Wundheilung

Heilungsverlauf einer Handabschürfung
Erste Verletzung	3 Tage	17 Tage	30 Tage

Wundheilung bezeichnet den Ersatz von zerstörtem oder beschädigtem Gewebe durch neu gebildetes Gewebe in einem lebenden Organismus. ^{[ 1 ]}

In unbeschädigter Haut bilden Epidermis (obere Epithelschicht ) und Dermis (tiefere Bindegewebsschicht ) eine Schutzbarriere gegen die äußere Umgebung. Wird diese Barriere beschädigt, setzt eine regulierte Abfolge biochemischer Prozesse in Gang, um den Schaden zu reparieren. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Dieser Prozess lässt sich in vorhersehbare Phasen unterteilen: Blutgerinnung ( Hämostase ), Entzündung , Gewebewachstum ( Zellproliferation ) und Geweberegeneration (Zellreifung und -differenzierung ). Die Blutgerinnung kann dabei eher als Teil der Entzündungsphase denn als separate Phase betrachtet werden. ^{[ 3 ]}

Der Wundheilungsprozess ist nicht nur komplex, sondern auch fragil und anfällig für Störungen oder Ausfälle, die zur Entstehung chronischer, nicht heilender Wunden führen können . Zu den Faktoren, die die Entstehung chronischer, nicht heilender Wunden begünstigen, zählen Diabetes , venöse oder arterielle Erkrankungen , Infektionen und altersbedingte Stoffwechselstörungen. ^{[ 4 ]}

Die Wundversorgung fördert und beschleunigt die Wundheilung durch Reinigung und Schutz vor erneuten Verletzungen oder Infektionen. Je nach Bedarf des Patienten reicht sie von einfacher Erster Hilfe bis hin zu spezialisierten Pflegebereichen wie Wund-, Stoma- und Kontinenzpflege sowie der Versorgung von Verbrennungspatienten .

• Hämostase (Blutgerinnung): Innerhalb der ersten Minuten nach einer Verletzung beginnen sich Blutplättchen an der Verletzungsstelle anzulagern. Sie nehmen eine amorphe Form an, die die Gerinnung begünstigt, und setzen chemische Botenstoffe frei, die die Gerinnung fördern. Dies führt zur Aktivierung von Fibrin , das ein Netzwerk bildet und als „Klebstoff“ die Blutplättchen miteinander verbindet. So entsteht ein Blutgerinnsel , das den Riss im Blutgefäß verschließt und weitere Blutungen verlangsamt oder verhindert. ^{[ 5 ] [ 6 ]}
• Entzündung: In dieser Phase werden beschädigte und abgestorbene Zellen sowie Bakterien und andere Krankheitserreger oder Zelltrümmer abtransportiert. Dies geschieht durch Phagozytose , bei der weiße Blutkörperchen Zelltrümmer aufnehmen und zerstören. Blutplättchen-Wachstumsfaktoren werden in die Wunde freigesetzt und bewirken in der Proliferationsphase die Migration und Teilung von Zellen.
• Proliferation (Wachstum neuen Gewebes): In dieser Phase finden Angiogenese , Kollagenablagerung , Granulationsgewebsbildung , Epithelisierung und Wundkontraktion statt. ^{[ 7 ]} Bei der Angiogenese bilden vaskuläre Endothelzellen neue Blutgefäße. ^{[ 8 ]} Bei der Fibroplasie und Granulationsgewebsbildung wachsen Fibroblasten und bilden durch die Sekretion von Kollagen und Fibronektin eine neue, provisorische extrazelluläre Matrix (ECM) . ^{[ 7 ]} Gleichzeitig erfolgt die Reepithelisierung der Epidermis, bei der Epithelzellen proliferieren und über das Wundbett „kriechen“ und so das neue Gewebe bedecken. ^{[ 9 ]} Bei der Wundkontraktion verringern Myofibroblasten die Wundgröße, indem sie die Wundränder umfassen und sich mithilfe eines Mechanismus zusammenziehen, der dem von glatten Muskelzellen ähnelt. Sobald die Zellen ihre Aufgaben nahezu erfüllt haben, sterben nicht mehr benötigte Zellen durch Apoptose ab . ^{[ 7 ]}
• Reifung (Umbau): Während der Reifung und des Umbaus wird das Kollagen entlang der Spannungslinien neu ausgerichtet, und nicht mehr benötigte Zellen werden durch programmierten Zelltod oder Apoptose entfernt .

Der Zeitpunkt der Wundheilung ist entscheidend. Insbesondere der Zeitpunkt der Reepithelisierung kann den Heilungsverlauf maßgeblich beeinflussen. ^{[ 11 ]} Verläuft die Epithelisierung des Gewebes über einer entblößten Stelle langsam, bildet sich über Wochen oder Monate eine Narbe . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Erfolgt die Epithelisierung hingegen schnell, führt die Heilung zur Regeneration. ^{[ 13 ]}

Die Wundheilung wird klassischerweise in Hämostase , Entzündung, Proliferation und Remodellierung unterteilt. Obwohl dieses Modell nützlich ist, überschneiden sich die einzelnen Phasen erheblich. Ein komplementäres Modell wurde kürzlich beschrieben ^{[ 1 ]} , in dem die verschiedenen Elemente der Wundheilung klarer abgegrenzt werden. Die Bedeutung dieses neuen Modells wird durch seine Anwendung in der regenerativen Medizin und im Tissue Engineering deutlich (siehe Abschnitt Forschung und Entwicklung weiter unten). In diesem Modell wird der Wundheilungsprozess in zwei Hauptphasen unterteilt: die frühe Phase und die zelluläre Phase ^{[ 1 ]} . Elektrogesponnene Nanofaser-basierte Wundauflagen haben zunehmend an Bedeutung gewonnen, da ihre poröse Struktur und ihr hohes Oberflächen-Volumen-Verhältnis die extrazelluläre Matrix nachahmen und dadurch Zelladhäsion, Proliferation und Geweberegeneration fördern können. ^{[ 15 ]} Die frühe Phase, die unmittelbar nach der Hautverletzung beginnt, umfasst eine Kaskade molekularer und zellulärer Ereignisse, die zur Hämostase und zur Bildung einer frühen, provisorischen extrazellulären Matrix führen, welche die strukturelle Grundlage für die Zelladhäsion und die anschließende Zellproliferation bildet.

Die zelluläre Phase umfasst das Zusammenwirken verschiedener Zelltypen, um eine Entzündungsreaktion auszulösen, Granulationsgewebe zu bilden und die Epithelschicht wiederherzustellen. ^{[ 1 ]} Die zelluläre Phase lässt sich in folgende Unterphasen unterteilen:

1. Makrophagen und Entzündungskomponenten (innerhalb von 1–2 Tagen)
2. Epitheliale - mesenchymale Interaktion: Reepithelisierung ( Phänotypänderung innerhalb von Stunden, Migration beginnt am 1. oder 2. Tag)
3. Fibroblasten und Myofibroblasten : fortschreitende Ausrichtung, Kollagenproduktion und Matrixkontraktion (zwischen Tag 4 und Tag 14)
4. Endothelzellen und Angiogenese (beginnt an Tag 4)
5. Dermale Matrix: Elemente der Neubildung (beginnt am 4. Tag, dauert 2 Wochen) und der Veränderung/des Umbaus (beginnt nach der 2. Woche, dauert Wochen bis Monate – abhängig von der Wundgröße). ^{[ 1 ]}

Kurz vor Beginn der Entzündungsphase setzt die Blutgerinnungskaskade ein, um die Hämostase , also die Blutstillung durch ein Fibrin-Gerinnsel, zu erreichen. Anschließend werden verschiedene lösliche Faktoren (darunter Chemokine und Zytokine) freigesetzt, um Zellen anzulocken, die Zelltrümmer, Bakterien und geschädigtes Gewebe phagozytieren . Zusätzlich werden Signalmoleküle freigesetzt, die die Proliferationsphase der Wundheilung einleiten.

Bei der ersten Gewebeverletzung kommt Blut mit Kollagen in Kontakt , wodurch Blutplättchen zur Sekretion von Entzündungsfaktoren angeregt werden . [ ^{16 ] Blutplättchen} exprimieren zudem klebrige Glykoproteine ​​auf ihren Zellmembranen , die es ihnen ermöglichen, zu aggregieren und eine Masse zu bilden. ^{[ 7 ]}

Fibrin und Fibronektin vernetzen sich und bilden einen Pfropfen, der Proteine ​​und Partikel einschließt und weiteren Blutverlust verhindert. ^{[ 17 ]} Dieser Fibrin-Fibronektin-Pfropfen dient bis zur Kollagenablagerung als Hauptstützstruktur der Wunde. ^{[ 7 ]} Migratorische Zellen nutzen diesen Pfropfen als Matrix für ihr Wachstum, und Thrombozyten haften daran und sezernieren Faktoren. ^{[ 7 ]} Das Blutgerinnsel wird schließlich aufgelöst und durch Granulationsgewebe und später durch Kollagen ersetzt .

Thrombozyten, die Zellen, die kurz nach einer Verletzung in der höchsten Anzahl vorhanden sind, setzen Mediatoren ins Blut frei, darunter Zytokine und Wachstumsfaktoren . ^{[ 16 ]} Wachstumsfaktoren regen die Zellen zur beschleunigten Teilung an. Thrombozyten setzen weitere proinflammatorische Faktoren wie Serotonin , Bradykinin , Prostaglandine , Prostacycline , Thromboxan und Histamin frei . ^{[ 3 ]} Diese erfüllen verschiedene Funktionen, unter anderem die Steigerung der Zellproliferation und -migration in das Verletzungsgebiet sowie die Erweiterung und Durchlässigkeit der Blutgefäße . In vielerlei Hinsicht erfüllen extravasierte Thrombozyten bei einem Trauma eine ähnliche Funktion wie Gewebsmakrophagen und Mastzellen, die bei einer Infektion mikrobiellen Molekülen ausgesetzt sind : Sie werden aktiviert und sezernieren molekulare Mediatoren – vasoaktive Amine, Eikosanoide und Zytokine –, die den Entzündungsprozess einleiten .

Unmittelbar nach einer Gefäßverletzung setzen rupturierte Zellmembranen Entzündungsfaktoren wie Thromboxane und Prostaglandine frei . Diese führen zu einem Gefäßkrampf, um den Blutverlust zu stoppen und Entzündungszellen und -faktoren im betroffenen Bereich anzusammeln. ^{[ 3 ]} Diese Gefäßverengung hält fünf bis zehn Minuten an und wird von einer Gefäßerweiterung (Vasodilatation) abgelöst , die etwa 20 Minuten nach der Verletzung ihren Höhepunkt erreicht. ^{[ 3 ]} Die Gefäßerweiterung wird durch Faktoren verursacht, die von Thrombozyten und anderen Zellen freigesetzt werden. Der wichtigste Faktor für die Gefäßerweiterung ist Histamin . ^{[ 3 ] [ 16 ]} Histamin erhöht zudem die Durchlässigkeit der Blutgefäße. Dadurch kann es zu einem Ödem kommen , da Proteine ​​aus dem Blutkreislauf in den extravaskulären Raum austreten, was dessen osmotische Belastung erhöht und Wasser in das betroffene Gebiet zieht. ^{[ 3 ]} Die erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße erleichtert außerdem den Eintritt von Entzündungszellen wie Leukozyten aus dem Blutkreislauf in das Wundgebiet . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Innerhalb einer Stunde nach der Verletzung erreichen polymorphonukleäre neutrophile Granulozyten (PMN) die Wundstelle und stellen in den ersten zwei Tagen nach der Verletzung die vorherrschenden Zellen im Wundgewebe dar, wobei ihre Anzahl am zweiten Tag besonders hoch ist. ^{[ 20 ]} Sie werden durch Fibronektin, Wachstumsfaktoren und Substanzen wie Kinine an die Wundstelle gelockt . Neutrophile phagozytieren Zelltrümmer und töten Bakterien durch die Freisetzung freier Radikale im sogenannten respiratorischen Burst ab . ^{[ 21 ] [ 22 ]} Sie reinigen die Wunde außerdem durch die Sekretion von Proteasen , die geschädigtes Gewebe abbauen. Funktionelle Neutrophile an der Wundstelle haben nur eine Lebensdauer von etwa zwei Tagen. Daher unterliegen sie in der Regel der Apoptose, sobald sie ihre Aufgaben erfüllt haben, und werden von Makrophagen aufgenommen und abgebaut . ^{[ 23 ]}

Weitere Leukozyten, die in das betroffene Gebiet einwandern, sind T-Helferzellen , die Zytokine freisetzen , um die Teilung weiterer T-Zellen anzuregen und so Entzündungen zu verstärken sowie die Gefäßerweiterung und -permeabilität zu erhöhen. ^{[ 18 ] [ 24 ]} T-Zellen steigern zudem die Aktivität von Makrophagen. ^{[ 18 ]}

Eine der Aufgaben von Makrophagen besteht in der Phagozytose anderer verbrauchter Phagozyten ^{[ 25 ]} , Bakterien und geschädigtem Gewebe ^{[ 20 ]} , und sie tragen auch zum Debridement von geschädigtem Gewebe durch die Freisetzung von Proteasen bei. ^{[ 26 ]}

Makrophagen spielen eine Rolle bei der Regeneration ^{[ 27 , 28 ]} und sind für die Wundheilung unerlässlich ^{[ 20 ]} . Durch den niedrigen Sauerstoffgehalt ihrer Umgebung werden sie zur Produktion von Faktoren angeregt, die die Angiogenese induzieren und beschleunigen ^[ 21 ^{] . Zudem} stimulieren sie Zellen, die die Wunde reepithelialisieren, Granulationsgewebe bilden und eine neue extrazelluläre Matrix aufbauen ^{[ 29 ]} . Durch die Sekretion dieser Faktoren tragen Makrophagen dazu bei, den Wundheilungsprozess in die nächste Phase zu überführen. Zwei Tage nach der Verletzung lösen sie die polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) als vorherrschende Zellen in der Wunde ab ^{[ 25 ] .}

Die Milz enthält die Hälfte der körpereigenen Monozyten als Reserve, die bei Bedarf in verletztes Gewebe einwandern können. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Angeregt durch Wachstumsfaktoren, die von Thrombozyten und anderen Zellen freigesetzt werden, gelangen Monozyten aus dem Blutkreislauf durch die Blutgefäßwände in die Wunde. ^{[ 32 ]} Die Anzahl der Monozyten in der Wunde erreicht ihren Höhepunkt ein bis anderthalb Tage nach der Verletzung. ^{[ 24 ]} Dort reifen die Monozyten zu Makrophagen heran. Auch Makrophagen sezernieren verschiedene Faktoren wie Wachstumsfaktoren und andere Zytokine, insbesondere am dritten und vierten Tag nach der Verletzung. Diese Faktoren locken Zellen, die an der Proliferationsphase der Wundheilung beteiligt sind, in das betroffene Gebiet. ^{[ 16 ]}

Bei unvollständiger Wundheilung kommt es zur Narbenkontraktion, die zu unterschiedlich stark ausgeprägten strukturellen Unvollkommenheiten, Deformitäten und eingeschränkter Beweglichkeit führt. ^{[ 33 ]} Makrophagen können die Kontraktionsphase hemmen. ^{[ 28 ]} Wissenschaftler berichteten, dass die Entfernung von Makrophagen bei einem Salamander zum Ausbleiben der typischen Regenerationsreaktion (Gliedmaßenregeneration) führte und stattdessen eine Reparaturreaktion (Narbenbildung) auslöste. ^{[ 34 ] [ 35 ]}

Mit dem Abklingen der Entzündung werden weniger Entzündungsfaktoren freigesetzt, vorhandene abgebaut und die Anzahl der Neutrophilen und Makrophagen im Wundbereich reduziert. ^{[ 20 ]} Diese Veränderungen deuten darauf hin, dass die Entzündungsphase endet und die Proliferationsphase beginnt. ^{[ 20 ]} In-vitro-Untersuchungen mit dem dermalen Äquivalentmodell legen nahe, dass die Anwesenheit von Makrophagen die Wundkontraktion verzögert und das Verschwinden der Makrophagen aus der Wunde daher für das Eintreten der nachfolgenden Phasen essenziell sein könnte. ^{[ 28 ]}

Da Entzündungen eine Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen, der Beseitigung von Wundrückständen und der Einleitung der Proliferationsphase spielen, sind sie ein notwendiger Bestandteil der Wundheilung. Hält eine Entzündung jedoch zu lange an, kann sie zu Gewebeschäden führen. [ ^{7 ] Daher} ist die Reduzierung von Entzündungen häufig ein Therapieziel. Die Entzündung hält so lange an, wie sich Wundrückstände in der Wunde befinden. Ist das Immunsystem des Patienten geschwächt und kann es die Wundrückstände nicht ausreichend beseitigen, und/oder befinden sich übermäßig viele Wundrückstände, devitalisiertes Gewebe oder mikrobielle Biofilme in der Wunde, können diese Faktoren eine verlängerte Entzündungsphase verursachen und den ordnungsgemäßen Beginn der Proliferationsphase der Wundheilung verhindern. Dies kann zu einer chronischen Wunde führen .

Etwa zwei bis drei Tage nach der Verletzung wandern Fibroblasten in das Wundgebiet ein und leiten damit die Proliferationsphase ein, noch bevor die Entzündungsphase abgeschlossen ist. ^{[ 36 ]} Wie in den anderen Phasen der Wundheilung verlaufen die Schritte der Proliferationsphase nicht nacheinander, sondern überlappen sich zeitlich teilweise.

Die auch als Neovaskularisation bezeichnete Angiogenese findet gleichzeitig mit der Fibroblastenproliferation statt, wenn Endothelzellen in das Wundgebiet einwandern. ^{[ 37 ]} Da Fibroblasten und Epithelzellen für ihre Aktivität Sauerstoff und Nährstoffe benötigen, ist die Angiogenese für weitere Phasen der Wundheilung, wie die Migration von Epidermiszellen und Fibroblasten, unerlässlich. Das Gewebe, in dem Angiogenese stattgefunden hat, erscheint aufgrund der vorhandenen Kapillaren typischerweise gerötet ( erythematös ) . ^{[ 37 ]}

Die Angiogenese erfolgt in sich überlappenden Phasen als Reaktion auf Entzündungen:

1. Latenzphase: Während der hämostatischen und entzündlichen Phase der Wundheilung ermöglichen Vasodilatation und Permeabilisierung den Austritt von Leukozyten sowie das phagozytäre Débridement und die Dekontamination des Wundbereichs. Die Gewebeschwellung fördert die spätere Angiogenese durch Ausdehnung und Lockerung der bestehenden kollagenen extrazellulären Matrix.
2. Endothelaktivierung : Sobald die Wundmakrophagen vom Entzündungs- in den Heilungsmodus wechseln, beginnen sie, endotheliale Chemo- und Wachstumsfaktoren freizusetzen, um benachbarte Endothelzellen anzulocken. Aktivierte Endothelzellen reagieren darauf mit Zellretraktion und Reduktion der Zellverbindungen und lösen sich vom eingebetteten Endothel. Charakteristisch für aktivierte Endothelzellen sind vergrößerte Nukleolen.
3. Abbau der endothelialen Basalmembran : Die Wundmakrophagen, Mastzellen und die Endothelzellen selbst sezernieren Proteasen, um die bestehende vaskuläre Basallamina abzubauen.
4. Gefäßsprossung : Durch den Abbau der endothelialen Basalmembran können sich abgelöste Endothelzellen aus präexistenten Kapillaren und postkapillären Venolen teilen und chemotaktisch zur Wunde wandern, wobei sie neue Gefäße bilden. Die Gefäßsprossung wird durch die im Wundmilieu herrschende Hypoxie und Azidose begünstigt, da Hypoxie den endothelialen Transkriptionsfaktor Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF) stimuliert, der angiogene Gene wie VEGF und GLUT1 transaktiviert. Die gesprossten Gefäße können sich selbstorganisieren und luminale Strukturen bilden, und die Fusion von Blindgefäßen führt zur Entstehung neuer Kapillarnetzwerke.
5. Gefäßreifung : Das Endothel der Gefäße reift durch die Ablagerung neuer extrazellulärer Matrix, gefolgt von der Ausbildung einer Basallamina. Schließlich bildet das Gefäß eine Perizytenschicht aus.

Stammzellen von Endothelzellen , die aus Teilen unverletzter Blutgefäße stammen, entwickeln Pseudopodien und dringen durch die extrazelluläre Matrix in das Wundgebiet ein, um neue Blutgefäße zu bilden. ^{[ 21 ]}

Endothelzellen werden durch Fibronektin auf dem Fibrin- Schorf und chemotaktisch durch angiogene Faktoren, die von anderen Zellen freigesetzt werden ^{[ 38 ]} , z. B. von Makrophagen und Thrombozyten in einer sauerstoffarmen Umgebung, in das Wundgebiet gelockt . Endothelwachstum und -proliferation werden zudem direkt durch Hypoxie und die Anwesenheit von Milchsäure in der Wunde stimuliert ^{[ 36 ]} . So stimuliert Hypoxie beispielsweise den endothelialen Transkriptionsfaktor Hypoxie - induzierbarer Faktor (HIF) zur Transaktivierung einer Reihe von proliferativen Genen, darunter der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) und der Glukosetransporter 1 (GLUT1).

Für die Migration benötigen Endothelzellen Kollagenasen und Plasminogenaktivator, um das Blutgerinnsel und Teile der extrazellulären Matrix (ECM) abzubauen. ^{[ 3 ] [ 20 ]} Zinkabhängige Metalloproteinasen spalten die Basalmembran und die ECM auf und ermöglichen so Zellmigration, Proliferation und Angiogenese. ^{[ 39 ]}

Wenn Makrophagen und andere Wachstumsfaktor-produzierende Zellen nicht mehr in einer hypoxischen, milchsäurereichen Umgebung vorliegen, stellen sie die Produktion angiogener Faktoren ein. ^{[ 21 ]} Daher verringert sich bei ausreichender Gewebedurchblutung die Migration und Proliferation von Endothelzellen. Schließlich sterben nicht mehr benötigte Blutgefäße durch Apoptose ab . ^{[ 38 ]}

Parallel zur Angiogenese beginnt die Ansammlung von Fibroblasten im Wundgebiet. Zwei bis fünf Tage nach der Verletzung, wenn die Entzündungsphase abklingt, wandern Fibroblasten in das Wundgebiet ein und erreichen ihren Höhepunkt ein bis zwei Wochen nach der Verletzung. ^{[ 20 ]} Am Ende der ersten Woche sind Fibroblasten die vorherrschenden Zellen in der Wunde. ^{[ 3 ]} Die Fibroplasie ist zwei bis vier Wochen nach der Verletzung abgeschlossen.

Der Mechanismus der Fibroplasie kann als analoger Prozess zur Angiogenese (siehe oben) verstanden werden – nur dass hier Fibroblasten anstelle von Endothelzellen beteiligt sind. Zunächst tritt eine Latenzphase auf, in der es zu Plasmaexsudation, entzündlicher Dekontamination und Débridement kommt. Das Ödem erhöht die histologische Zugänglichkeit der Wunde für die spätere fibroplastische Migration. Im zweiten Schritt, wenn die Entzündung fast abgeschlossen ist, setzen Makrophagen und Mastzellen Wachstums- und chemotaktische Faktoren frei, um Fibroblasten aus dem angrenzenden Gewebe zu aktivieren. In diesem Stadium lösen sich die Fibroblasten von den umgebenden Zellen und der extrazellulären Matrix (ECM). Phagozyten setzen zudem Proteasen frei, die die ECM des benachbarten Gewebes abbauen und so die aktivierten Fibroblasten zur Proliferation und Migration in Richtung der Wunde freisetzen. Der Unterschied zwischen Gefäßsprossung und Fibroblastenproliferation besteht darin, dass erstere durch Hypoxie gefördert, letztere hingegen gehemmt wird. Das abgelagerte fibroblastische Bindegewebe reift durch die Sekretion von extrazellulärer Matrix (ECM) in den extrazellulären Raum und bildet Granulationsgewebe (siehe unten). Schließlich wird Kollagen in die ECM eingelagert.

In den ersten zwei bis drei Tagen nach einer Verletzung wandern und proliferieren Fibroblasten hauptsächlich, während sie später die Hauptzellen sind, die die Kollagenmatrix im Wundbereich bilden. ^{[ 3 ]} Man geht davon aus, dass diese Fibroblasten aus dem angrenzenden unverletzten Hautgewebe stammen (obwohl neuere Erkenntnisse darauf hindeuten, dass einige von blutgebundenen, zirkulierenden adulten Stammzellen/Vorläuferzellen abstammen). ^{[ 40 ]} Anfänglich nutzen Fibroblasten die Fibrin-Vernetzungsfasern (die sich am Ende der Entzündungsphase gut ausgebildet haben), um durch die Wunde zu wandern und anschließend an Fibronektin anzuhaften. ^{[ 38 ]} Anschließend lagern Fibroblasten Grundsubstanz im Wundbett ab und später Kollagen, an dem sie zur Migration anhaften können. ^{[ 16 ]}

Granulationsgewebe dient als rudimentäres Gewebe und bildet sich bereits während der Entzündungsphase, zwei bis fünf Tage nach der Verletzung, und wächst weiter, bis das Wundbett bedeckt ist. Es besteht aus neu gebildeten Blutgefäßen, Fibroblasten, Entzündungszellen, Endothelzellen, Myofibroblasten und den Komponenten einer neuen, provisorischen extrazellulären Matrix (ECM). Diese provisorische ECM unterscheidet sich in ihrer Zusammensetzung von der ECM in gesundem Gewebe, und ihre Komponenten stammen von Fibroblasten. ^{[ 29 ]} Zu diesen Komponenten gehören Fibronektin, Kollagen, Glykosaminoglykane , Elastin , Glykoproteine ​​und Proteoglykane . ^{[ 38 ]} Hauptbestandteile sind Fibronektin und Hyaluronan , die eine stark hydratisierte Matrix bilden und die Zellmigration fördern. ^{[ 32 ]} Später wird diese provisorische Matrix durch eine ECM ersetzt, die der in unverletztem Gewebe ähnelt.

Wachstumsfaktoren ( PDGF , TGF-β ) und Fibronektin fördern die Proliferation, die Migration von Fibroblasten in das Wundbett und die Produktion von ECM-Molekülen. Fibroblasten sezernieren zudem Wachstumsfaktoren, die Epithelzellen in das Wundgebiet locken. Hypoxie trägt ebenfalls zur Fibroblastenproliferation und zur Sekretion von Wachstumsfaktoren bei; zu wenig Sauerstoff hemmt jedoch ihr Wachstum und die Ablagerung von ECM-Komponenten und kann zu übermäßiger, fibrotischer Narbenbildung führen .

Eine der wichtigsten Aufgaben der Fibroblasten ist die Produktion von Kollagen . ^{[ 37 ]}

Die Kollagenablagerung ist wichtig, da sie die Wundfestigkeit erhöht; vor ihrer Ablagerung hält lediglich das Fibrin-Fibronektin-Gerinnsel die Wunde verschlossen, welches nur geringen Widerstand gegen traumatische Verletzungen bietet . ^{[ 21 ]} Darüber hinaus heften sich Zellen, die an Entzündungsprozessen, Angiogenese und dem Aufbau von Bindegewebe beteiligt sind, an die von Fibroblasten gebildete Kollagenmatrix an, wachsen und differenzieren sich darauf. ^{[ 41 ]}

Kollagen Typ III und Fibronektin werden in der Regel nach etwa 10 Stunden ^{[ 42 ]} bis 3 Tagen ^{[ 38 ]} in nennenswerten Mengen gebildet , wobei dies hauptsächlich von der Wundgröße abhängt. Ihre Ablagerung erreicht nach ein bis drei Wochen ihren Höhepunkt. ^{[ 29 ]} Sie sind die vorherrschenden Zugsubstanzen bis zur späteren Reifungsphase, in der sie durch das stärkere Kollagen Typ I ersetzt werden .

Während Fibroblasten neues Kollagen produzieren, wird es durch Kollagenasen und andere Faktoren abgebaut. Kurz nach einer Verletzung übersteigt die Synthese den Abbau, sodass der Kollagenspiegel in der Wunde ansteigt. Später gleichen sich Produktion und Abbau jedoch aus, sodass kein Nettozuwachs an Kollagen entsteht. ^{[ 21 ]} Diese Homöostase signalisiert den Beginn der späteren Reifungsphase. Die Granulation kommt allmählich zum Erliegen, und die Anzahl der Fibroblasten in der Wunde nimmt ab, sobald sie ihre Aufgabe erfüllt haben. ^{[ 43 ]} Am Ende der Granulationsphase beginnen die Fibroblasten, Apoptose einzuleiten, wodurch das Granulationsgewebe von einer zellreichen Umgebung in eine hauptsächlich aus Kollagen bestehende umgewandelt wird. ^{[ 3 ]}

Die Bildung von Granulationsgewebe in einer offenen Wunde ermöglicht die Reepithelisierung, indem Epithelzellen durch das neue Gewebe wandern und eine Barriere zwischen Wunde und Umgebung bilden. ^{[ 38 ]} Basale Keratinozyten von den Wundrändern und Hautanhangsgebilden wie Haarfollikeln , Schweißdrüsen und Talgdrüsen sind die Hauptzellen, die für die Epithelisierungsphase der Wundheilung verantwortlich sind. ^{[ 43 ]} Sie wandern flächig über die Wunde und proliferieren an den Rändern, bis sie sich in der Mitte treffen und ihre Bewegung einstellen. Bei einer Heilung, die zu einer Narbenbildung führt, bilden sich keine Schweißdrüsen, Haarfollikel ^{[ 44 ] [ 45 ]} und Nerven. Durch das Fehlen von Haarfollikeln, Nerven und Schweißdrüsen stellt die Wunde und die daraus resultierende Narbe eine Herausforderung für die Temperaturregulation des Körpers dar. ^{[ 45 ]}

Keratinozyten wandern, ohne sich vorher zu teilen. ^{[ 46 ]} Die Migration kann bereits wenige Stunden nach der Verletzung beginnen. Epithelzellen benötigen jedoch vitales Gewebe für die Migration; ist die Wunde tief, muss sie zunächst mit Granulationsgewebe aufgefüllt werden. ^{[ 47 ]} Daher ist der Zeitpunkt des Migrationsbeginns variabel und kann etwa einen Tag nach der Verletzung erfolgen. ^{[ 48 ]} Zellen an den Wundrändern proliferieren am zweiten und dritten Tag nach der Verletzung, um mehr Zellen für die Migration bereitzustellen. ^{[ 29 ]}

Ist die Basalmembran intakt, werden Epithelzellen innerhalb von drei Tagen durch Teilung und Aufwärtsmigration von Zellen im Stratum basale ersetzt, analog zu unverletzter Haut. ^{[ 38 ]} Ist die Basalmembran an der Wundstelle jedoch beschädigt, muss die Reepithelisierung von den Wundrändern und von Hautanhangsgebilden wie Haarfollikeln sowie Schweiß- und Talgdrüsen ausgehen, die in die Dermis reichen und mit vitalen Keratinozyten ausgekleidet sind. ^{[ 29 ]} Bei sehr tiefen Wunden können auch Hautanhangsgebilde geschädigt sein, sodass die Migration nur noch von den Wundrändern aus erfolgen kann. ^{[ 47 ]}

Die Migration von Keratinozyten über die Wundfläche wird durch fehlende Kontaktinhibition und durch Substanzen wie Stickstoffmonoxid stimuliert . ^{[ 49 ]} Bevor die Zellen migrieren können, müssen sie ihre Desmosomen und Hemidesmosomen auflösen , welche die Zellen normalerweise über Intermediärfilamente ihres Zytoskeletts an andere Zellen und die extrazelluläre Matrix (ECM) verankern. [ ^{24 ] Transmembranrezeptorproteine} , sogenannte Integrine , die aus Glykoproteinen bestehen und die Zelle normalerweise über ihr Zytoskelett an der Basalmembran verankern , lösen sich von den Intermediärfilamenten der Zelle und verlagern sich zu Aktinfilamenten, um während der Migration als Anheftungspunkte für Pseudopodien an der ECM zu dienen . ^{[ 24 ]} Dadurch lösen sich die Keratinozyten von der Basalmembran und können in das Wundbett einwandern. ^{[ 36 ]}

Vor Beginn ihrer Migration verändern Keratinozyten ihre Form, werden länger und flacher und bilden Zellfortsätze wie Lamellipodien und breite, rüschenartige Ausstülpungen aus. ^{[ 32 ]} Aktinfilamente und Pseudopodien bilden sich. ^{[ 36 ]} Während der Migration binden Integrine an den Pseudopodien an die extrazelluläre Matrix (ECM), und die Aktinfilamente in den Ausstülpungen ziehen die Zelle mit. ^{[ 24 ]} Die Interaktion mit Molekülen der ECM über Integrine fördert zusätzlich die Bildung von Aktinfilamenten, Lamellipodien und Filopodien . ^{[ 24 ]}

Epithelzellen wandern übereinander, um zu migrieren. ^{[ 43 ]} Diese wachsende Schicht von Epithelzellen wird oft als Epithelzunge bezeichnet. ^{[ 46 ]} Die ersten Zellen, die sich an die Basalmembran anheften , bilden das Stratum basale . Diese Basalzellen wandern weiter über das Wundbett, und die darüber liegenden Epithelzellen gleiten ebenfalls mit. ^{[ 46 ]} Je schneller diese Migration erfolgt, desto geringer ist die Narbenbildung. ^{[ 50 ]}

Fibrin , Kollagen und Fibronektin in der extrazellulären Matrix (ECM) können Zellen zusätzlich zur Teilung und Migration anregen. Ähnlich wie Fibroblasten nutzen migrierende Keratinozyten das bei Entzündungen abgelagerte, mit Fibrin vernetzte Fibronektin als Haftstelle, um sich fortzubewegen. ^{[ 26 ] [ 32 ] [ 43 ]}

Während ihrer Migration bewegen sich Keratinozyten über Granulationsgewebe, bleiben aber unter der Schorfschicht und trennen diese so vom darunterliegenden Gewebe. ^{[ 43 ] [ 48 ]} Epithelzellen können Zelltrümmer wie abgestorbenes Gewebe und Bakterienmaterial phagozytieren, die ihren Weg sonst behindern würden. Da sie jede entstehende Schorfschicht auflösen müssen, wird die Migration von Keratinozyten durch ein feuchtes Milieu optimal gefördert, da ein trockenes Milieu zur Bildung einer größeren und festeren Schorfschicht führt. ^{[ 26 ] [ 38 ] [ 43 ] [ 51 ]} Um sich im Gewebe fortzubewegen, müssen die Keratinozyten das Blutgerinnsel, Zelltrümmer und Teile der extrazellulären Matrix (ECM) auflösen. ^{[ 48 ] [ 52 ]} Sie sezernieren Plasminogenaktivator , der Plasminogen aktiviert und in Plasmin umwandelt, um die Schorfschicht aufzulösen. Zellen können nur über lebendes Gewebe wandern ^{[ 43 ]} , daher müssen sie Kollagenasen und Proteasen wie Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) ausscheiden, um beschädigte Teile der extrazellulären Matrix (ECM) auf ihrem Weg aufzulösen, insbesondere an der Vorderseite des wandernden Zellverbands ^{[ 48 ]} . Keratinozyten lösen ebenfalls die Basalmembran auf und nutzen stattdessen die von Fibroblasten neu gebildete ECM, um darüber zu kriechen ^{[ 24 ] .}

Während die Keratinozyten weiter wandern, müssen an den Wundrändern neue Epithelzellen gebildet werden, um die wandernden Zellen zu ersetzen und die nachwachsende Epithelschicht zu versorgen. ^{[ 26 ]} Die Proliferation hinter den wandernden Keratinozyten beginnt normalerweise einige Tage nach der Verletzung ^{[ 47 ]} und verläuft in diesem Stadium der Epithelisierung 17-mal schneller als in normalem Gewebe. ^{[ 26 ]} Bis die gesamte Wundfläche verheilt ist, proliferieren ausschließlich Epithelzellen an den Wundrändern. ^{[ 46 ]}

Wachstumsfaktoren, die durch Integrine und MMPs stimuliert werden, bewirken die Zellproliferation an den Wundrändern. Keratinozyten selbst produzieren und sezernieren ebenfalls Faktoren, darunter Wachstumsfaktoren und Basalmembranproteine, die sowohl die Epithelisierung als auch andere Heilungsphasen unterstützen. ^{[ 53 ]} Wachstumsfaktoren sind zudem wichtig für die angeborene Immunabwehr von Hautwunden, indem sie die Produktion antimikrobieller Peptide und neutrophilen-chemotaktischer Zytokine in Keratinozyten anregen.

Keratinozyten wandern so lange über das Wundbett, bis sich Zellen beider Seiten in der Mitte treffen. An diesem Punkt stoppt die Migration aufgrund der Kontaktinhibition . ^{[ 32 ]} Nach Abschluss der Migration sezernieren die Keratinozyten Proteine, die die neue Basalmembran bilden. ^{[ 32 ]} Die Zellen bilden die morphologischen Veränderungen, die sie für die Migration durchlaufen haben, rückgängig; sie bilden Desmosomen und Hemidesmosomen neu und verankern sich wieder an der Basalmembran. ^{[ 24 ]} Basalzellen beginnen sich wie in normaler Haut zu teilen und zu differenzieren, um die Schichten reepithelialisierter Haut wiederherzustellen. ^{[ 32 ]}

Die Kontraktion ist eine Schlüsselphase der Wundheilung. Hält die Kontraktion zu lange an, kann dies zu Entstellungen und Funktionsverlust führen. ^{[ 33 ]} Daher besteht großes Interesse daran, die Biologie der Wundkontraktion zu verstehen, die in vitro mithilfe des Kollagengel-Kontraktionstests oder des dermalen Äquivalentmodells modelliert werden kann . ^{[ 28 ] [ 54 ]}

Die Kontraktion beginnt etwa eine Woche nach der Verletzung, wenn sich Fibroblasten zu Myofibroblasten differenziert haben . ^{[ 55 ]} Bei Wunden mit vollständiger Gewebeschädigung erreicht die Kontraktion ihren Höhepunkt 5 bis 15 Tage nach der Verletzung. ^{[ 38 ]} Die Kontraktion kann mehrere Wochen andauern ^{[ 47 ]} und setzt sich auch nach vollständiger Reepithelisierung der Wunde fort. ^{[ 3 ]} Eine große Wunde kann sich durch die Kontraktion um 40 bis 80 % verkleinern. ^{[ 32 ] [ 43 ]} Wunden können sich mit einer Geschwindigkeit von bis zu 0,75 mm pro Tag zusammenziehen, abhängig von der Lockerheit des Gewebes im Wundbereich. ^{[ 38 ]} Die Kontraktion verläuft in der Regel nicht symmetrisch; vielmehr weisen die meisten Wunden eine „Kontraktionsachse“ auf, die eine bessere Organisation und Ausrichtung der Zellen mit Kollagen ermöglicht. ^{[ 55 ]}

Zunächst erfolgt die Kontraktion ohne Beteiligung von Myofibroblasten. ^{[ 56 ]} Später differenzieren sich Fibroblasten, stimuliert durch Wachstumsfaktoren, zu Myofibroblasten. Myofibroblasten, die glatten Muskelzellen ähneln, sind für die Kontraktion verantwortlich. ^{[ 56 ]} Myofibroblasten enthalten das gleiche Aktin wie glatte Muskelzellen. ^{[ 33 ]}

Myofibroblasten werden von Fibronektin und Wachstumsfaktoren angelockt und bewegen sich entlang von Fibronektin-Fibrin-Komplexen in der provisorischen extrazellulären Matrix (ECM), um die Wundränder zu erreichen. ^{[ 26 ]} Dort bilden sie Verbindungen zur ECM und haften über Desmosomen aneinander und an den Wundrändern . Zusätzlich ist Aktin im Myofibroblasten an einer Adhäsionsstelle, dem Fibronexus , über die Zellmembran mit Molekülen der extrazellulären Matrix wie Fibronektin und Kollagen verbunden. ^{[ 56 ]} Myofibroblasten besitzen zahlreiche solcher Adhäsionen, die es ihnen ermöglichen, die ECM bei Kontraktion zu dehnen und so die Wundgröße zu verringern. ^{[ 33 ]} In dieser Phase der Kontraktion erfolgt der Wundverschluss schneller als in der ersten, myofibroblastenunabhängigen Phase. ^{[ 56 ]}

Durch die Kontraktion des Aktins in Myofibroblasten werden die Wundränder zusammengezogen. Fibroblasten lagern Kollagen ab, um die Wunde zu verstärken, während sich die Myofibroblasten zusammenziehen. ^{[ 3 ]} Die Kontraktionsphase der Proliferation endet, sobald die Myofibroblasten ihre Kontraktion einstellen und Apoptose einleiten. ^{[ 33 ]} Der Abbau der provisorischen Matrix führt zu einer Abnahme der Hyaluronsäure und einer Zunahme des Chondroitinsulfats, wodurch die Fibroblasten allmählich ihre Migration und Proliferation einstellen. ^{[ 20 ]} Diese Ereignisse signalisieren den Beginn der Reifungsphase der Wundheilung.

Wenn sich Kollagenproduktion und -abbau ausgleichen, beginnt die Reifungsphase der Gewebereparatur. ^{[ 21 ]} Während der Reifung wird das während der Proliferation vorherrschende Kollagen Typ III durch Kollagen Typ I ersetzt. ^{[ 18 ]} Ursprünglich ungeordnete Kollagenfasern werden neu angeordnet, vernetzt und entlang der Zuglinien ausgerichtet . ^{[ 32 ]} Der Beginn der Reifungsphase kann je nach Wundgröße und ob die Wunde initial verschlossen oder offen gelassen wurde, stark variieren ^{[ 29 ]} und liegt zwischen etwa drei Tagen ^{[ 42 ]} und drei Wochen. ^{[ 57 ]} Die Reifungsphase kann, abhängig vom Wundtyp, ein Jahr oder länger dauern. ^{[ 29 ]}

Im Verlauf der Heilungsphase nimmt die Zugfestigkeit der Wunde zu. ^{[ 29 ]} Kollagen erreicht nach drei Wochen etwa 20 % seiner Zugfestigkeit, nach zwölf Monaten sind es bereits 80 %. Die maximale Narbenfestigkeit beträgt 80 % derjenigen unverletzter Haut. ^{[ 58 ]} Da die Aktivität im Wundbereich abnimmt, verliert die Narbe ihre rote Farbe, da nicht mehr benötigte Blutgefäße durch Apoptose abgebaut werden . ^{[ 21 ]}

Die Phasen der Wundheilung verlaufen normalerweise vorhersehbar und zeitgerecht; andernfalls kann die Heilung unkontrolliert fortschreiten und entweder zu einer chronischen Wunde ^{[ 7 ]} wie einem venösen Ulkus oder zu einer pathologischen Narbenbildung wie einer Keloidnarbe führen . ^{[ 59 ] [ 60 ]}

Viele Faktoren, die die Wirksamkeit, Geschwindigkeit und Art der Wundheilung beeinflussen, lassen sich in zwei Kategorien einteilen: lokale und systemische Faktoren. ^{[ 2 ]}

• Feuchtigkeit; das Halten einer Wunde feucht statt trocken beschleunigt die Wundheilung und führt zu weniger Schmerzen und geringerer Narbenbildung ^{[ 61 ].}
• Mechanische Faktoren
• Ödem
• Ionisierende Strahlung
• Fehlerhafte Wundverschlusstechnik
• Ischämie und Nekrose
• Fremdkörper. Scharfe, kleine Fremdkörper können die Haut durchdringen und oberflächlich nur kleine Wunden hinterlassen, aber innere Verletzungen und Blutungen verursachen. Bei einem Glasfremdkörper „verbirgt eine harmlose Hautwunde häufig das Ausmaß der darunterliegenden Verletzungen“ ^{[ 62 ]} . Eine Nervenverletzung ersten Grades benötigt zur Heilung einige Stunden bis einige Wochen ^{[ 63 ]} . Wenn ein Fremdkörper an einem Nerv vorbeidringt und dabei eine Nervenverletzung ersten Grades verursacht, kann die Empfindung des Fremdkörpers oder der Schmerz aufgrund der inneren Verletzung erst nach einigen Stunden bis einigen Wochen auftreten. Eine plötzliche Schmerzzunahme in den ersten Wochen der Wundheilung kann ein Anzeichen dafür sein, dass sich ein Nerv erholt hat und innere Verletzungen meldet, anstatt einer neu aufgetretenen Infektion.
• Niedriger Sauerstoffpartialdruck
• Perfusion

• Entzündung
• Diabetes – Menschen mit Diabetes weisen eine verminderte Fähigkeit zur Heilung akuter Wunden auf. Darüber hinaus neigen Diabetiker zur Entwicklung chronischer diabetischer Fußgeschwüre, einer schwerwiegenden Komplikation des Diabetes, die 15 % der Diabetiker betrifft und für 84 % aller diabetesbedingten Unterschenkelamputationen verantwortlich ist. ^{[ 64 ]} Die beeinträchtigte Heilungsfähigkeit von Diabetikern mit diabetischen Fußgeschwüren und/oder akuten Wunden beruht auf mehreren pathophysiologischen Mechanismen. ^{[ 65 ]} Zu diesen beeinträchtigten Heilungsmechanismen gehören Hypoxie, Funktionsstörungen von Fibroblasten und Epidermiszellen, gestörte Angiogenese und Neovaskularisation, erhöhte Konzentrationen von Metalloproteasen, Schäden durch reaktive Sauerstoffspezies und AGEs (fortgeschrittene Glykationsendprodukte), eine verminderte Immunabwehr des Wirts sowie Neuropathie. ^{[ 65 ]}
• Nährstoffe – Mangelernährung oder Nährstoffmängel haben nachweislich Auswirkungen auf die Wundheilung nach Traumata oder chirurgischen Eingriffen. ^{[ 66 ]} Nährstoffe wie Proteine, Kohlenhydrate, Arginin, Glutamin, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E, Magnesium, Kupfer, Zink und Eisen spielen eine wichtige Rolle bei der Wundheilung. ^{[ 65 ]} Fette und Kohlenhydrate liefern den Großteil der für die Wundheilung benötigten Energie. Glukose ist der wichtigste Energielieferant und wird zur Bildung von zellulärem ATP verwendet, welches die Energie für die Angiogenese und die Ablagerung von neuem Gewebe bereitstellt. ^{[ 65 ]} Da der Nährstoffbedarf jedes Patienten und seiner jeweiligen Wunde komplex ist, wird eine individuell angepasste Ernährungstherapie empfohlen, die sowohl die Heilung akuter als auch chronischer Wunden fördert. ^{[ 65 ]}
• Stoffwechselerkrankungen
• Immunsuppression
• Bindegewebserkrankungen​
• Rauchen – Rauchen verlangsamt die Wundheilung, insbesondere in der Proliferations- und Entzündungsphase. Es erhöht zudem das Risiko von Komplikationen wie Wundruptur, Wund- und Lappennekrose, verminderter Zugfestigkeit der Wunde und Infektionen. ^{[ 65 ]} Auch Passivrauchen beeinträchtigt die Wundheilung. ^{[ 67 ]}
• Alter – Ein höheres Alter (über 60 Jahre) ist ein Risikofaktor für eine verzögerte Wundheilung. ^{[ 65 ]} Es ist bekannt, dass bei älteren Erwachsenen mit ansonsten guter Gesundheit die Auswirkungen des Alterns zwar eine vorübergehende Verzögerung der Heilung bewirken, die Heilungsqualität jedoch nicht wesentlich beeinträchtigen. ^{[ 68 ]} Die verzögerte Wundheilung bei älteren Patienten ist mit einer veränderten Entzündungsreaktion verbunden; beispielsweise mit einer verzögerten T-Zell-Infiltration der Wunde, Veränderungen in der Chemokinproduktion und einer reduzierten Phagozytosekapazität der Makrophagen. ^{[ 69 ]}
• Alkohol – Alkoholkonsum beeinträchtigt die Wundheilung und erhöht das Infektionsrisiko. Alkohol wirkt sich negativ auf die Proliferationsphase der Heilung aus. Bereits eine einzige Einheit Alkohol hat negative Auswirkungen auf die Reepithelisierung, den Wundverschluss, die Kollagenproduktion und die Angiogenese. ^{[ 65 ]}

In den 2000er Jahren entstanden die ersten mathematischen Modelle des Heilungsprozesses, die auf vereinfachten Annahmen und einem System von Differentialgleichungen basierten , das mit MATLAB gelöst wurde . Die Modelle zeigen, dass die „Geschwindigkeit des Heilungsprozesses“ stark von der Aktivität und Größe der Verletzung selbst sowie von der Aktivität des Heilungsmittels beeinflusst wird. ^{[ 70 ]}

Bis etwa zum Jahr 2000 war das klassische Paradigma der Wundheilung, das von auf organspezifische Zelllinien beschränkten Stammzellen ausging, kaum in Frage gestellt worden. Seitdem hat sich die Vorstellung adulter Stammzellen mit zellulärer Plastizität oder der Fähigkeit zur Differenzierung in nicht-zelllinienspezifische Zellen als alternative Erklärung etabliert. ^{[ 1 ]} Genauer gesagt könnten hämatopoetische Vorläuferzellen (aus denen reife Blutzellen entstehen) die Fähigkeit besitzen, sich wieder in hämatopoetische Stammzellen zurückzudifferenzieren und/oder sich in nicht-zelllinienspezifische Zellen wie Fibroblasten zu transdifferenzieren . ^{[ 40 ]}

Multipotente adulte Stammzellen besitzen die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und können verschiedene Zelltypen hervorbringen. Stammzellen bilden Vorläuferzellen, die sich nicht selbst erneuern können, aber ebenfalls verschiedene Zelltypen generieren können. Das Ausmaß der Beteiligung von Stammzellen an der Wundheilung der Haut ist komplex und noch nicht vollständig erforscht. Die Injektion von Stammzellen führt primär durch die Stimulation der Angiogenese zur Wundheilung. ^{[ 71 ]}

Man geht davon aus, dass Epidermis und Dermis durch mitotisch aktive Stammzellen regeneriert werden, die sich an der Spitze der Reteleisten (basale Stammzellen oder BSC), im Haarfollikelwulst (Haarfollikel-Stammzellen oder HFSC) und in der papillären Dermis (dermale Stammzellen) befinden. ^{[ 1 ]} Darüber hinaus enthält das Knochenmark möglicherweise ebenfalls Stammzellen, die eine wichtige Rolle bei der Wundheilung der Haut spielen. ^{[ 40 ]}

In seltenen Fällen, wie beispielsweise bei großflächigen Hautverletzungen, werden selbsterneuerungsfähige Subpopulationen im Knochenmark zur Teilnahme am Heilungsprozess angeregt. Dabei entstehen Kollagen-sezernierende Zellen, die offenbar eine Rolle bei der Wundheilung spielen. ^{[ 1 ]} Diese beiden selbsterneuerungsfähigen Subpopulationen sind (1) aus dem Knochenmark stammende mesenchymale Stammzellen (MSC) und (2) hämatopoetische Stammzellen (HSC). Das Knochenmark beherbergt außerdem eine Progenitor-Subpopulation ( endotheliale Progenitorzellen oder EPC), die unter denselben Bedingungen zur Unterstützung der Rekonstruktion von Blutgefäßen mobilisiert wird. ^{[ 40 ]} Darüber hinaus wird angenommen, dass großflächige Hautverletzungen auch die frühe Migration einer speziellen Leukozyten- Subklasse (zirkulierende Fibrozyten ) in das verletzte Gebiet fördern, wo sie verschiedene Funktionen im Zusammenhang mit der Wundheilung erfüllen. ^{[ 1 ]}

Eine Verletzung ist eine Unterbrechung der Morphologie und/oder Funktion eines Gewebes. Nach einer Verletzung heilt das Gewebe mit unvollständiger oder vollständiger Regeneration. ^{[ 72 ] [ 73 ]} Gewebe ohne Unterbrechung der Morphologie regeneriert sich fast immer vollständig. Ein Beispiel für vollständige Regeneration ohne Unterbrechung der Morphologie ist unverletztes Gewebe wie die Haut. ^{[ 74 ]} Unverletzte Haut weist eine kontinuierliche Zellerneuerung und -regeneration auf, die stets zu einer vollständigen Regeneration führt. ^{[ 74 ]}

Es besteht ein feiner Unterschied zwischen „Reparatur“ und „Regeneration“. ^{[ 1 ] [ 72 ] [ 73 ]} Reparatur bedeutet unvollständige Regeneration . ^{[ 72 ]} Reparatur oder unvollständige Regeneration bezeichnet die physiologische Anpassung eines Organs nach einer Verletzung, um die Kontinuität wiederherzustellen, ohne dabei auf einen exakten Ersatz des verloren gegangenen oder beschädigten Gewebes abzuzielen. ^{[ 72 ]} Echte Geweberegeneration oder vollständige Regeneration ^[ 73 ^] bezeichnet den Ersatz des verloren gegangenen oder beschädigten Gewebes durch eine exakte Kopie, sodass sowohl Morphologie als auch Funktionalität vollständig wiederhergestellt sind. ^{[ 73 ]} Obwohl Säugetiere sich nach einer Verletzung spontan vollständig regenerieren können, geschieht dies in der Regel nicht. Ein Beispiel für ein Gewebe, das sich nach einer Unterbrechung der Morphologie vollständig regeneriert, ist das ^Endometrium ; das Endometrium heilt nach dem Abbauprozess durch den Menstruationszyklus vollständig ab. ^{[ 74 ]}

In einigen Fällen kann nach einem Gewebedefekt, beispielsweise in der Haut, durch die Verwendung biologisch abbaubarer ( Kollagen - Glykosaminoglykan- )Gerüste eine nahezu vollständige Regeneration induziert werden. Diese Gerüste sind strukturell analog zur extrazellulären Matrix (ECM) der gesunden Dermis. ^{[ 75 ]} Grundlegende Bedingungen für die Geweberegeneration stehen oft im Widerspruch zu Bedingungen, die eine effiziente Wundheilung begünstigen, wie die Hemmung von (1) Thrombozytenaktivierung, (2) Entzündungsreaktion und (3) Wundkontraktion. ^{[ 1 ]} Biologisch abbaubare Gerüste unterstützen nicht nur die Anhaftung von Fibroblasten und Endothelzellen, sondern hemmen auch die Wundkontraktion und ermöglichen so einen regenerativen, narbenarmen Heilungsprozess. Es wurden pharmazeutische Wirkstoffe untersucht, die möglicherweise die Myofibroblastendifferenzierung unterdrücken können . ^{[ 76 ]}

Ein neuer Denkansatz basiert auf der Annahme, dass Heparansulfate eine Schlüsselrolle in der Gewebehomöostase spielen: dem Prozess, der den Ersatz abgestorbener Zellen durch identische Zellen im Gewebe bewirkt. In Wundbereichen geht die Gewebehomöostase verloren, da die Heparansulfate abgebaut werden und somit den Ersatz abgestorbener Zellen durch identische Zellen verhindern. Heparansulfat-Analoga können nicht von allen bekannten Heparanasen und Glykanasen abgebaut werden und binden an freie Heparansulfat-Bindungsstellen auf der extrazellulären Matrix (ECM). Dadurch wird die normale Gewebehomöostase erhalten und Narbenbildung verhindert. ^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}

Reparatur oder Regeneration im Zusammenhang mit dem Hypoxie-induzierbaren Faktor 1-alpha (HIF-1α). Unter normalen Umständen wird HIF-1α nach einer Verletzung durch Prolylhydroxylasen (PHDs) abgebaut. Wissenschaftler fanden heraus, dass die einfache Hochregulierung von HIF-1α durch PHD-Inhibitoren verlorenes oder beschädigtes Gewebe bei Säugetieren mit einer Reparaturreaktion regeneriert; die fortgesetzte Herunterregulierung von HIF-1α führt hingegen zu einer Heilung mit Narbenbildung bei Säugetieren, die bereits zuvor eine regenerative Reaktion auf Gewebeverlust gezeigt haben. Die Regulierung von HIF-1α kann den Schlüsselprozess der Säugetierregeneration entweder unterdrücken oder aktivieren. ^{[ 80 ] [ 81 ]}

Narbenlose Wundheilung ist ein Konzept, das auf der Heilung oder Reparatur der Haut (oder anderer Gewebe/Organe) nach einer Verletzung basiert und darauf abzielt, subjektiv und relativ weniger Narbengewebe zu hinterlassen als üblicherweise zu erwarten. Narbenlose Heilung wird manchmal mit dem Konzept der narbenfreien Heilung verwechselt . Letztere beschreibt eine Wundheilung, die zu keinerlei Narbenbildung führt und an manchen Stellen des menschlichen Körpers auf natürliche Weise auftreten kann. Forschungen haben bis 2025 die molekularen Faktoren entschlüsselt, die diese narbenfreie Heilung ermöglichen. ^{[ 82 ]} Es handelt sich jedoch um unterschiedliche Konzepte.

Das Gegenteil von narbenfreier Wundheilung ist die Skarifizierung (Wundheilung mit verstärkter Narbenbildung). Historisch gesehen gilt Skarifizierung in manchen Kulturen als erstrebenswert; ^{[ 83 ]} in der modernen westlichen Gesellschaft ist dies jedoch im Allgemeinen nicht der Fall, da viele Patienten mit unrealistischen Erwartungen plastische Chirurgiekliniken aufsuchen . Je nach Narbentyp kann die Behandlung invasiv (intraläsionale Steroidinjektionen, Operation) und/oder konservativ ( Kompressionstherapie , topisches Silikongel , Brachytherapie , photodynamische Therapie ) sein. ^{[ 84 ]} Klinisches Urteilsvermögen ist erforderlich, um den potenziellen Nutzen der verschiedenen Behandlungsoptionen gegen die Wahrscheinlichkeit eines unzureichenden Ansprechens und möglicher Komplikationen abzuwägen. Viele dieser Behandlungen haben möglicherweise nur einen Placebo-Effekt , und die Evidenzbasis für die Anwendung vieler aktueller Therapien ist schwach. ^{[ 85 ]}

Seit den 1960er Jahren hat sich das Verständnis der grundlegenden biologischen Prozesse der Wundheilung und Geweberegeneration dank Fortschritten in der Zell- und Molekularbiologie deutlich erweitert . ^{[ 86 ]} Aktuell besteht das Hauptziel der Wundbehandlung darin, einen schnellen Wundverschluss mit funktionsfähigem Gewebe und minimaler ästhetischer Narbenbildung zu erreichen. ^{[ 87 ]} Das ultimative Ziel der Wundheilungsbiologie ist jedoch eine optimale Rekonstruktion des Wundbereichs. Narbenfreie Wundheilung findet ausschließlich in fötalen Säugetiergeweben statt ^{[ 88 ]} , und eine vollständige Regeneration ist auf niedere Wirbeltiere wie Salamander und Wirbellose beschränkt . ^{[ 89 ]} Beim erwachsenen Menschen wird verletztes Gewebe durch Kollagenablagerung , Kollagenumbau und gegebenenfalls Narbenbildung repariert, wobei die fötale Wundheilung eher als regenerativer Prozess mit minimaler oder gar keiner Narbenbildung gilt. ^{[ 88 ]} Daher kann die fötale Wundheilung als zugängliches Säugetiermodell für eine optimale Heilungsreaktion in adulten menschlichen Geweben dienen. Hinweise darauf, wie dies erreicht werden könnte, liefern Studien zur Wundheilung bei Embryonen, wo die Reparatur schnell und effizient abläuft und zu einer nahezu perfekten Regeneration des verloren gegangenen Gewebes führt.

Die Etymologie des Begriffs „narbenfreie Wundheilung“ hat eine lange Geschichte. ^{[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]} Das veraltete Konzept der narbenfreien Heilung wurde Anfang des 20. Jahrhunderts erstmals in einem Artikel der Londoner Fachzeitschrift „The Lancet“ erwähnt. Bei diesem Verfahren wurde die Hautoberfläche schräg, nicht rechtwinklig, geschnitten; der Vorgang wurde in verschiedenen Zeitungen beschrieben. ^{[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]}

Nach einer Entzündung wird die Wiederherstellung der normalen Gewebeintegrität und -funktion durch Rückkopplungsmechanismen zwischen verschiedenen Zelltypen aufrechterhalten, die durch Adhäsionsmoleküle und sezernierte Zytokine vermittelt werden. Die Störung dieser normalen Rückkopplungsmechanismen bei Krebs gefährdet die Gewebeintegrität und ermöglicht es einem malignen Tumor, dem Immunsystem zu entgehen. ^{[ 93 ] [ 94 ]} Ein Beispiel für die Bedeutung der Wundheilungsreaktion innerhalb von Tumoren liefert die Arbeit von Howard Chang und Kollegen an der Stanford University, die Brustkrebs untersuchten. ^{[ 8 ]}

Erste Ergebnisse zur kurz- und langfristigen Anwendung von oralen Kollagenpräparaten zur Wundheilung und Hautalterung sind vielversprechend. Orale Kollagenpräparate verbessern zudem die Hautelastizität, den Feuchtigkeitsgehalt und die Kollagendichte in der Dermis. Die Kollagensupplementierung ist im Allgemeinen sicher; Nebenwirkungen wurden nicht berichtet. Weitere Studien sind erforderlich, um den medizinischen Nutzen bei Hautbarriereerkrankungen wie atopischer Dermatitis zu untersuchen und optimale Dosierungsschemata zu ermitteln. ^{[ 95 ]}

Moderne Wundverbände zur Unterstützung der Wundheilung wurden in den letzten Jahren intensiv erforscht und weiterentwickelt. Ziel der Wissenschaftler ist die Entwicklung von Wundverbänden mit folgenden Eigenschaften: ^{[ 96 ]}

• Wundschutz gewährleisten
• Überschüssiges Exsudat entfernen
• Besitzen antimikrobielle Eigenschaften
• Sorgen Sie für eine feuchte Umgebung
• Besitzen eine hohe Sauerstoffdurchlässigkeit
• Lassen sich leicht von der Wundstelle entfernen
• Besitzen nicht- anaphylaktische Eigenschaften

Baumwollgazeverbände galten lange als Standard in der Wundversorgung, obwohl sie aufgrund ihrer trockenen Eigenschaften an Wundoberflächen haften bleiben und beim Entfernen Beschwerden verursachen können. Jüngste Forschungsarbeiten zielen darauf ab, Baumwollgazeverbände durch Beschichtung mit einem Chitosan / Ag / ZnO -Nanokomposit zu verbessern und sie so den Anforderungen moderner Wundverbände anzunähern . Diese optimierten Verbände bieten eine erhöhte Wasseraufnahmefähigkeit und eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit . ^{[ 96 ]} Elektrogesponnene, auf Nanofasern basierende Wundverbände haben sich als vielversprechende Biomaterialien erwiesen, da sie ein feuchtes Wundheilungsmilieu schaffen und gleichzeitig als Träger für antimikrobielle Wirkstoffe, Wachstumsfaktoren und andere bioaktive Verbindungen dienen. ^{[ 97 ]}

Schmutz oder Staub auf der Wundoberfläche, Bakterien, abgestorbenes Gewebe und Wundflüssigkeit können entfernt werden. Die Evidenz für die effektivste Technik ist unklar, und es liegen nicht genügend Beweise vor, um zu beurteilen, ob die Wundreinigung die Heilung fördert oder ob Wundreinigungslösungen ( Polyhexamethylenbiguanid , wässriges Wasserstoffperoxid usw.) bei venösen Beingeschwüren besser wirken als steriles Wasser oder Kochsalzlösungen . ^{[ 98 ]} Es ist ungewiss, ob die Wahl der Reinigungslösung oder die Anwendungsmethode einen Einfluss auf die Heilung venöser Beingeschwüre hat . ^{[ 98 ]}  

Es wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um die physikalischen Zusammenhänge der Wundheilung und der nachfolgenden Narbenbildung zu verstehen. Mathematische Modelle und Simulationen wurden entwickelt, um diese Zusammenhänge zu verdeutlichen. ^{[ 99 ]} Das Gewebewachstum um die Wundstelle herum resultiert aus der Migration von Zellen und der Kollagenablagerung durch diese Zellen. Die Ausrichtung des Kollagens bestimmt den Grad der Narbenbildung; eine korbartige Anordnung der Kollagenfasern ist charakteristisch für normale Haut, während ausgerichtete Kollagenfasern zu einer ausgeprägten Narbenbildung führen. ^{[ 100 ]} Es konnte gezeigt werden, dass das Gewebewachstum und das Ausmaß der Narbenbildung durch die Modulation der Spannung an der Wundstelle gesteuert werden können. ^{[ 101 ]}

Das Gewebewachstum lässt sich mithilfe der oben genannten Zusammenhänge aus biochemischer und biomechanischer Sicht simulieren. Die biologisch aktiven Substanzen, die eine wichtige Rolle bei der Wundheilung spielen, werden mithilfe der Fickschen Diffusion modelliert, um Konzentrationsprofile zu generieren. Die Bilanzgleichung für offene Systeme berücksichtigt bei der Modellierung der Wundheilung das Massenwachstum aufgrund von Zellmigration und -proliferation. Hierbei wird die folgende Gleichung verwendet:

D _t ρ ₀ = Div (R) + R ₀ ,

Dabei steht ρ für die Massendichte, R für den Massenfluss (aus der Zellmigration) und R₀ für die Massenquelle (aus Zellproliferation, -teilung oder -vergrößerung). ^{[ 102 ]} Derartige Beziehungen lassen sich in agentenbasierte Modelle integrieren, um die Sensitivität gegenüber einzelnen Parametern wie _der anfänglichen Kollagenausrichtung, Zytokineigenschaften und Zellproliferationsraten zu testen. ^{[ 103 ]}

Eine erfolgreiche Wundheilung ist von verschiedenen Zelltypen, molekularen Mediatoren und Strukturelementen abhängig. ^{[ 104 ]}

Primäres Behandlungsziel ist die Heilung einer sauberen Wunde ohne Gewebeverlust. ^{[ 104 ]} Dabei werden die Wundränder so zusammengeführt, dass sie aneinandergrenzen (reapproximiert). Der Wundverschluss erfolgt mittels Nahtmaterial, Klammern oder Klebeband bzw. Klebstoff.

Die primäre Wundheilung kann nur dann erfolgen, wenn die Wunde präzise angelegt ist und das umliegende Gewebe sowie die Epithelbasalmembran nur minimal beeinträchtigt werden, z. B. bei chirurgischen Einschnitten. ^{[ 105 ]}

Dieser Prozess verläuft schneller als die Wundheilung durch sekundäre Wundheilung. ^{[ 104 ]} Auch die Narbenbildung ist bei der primären Wundheilung geringer, da keine größeren Gewebeverluste mit Granulationsgewebe aufgefüllt werden müssen, obwohl sich dennoch etwas Granulationsgewebe bildet. ^{[ 104 ]}

• Beispiele für primäre Wundheilung sind: gut versorgte Risswunden , gut reponierte Knochenbrüche , Heilung nach Lappenplastik .
• Das frühzeitige Entfernen von Verbänden von sauberen oder sauber-kontaminierten Wunden beeinträchtigt die primäre Wundheilung. ^{[ 106 ]}

• Eine sekundäre Wundheilung wird durchgeführt, wenn eine primäre Wundheilung aufgrund erheblicher Gewebeschädigung oder -verluste, in der Regel infolge eines schweren Traumas, nicht möglich ist. ^{[ 105 ]}
• Die Wunde darf granulieren.
• Der Chirurg kann die Wunde mit einer Gaze ausstopfen oder ein Drainagesystem verwenden.
• Die Granulation führt zu einer breiteren Narbe.
• Der Heilungsprozess kann aufgrund von Wundsekretionen, die durch die Infektion entstehen, langsam verlaufen.
• Die Wundversorgung muss täglich erfolgen, um die Entfernung von Wundrückständen zu fördern und so die Bildung von Granulationsgewebe zu ermöglichen.
• Der Einsatz von Antibiotika oder Antiseptika zur sekundären Wundheilung bei chirurgischen Eingriffen ist umstritten. ^{[ 107 ]}
• Beispiele: Gingivektomie , Gingivoplastik , Zahnextraktionsalveolen , schlecht reponierte Frakturen, Verbrennungen, schwere Risswunden, Druckgeschwüre.
• Es gibt keine ausreichenden Belege dafür, dass die Wahl der Wundverbände oder topischen Präparate die sekundäre Wundheilung beeinflusst. ^{[ 108 ]}
• Es fehlen Belege für die Wirksamkeit der Unterdruck-Wundtherapie bei der Wundheilung durch sekundäre Intention. ^{[ 109 ]}

(Verzögerter primärer Verschluss):

• Die Wunde wird zunächst gereinigt, debridiert und beobachtet, typischerweise 4 oder 5 Tage vor dem Wundverschluss.
• Die Wunde wird absichtlich offen gelassen.
• Beispiele: Wundheilung durch Gewebetransplantation .

Werden die Wundränder nicht umgehend adaptiert, kommt es zu einer verzögerten primären Wundheilung. Bei kontaminierten Wunden kann diese Art der Heilung erwünscht sein. Ab dem vierten Tag ist die Phagozytose kontaminierten Gewebes weit fortgeschritten, und es finden Epithelisierung, Kollagenablagerung und Reifung statt. Fremdmaterial wird von Makrophagen abgekapselt, die sich zu epitheloiden Zellen differenzieren können. Diese werden von mononukleären Leukozyten umgeben und bilden Granulome. Normalerweise wird die Wunde zu diesem Zeitpunkt chirurgisch verschlossen oder der Schorf entfernt. Ist die Wundreinigung unvollständig, kann es zu einer chronischen Entzündung und in der Folge zu ausgeprägter Narbenbildung kommen.

Im Folgenden werden die wichtigsten Wachstumsfaktoren aufgeführt , die an der Wundheilung beteiligt sind:

Die Hauptkomplikationen sind vielfältig:

1. Mangelhafte Narbenbildung: Führt aufgrund unzureichender Bildung von Granulationsgewebe zu Wunddehiszenz oder Wundruptur.
2. Übermäßige Narbenbildung: Hypertrophische Narbe , Keloid , Desmoid .
3. Überschwängliche Granulation ( Wildfleisch ).
4. Unzureichende Kontraktion (bei Hauttransplantaten) oder übermäßige Kontraktion (bei Verbrennungen).
5. Pigmentveränderungen wie z. B. postinflammatorische Hyperpigmentierung
6. Weitere: Dystrophische Verkalkung , schmerzhafte Narben, Narbenhernie

Zu weiteren Komplikationen können Infektionen und das Marjolin-Geschwür gehören .

Fortschritte im klinischen Verständnis von Wunden und ihrer Pathophysiologie haben bedeutende biomedizinische Innovationen in der Behandlung akuter, chronischer und anderer Wundarten angestoßen. Zahlreiche Biologika, Hautersatzmaterialien , Biomembranen und Gerüststrukturen wurden entwickelt, um die Wundheilung durch verschiedene Mechanismen zu fördern. ^{[ 111 ]} Dazu gehören eine Reihe von Produkten unter Handelsnamen wie Epicel , Laserskin , Transcyte, Dermagraft, AlloDerm/Strattice, Biobrane, Integra, Apligraf, OrCel, GraftJacket und PermaDerm. ^{[ 112 ]}