verteilung zu ermitteln und so die systemische Absorption zu messen. Dies kann bei Tieren oder Menschen mit einem trockenen Chemikalienpulver oder einer Lösung durchgeführt werden. [ 17 ] Ratten werden häufig für diese Experimente verwendet. Vor der Applikation der Chemikalie wird die Haut rasiert. Oft wird die Applikationsstelle abgedeckt, um eine Aufnahme oder ein Abreiben des Testmaterials zu verhindern. Blut- und Urinproben werden in festgelegten Zeitabständen nach der Applikation (0,5, 1, 2, 4, 10 und 24 Stunden) entnommen. In manchen Protokollen wird das Tier zum gewählten Endzeitpunkt obduziert. Gewebeproben können ebenfalls auf das Vorhandensein der Testchemikalie untersucht werden. [ 18 ] In manchen Testprotokollen werden viele Tiere untersucht und in festgelegten Abständen nach der Exposition Nekropsien durchgeführt. Biomonitoring, beispielsweise die regelmäßige Entnahme von Urinproben bei chemikalienexponierten Arbeitern, kann zwar einige Informationen liefern, jedoch ist es mit dieser Methode schwierig, zwischen dermaler und inhalativer Exposition zu unterscheiden.

Ex vivo

Die Permeabilitätseigenschaften des Stratum corneum bleiben nach dessen Entnahme aus dem Körper weitgehend unverändert. [ 18 ] Sorgfältig entnommene Haut von Tieren kann auch zur Bestimmung des Ausmaßes der lokalen Penetration verwendet werden. Dazu wird sie in eine Kammer eingelegt, die Chemikalie auf eine Seite aufgetragen und anschließend die Menge der Chemikalie gemessen, die in eine Flüssigkeit auf der anderen Seite gelangt. [ 14 ] Ein Beispiel für diese Ex-vivo -Technik ist der isolierte, perfundierte Schweinelappen. [ 4 ] Diese Methode wurde erstmals 1986 als humane Alternative zu In-vivo-Tierversuchen beschrieben. [ 19 ]

In vitro

Es wurden auch Techniken wie statische Diffusionszellen (Franz-Zellen) und Durchfluss-Diffusionszellen (Bronaugh-Zellen) eingesetzt. [ 4 ] Die Franz-Zelle besteht aus zwei Kammern, die durch eine Membran aus tierischer oder menschlicher Haut getrennt sind. Menschliche Haut wird bevorzugt, ist aber aus ethischen und anderen Gründen nicht immer verfügbar. Sie stammt häufig aus Autopsien oder plastischen Operationen. [ 20 ] Das Testprodukt wird über die obere Kammer auf die Membran aufgetragen. Die untere Kammer enthält eine Flüssigkeit, aus der in regelmäßigen Abständen Proben entnommen werden, um die Menge an aktiven Zellen zu bestimmen, die die Membran zu festgelegten Zeitpunkten durchdrungen haben.

Bronaugh-Zellen ähneln Franz-Zellen, verwenden jedoch ein Durchflusssystem unterhalb der Membranschicht, und Proben der darunter liegenden Flüssigkeit werden kontinuierlich anstatt zu festgelegten Zeitpunkten entnommen. [ 21 ] Einige Hersteller haben Bronaugh-Zellen durch Inline-Zellen ersetzt. [ 22 ]

Indirekte Messung

Aus ethischen Gründen ist es mitunter unmöglich, ein Medikament auf die Haut aufzutragen und seine Absorption zu messen. Sarin , ein Nervengas, kann durch intakte Haut aufgenommen werden und ist bereits in geringen Konzentrationen tödlich. Um das Risiko einer Sarin-Exposition zu bewerten, müssen daher die Hautabsorption und andere Aufnahmewege berücksichtigt werden. Da Tests mit Sarin an Menschen aus ethischen Gründen nicht möglich sind, wurden Methoden zur Modellierung des Risikos durch Hautkontakt mit dem Wirkstoff entwickelt.

Modelle werden in einigen Fällen eingesetzt, um die Expositions- oder Absorptionsmenge vorherzusagen und Gefahren für die öffentliche Gesundheit zu bewerten. Um das Risiko einer gesundheitlichen Beeinträchtigung durch eine Chemikalie einzuschätzen, müssen sowohl die Chemikalie selbst als auch die Exposition bewertet werden. Die Expositionsmodellierung hängt von verschiedenen Faktoren und Annahmen ab.

  1. Die exponierte Hautoberfläche. Die Hautoberfläche eines Erwachsenen beträgt etwa 20.900 Quadratzentimeter (3.240 Quadratzoll), die eines 6-jährigen Kindes etwa 9.000 Quadratzentimeter (1.400 Quadratzoll). Diese und weitere Angaben zu anderen Körperteilen finden sich im „Exposures Handbook 1996“ der EPA (Environmental Protection Agency) [ 23 ] oder können anhand anderer Datenbanken geschätzt werden. [ 24 ]
  2. Die Dauer der Exposition (in Stunden, Minuten usw.).
  3. Die Konzentration der Chemikalie.
  4. Der Permeabilitätskoeffizient der Chemikalie (wie leicht die Chemikalie die Haut durchdringen kann) kann mithilfe eines Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (einem Maß für die Aufnahme aus wässriger Lösung in pulverisiertes Stratum corneum) abgeschätzt werden. [ 25 ]
  5. Das Gewicht der Person. Als Standardgewichte werden üblicherweise ein Erwachsener von 71,8 Kilogramm (158 lb), ein 6-jähriges Kind von 22 Kilogramm (49 lb) und eine Frau im gebärfähigen Alter von 60 Kilogramm (130 lb) verwendet. [ 23 ]
  6. Die Art der Einwirkung, z. B. eine Creme, die auf den ganzen Körper aufgetragen wird, nur auf eine kleine Fläche oder ein Bad in einer verdünnten Lösung.

Hautkontakt mit Trockenchemikalien

Um die Dosis einer Chemikalie zu berechnen, der eine Person ausgesetzt ist, multipliziert man die exponierte Hautoberfläche mit der Konzentration der Chemikalie in der Substanz, die mit der Haut in Kontakt kommt. Anschließend multipliziert man das Ergebnis mit der Kontaktzeit, den Permeabilitätskoeffizienten und gegebenenfalls erforderlichen Umrechnungsfaktoren und dividiert es durch das Körpergewicht der Person.
Eine einfache mathematische Formel zur Abschätzung der Dosis bei einer einzelnen Exposition lautet:
Konzentration der Chemikalie × exponierte Oberfläche × Permeabilitätskoeffizient / Körpergewicht.
Modelle hierfür finden sich in den Standardarbeitsanweisungen der EPA zur Expositionsbewertung in Wohngebieten. [ 26 ] Diese Modelle legen Richtlinien zur Abschätzung der Pestizidexposition fest, um das Risiko beurteilen und gegebenenfalls geeignete Maßnahmen ergreifen zu können, falls das Risiko angesichts der Exposition als zu hoch eingeschätzt wird.

Hautkontakt mit Chemikalien in Lösung (Wasser usw.).

Dies lässt sich ähnlich wie bei trockenen Chemikalien modellieren, allerdings muss die Menge der Lösung, mit der die Haut in Kontakt kommt, berücksichtigt werden. Drei Szenarien für die Exposition gegenüber Chemikalien in Lösung wurden vorgeschlagen und modelliert.
a. Eine Person kann über einen bestimmten Zeitraum teilweise einer Lösung ausgesetzt sein. Dies kann beispielsweise der Fall sein, wenn man längere Zeit in kontaminiertem Hochwasser steht oder bei Arbeiten Hände und Unterarme längere Zeit in eine Lösung eintaucht. Solche Szenarien hängen von der exponierten Hautfläche, der Expositionsdauer und der Konzentration der Chemikalie in der Lösung ab. Die Absorptionskoeffizienten müssen gegebenenfalls an die verschiedenen Körperregionen angepasst werden, da die Fußsohlen stärker verhornt sind und daher weniger Chemikalien durchlassen als die Unterschenkel. Die Absorptionsrate von Chemikalien folgt im Allgemeinen folgendem Schema (von schnellster zu langsamster Absorption): Hodensack > Stirn > Achselhöhle ≥ Kopfhaut > Rücken = Bauch > Handfläche = Fußsohle. [ 4 ] Die dermale Absorption einer verdünnten Lösung bei teilweiser Exposition von Bein oder Arm wurde von Scharf modelliert. [ 17 ] Die EPA bietet zudem Leitlinien zur Berechnung der dermal absorbierten Dosen von Chemikalien aus kontaminiertem Wasser an. [ 27 ]
Mathematische Formel:
Dermal absorbierte Dosisleistung = Konzentration im Wasser × exponierte Oberfläche × Expositionszeit × Permeabilitätskoeffizient × Umrechnungsfaktoren .
b. Das zweite Szenario ist das vollständige Eintauchen des Körpers, beispielsweise beim Schwimmen in einem Pool oder See. Die Exposition in Schwimmbädern erfolgt nur teilweise über die Haut, weshalb ein Schwimmmodell (SWIMODEL) vorgeschlagen wurde. [ 28 ] Dieses Modell berücksichtigt neben der Hautexposition auch die Exposition über Augen, Mund, Atemwege und Schleimhäute , die durch das vollständige Eintauchen entstehen kann. Ein zweites Modell, das sich primär mit der Hautabsorption befasst, wurde von Scharf entwickelt, um das Risiko von Pestizid-Übersprühungen aus der Luft auf Schwimmbäder zu bewerten. [ 17 ] Diese Modelle verwenden die gesamte Körperoberfläche anstelle der Oberfläche einzelner Körperteile für die mathematischen Berechnungen.
c. Das dritte Szenario ist die Exposition durch Spritzer oder Tröpfchen. Dieses Modell berücksichtigt, dass nicht das gesamte chemikalienhaltige Wasser, das mit der Haut in Kontakt kommt, lange genug auf der Haut verbleibt, um absorbiert zu werden. Nur der Anteil der Chemikalie in der Lösung, der mit der Haut in Kontakt bleibt, steht für die Absorption zur Verfügung. Dies kann mithilfe von Wasseradhäsionsfaktoren modelliert werden, wie von Gujral 2011 postuliert. [ 29 ]

Hautkontakt mit Gas oder Aerosol

Dieser Faktor spielt eine untergeordnete Rolle und wurde in den meisten Risikobewertungen von Chemikalien als Expositionsweg für gasförmige oder aerosolisierte Schadstoffe vernachlässigt. Weitere Forschung ist in diesem Bereich erforderlich. [ 30 ]

Kontrolle der Hautabsorption

Wenn Hautkontakt und Absorption als Hinweis auf ein Risiko angesehen werden, können verschiedene Methoden zur Reduzierung der Absorption ergriffen werden.

  • Die Kennzeichnung von Chemikalien kann so angepasst werden, dass das Tragen von Handschuhen oder Schutzkleidung vorgeschrieben ist .
  • Es können Warnungen ausgesprochen werden, dass man sich sofort die Haut waschen muss, wenn die Chemikalie mit ihr in Berührung kommt.
  • Schwimmbäder oder Seen für Schwimmer sperren.
  • Die Expositionszeit gegenüber Chemikalien muss begrenzt werden, d. h. Arbeiter dürfen mit bestimmten Chemikalien nur für eine bestimmte Zeit pro Tag arbeiten.

Siehe auch

Referenzen

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