Vorverlegte Schlafphasenstörung

Die vorverlagerte Schlafphase ( ASPD ), auch bekannt als vorverlagerter Schlafphasentyp ( ASPT ) der zirkadianen Rhythmusstörung , ist eine Erkrankung, die durch ein wiederkehrendes Muster von Müdigkeit am frühen Abend (z. B. 19–21 Uhr) und sehr frühem Erwachen am Morgen (z. B. 2–4 Uhr) gekennzeichnet ist. Diese Vorverlagerung der Schlafphase kann den Alltag und die beruflichen Abläufe beeinträchtigen und führt zu verkürzter Schlafdauer und übermäßiger Tagesschläfrigkeit. ^{[ 1 ]} Der Schlafrhythmus und der Melatoninspiegel werden von der zentralen zirkadianen Uhr des Körpers reguliert , die sich im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus befindet . ^{[ 2 ]}

Personen mit antisozialer Persönlichkeitsstörung berichten, dass sie nicht bis zur üblichen Schlafenszeit wach bleiben können, zu schnell und/oder früh am Abend einschlafen und nicht bis zur gewünschten Aufwachzeit durchschlafen können, was zu frühmorgendlicher Schlaflosigkeit führt . Bei einer solchen Störung synchronisieren sich Melatoninspiegel und Körperkerntemperatur Stunden früher als bei durchschnittlichen Personen. ^{[ 3 ]} Diese Symptome müssen über einen längeren Zeitraum bestehen und stabil sein, um eine korrekte Diagnose zu stellen.

Bei Personen mit den oben genannten Symptomen kann mithilfe verschiedener Methoden und Tests eine antisoziale Persönlichkeitsstörung (ASPD) diagnostiziert werden. Schlafmediziner messen den Ein- und Durchschlafzeitpunkt, den Melatonin-Anstieg bei schwachem Licht und werten die Ergebnisse des Horne-Ostberg-Fragebogens zur Morgen-Abend-Orientierung aus . Sie können auch eine Polysomnographie durchführen, um andere Schlafstörungen wie Narkolepsie auszuschließen . Alter und Familienanamnese des Patienten werden ebenfalls berücksichtigt. ^{[ 2 ]}

Nach der Diagnose kann die antisoziale posturale Schlafstörung (ASPD) abends mit Lichttherapie oder verhaltenstherapeutisch mit Chronotherapie behandelt werden , um das Ein- und Durchschlafen zu verzögern. Pharmakologische Behandlungsansätze sind aufgrund der Risiken der frühmorgendlichen Einnahme schlaffördernder Mittel weniger erfolgreich. ^{[ 1 ]} Weitere Behandlungsmethoden wie die zeitlich abgestimmte Gabe von Melatonin oder Hypnotika wurden vorgeschlagen, ihre Sicherheit und Wirksamkeit müssen jedoch noch weiter erforscht werden. ^{[ 4 ]} Im Gegensatz zu anderen Schlafstörungen beeinträchtigt die ASPD nicht zwangsläufig die normale Arbeitsleistung tagsüber, und manche Betroffene klagen nicht über übermäßige Tagesschläfrigkeit. Soziale Verpflichtungen können dazu führen, dass Betroffene länger wach bleiben, als es ihr zirkadianer Rhythmus vorsieht; sie wachen jedoch trotzdem sehr früh auf. Hält dieser Kreislauf an, kann dies zu chronischem Schlafmangel und anderen Schlafstörungen führen .

Die antisoziale Persönlichkeitsstörung (ASPD) tritt häufiger bei Erwachsenen mittleren und höheren Alters auf. Die geschätzte Prävalenz der ASPD liegt bei etwa 1 % in dieser Altersgruppe und betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Die Störung weist eine starke familiäre Häufung auf ; 40–50 % der Betroffenen haben Verwandte mit ASPD. ^{[ 5 ]} Für eine Form der ASPD, das familiäre Syndrom der vorverlagerten Schlafphase (FASPS), konnte eine genetische Grundlage nachgewiesen werden. Hierbei sind Missense-Mutationen in den Genen hPER2 und CKIdelta für den Phänotyp der vorverlagerten Schlafphase verantwortlich. ^{[ 5 ]} Die Identifizierung zweier verschiedener genetischer Mutationen deutet auf eine Heterogenität dieser Störung hin. ^{[ 1 ]}  

Während vorverlegte Schlaf- und Wachzeiten relativ häufig vorkommen, insbesondere bei älteren Erwachsenen, ist die extreme Phasenverschiebung, die für das familiäre vorverlegte Schlafphasensyndrom (FASPS, auch bekannt als familiäre vorverlegte Schlafphasenstörung) charakteristisch ist, selten. Menschen mit FASPS schlafen 4–6 Stunden früher ein und wachen anfangs früher auf als der Durchschnitt der Bevölkerung und schlafen in der Regel von 19:30 Uhr bis 4:30 Uhr. Ihre freie zirkadiane Periode beträgt 22 Stunden und ist damit deutlich kürzer als die durchschnittliche menschliche Periode von etwas über 24 Stunden. ^{[ 6 ]} Die verkürzte Periode bei FASPS führt zu einer verkürzten Aktivitätsphase und damit zu einem früheren Ein- und Ausschlafen. Das bedeutet, dass Menschen mit FASPS ihren Schlafbeginn und ihr Aufwachen täglich verzögern müssen, um sich an den 24-Stunden-Tag anzupassen. An Feiertagen und Wochenenden, wenn die Schlafphase des Durchschnittsmenschen im Vergleich zur Schlafphase an Arbeitstagen verzögert ist, kommt es bei Menschen mit FASPS zu einer weiteren Vorverlegung ihrer Schlafphase. ^{[ 7 ]}

Abgesehen vom ungewöhnlichen Schlafrhythmus weisen FASPS-Patienten eine normale Schlafqualität und -dauer auf. Wie die allgemeine antisoziale Persönlichkeitsstörung (ASPD) verursacht auch dieses Syndrom nicht zwangsläufig negative Auswirkungen. Allerdings kann Schlafentzug durch soziale Normen bedingt sein, die Betroffene dazu veranlassen, den Schlaf bis zu einer sozial akzeptableren Zeit hinauszuzögern, was zu Schlafverlust durch das frühere Aufwachen führt. ^{[ 7 ]}

Ein weiteres Merkmal, das FASPS von anderen Schlafphasenstörungen unterscheidet, ist die starke familiäre Häufung und die lebenslange Ausprägung. Studien betroffener Familienlinien haben gezeigt, dass etwa 50 % der direkt verwandten Familienmitglieder die Symptome von FASPS aufweisen, einer autosomal-dominanten Erkrankung . ^{[ 8 ]} Die Diagnose von FASPS kann durch eine Genomsequenzierung bestätigt werden, indem die für die Erkrankung verantwortlichen Genmutationen identifiziert werden. Behandlungen mit Schlaf-Wach-Rhythmus und Lichttherapie können versucht werden, die Schlafphase in einen konventionelleren Zeitraum zu verschieben. Die Behandlung von FASPS hat sich jedoch als weitgehend erfolglos erwiesen. ^{[ 9 ]} Es konnte gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber hellem Licht am Abend (zwischen 19:00 und 21:00 Uhr), während der Verzögerungsphase gemäß der Phasenantwortkurve auf Licht, ^{[ 5 ]} den zirkadianen Rhythmus verzögert und somit bei Patienten mit FASPS oder anderen Schlafphasenstörungen zu einem späteren Ein- und Durchschlafen führt. ^{[ 1 ]}

1999 führte Louis Ptáček an der Universität von Utah eine Studie durch, in der er den Begriff „ familiäre Schlafphasenverschiebung“ prägte , nachdem er Personen mit einer genetischen Veranlagung für eine vorverlagerte Schlafphase identifiziert hatte. Die erste Patientin, die in der Studie untersucht wurde, berichtete von „beeinträchtigender Abendmüdigkeit“ und „frühem Erwachen“; ähnliche Symptome wurden auch bei ihren Familienmitgliedern beobachtet. Verwandte der Patientin sowie Angehörige zweier weiterer Familien wurden nach Einwilligung in die Studie untersucht. Anhand der Krankengeschichten, Schlaftagebücher und Aktigraphie- Muster der untersuchten Familien wurde eine erbliche Variante des zirkadianen Rhythmus definiert, die mit einer verkürzten endogenen (d. h. intern bedingten) Periode einhergeht. Die Probanden zeigten eine Phasenverschiebung des Schlaf-Wach-Rhythmus, die sich nicht nur von der Kontrollgruppe, sondern auch von allgemein als konventionell geltenden Schlaf-Wach-Rhythmen unterschied. Die Probanden wurden zudem mithilfe des Horne-Östberg-Fragebogens untersucht , einem strukturierten Selbstbeurteilungsfragebogen zur Bestimmung der Morgen- oder Abendaktivität im menschlichen zirkadianen Rhythmus. Die Horne-Östberg-Werte von Verwandten ersten Grades betroffener Personen waren höher als die von angeheirateten Ehepartnern und nicht verwandten Kontrollpersonen. Obwohl die Morgen- bzw. Abendpräferenz größtenteils erblich bedingt ist, wurde angenommen, dass das für FASPS verantwortliche Allel einen quantitativ größeren Einfluss auf die Funktion der inneren Uhr hat als die häufigeren genetischen Variationen, die diese Präferenzen beeinflussen. Zusätzlich wurde die zirkadiane Phase der Probanden anhand von Melatonin- Plasmaspiegeln und Körperkerntemperaturmessungen bestimmt; beide Rhythmen waren bei FASPS-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen um 3–4 Stunden vorverlegt. Die Arbeitsgruppe um Ptáček erstellte außerdem einen Stammbaum der drei FASPS-Familien, der eine eindeutige autosomal-dominante Vererbung der Schlafphasenverschiebung belegte. ^{[ 10 ]}

Im Jahr 2001 charakterisierte die Forschungsgruppe um Phyllis C. Zee phänotypisch eine weitere Familie mit ASPS. Die Studie umfasste die Analyse von Schlaf-Wach-Mustern, Tagesrhythmen (mittels eines Horne-Östberg-Fragebogens) und die Erstellung eines Stammbaums. Entsprechend den etablierten ASPS-Kriterien zeigte die Auswertung der Schlafarchitektur, dass die vorverlegte Schlafphase auf eine Veränderung des zirkadianen Rhythmus und nicht auf eine exogene (d. h. extern bedingte) Störung der Schlafhomöostase, einem Mechanismus der Schlafregulation , zurückzuführen war . Darüber hinaus war in jeder Generation der identifizierten Familie ein Mitglied mit ASPS vorhanden; dieses Muster, das mit früheren Arbeiten der Arbeitsgruppe um Ptáček übereinstimmt, deutet darauf hin, dass der Phänotyp durch ein einzelnes Gen mit autosomal-dominantem Erbgang vererbt wird. ^{[ 11 ]}

Im Jahr 2001 veröffentlichten die Forschungsgruppen von Ptáček und Ying-Hui Fu eine genetische Analyse von Personen mit vorverlagerter Schlafphase. Sie wiesen eine Mutation in der CK1 -Bindungsregion von PER2 als Ursache für den Verhaltensphänotyp des familiären atypischen Schlaf-Wach-Rhythmus-Syndroms (FASPS) nach. ^{[ 12 ]} FASPS ist die erste Erkrankung, die bekannte Kernuhrgene direkt mit zirkadianen Schlafstörungen beim Menschen in Verbindung bringt. ^{[ 13 ]} Da die PER2-Mutation nicht allein für FASPS verantwortlich ist, werden weiterhin Fälle untersucht, um neue Mutationen zu identifizieren, die zu dieser Erkrankung beitragen.

Zwei Jahre nach der Erstbeschreibung von FASPS veröffentlichten die Arbeitsgruppen von Ptáček und Fu die Ergebnisse einer Genomsequenzierungsanalyse einer Familie mit FASPS. Sie kartierten den FASPS-Locus auf Chromosom 2q , wo zu diesem Zeitpunkt nur sehr wenige Sequenzdaten des menschlichen Genoms vorlagen. So konnten sie alle Gene im kritischen Intervall identifizieren und sequenzieren. Eines davon war Period2 ( Per2 ), ein Säugetiergen, das für die Aufrechterhaltung des zirkadianen Rhythmus notwendig ist. Die Sequenzierung des hPer2 -Gens (das „h“ steht für einen humanen Stamm, im Gegensatz zu Drosophila- oder Mausstämmen) ergab eine Serin-zu-Glycin- Punktmutation in der Casein-Kinase-I- (CK1) -Bindungsdomäne des hPER2-Proteins, die in vitro zu einer Hypophosphorylierung von hPER2 führte. ^{[ 12 ]} Die Hypophosphorylierung von hPER2 stört die für die stabile Produktion des hPER2-Proteins notwendige negative Rückkopplungsschleife (TTFL) zwischen Transkription und Translation . Bei einem Wildtyp-Individuum wird Per2- mRNA transkribiert und translatiert, wodurch das PER2-Protein entsteht. Hohe Konzentrationen des PER2-Proteins hemmen die weitere Transkription der Per2- mRNA. CK1 reguliert den PER2-Spiegel, indem es an eine CK1-Bindungsstelle auf dem Protein bindet. Dies ermöglicht die Phosphorylierung des Proteins, wodurch dieses für den Abbau markiert wird und der Proteinspiegel sinkt. Sobald die Proteine ​​phosphoryliert sind, sinkt der PER2-Spiegel wieder, und die Transkription der Per2 -mRNA kann wieder aufgenommen werden. Diese negative Rückkopplung reguliert die Konzentrationen und die Expression dieser Komponenten der circadianen Uhr.

Without proper phosphorylation of hPER2 in the instance of a mutation in the CK1 binding site, less Per2 mRNA is transcribed and the period is shortened to less than 24 hours. Individuals with a shortened period due to this phosphorylation disruption entrain to a 24h light-dark cycle, which may lead to a phase advance, causing earlier sleep and wake patterns. However, a 22h period does not necessitate a phase shift, but a shift can be predicted depending on the time the subject is exposed to the stimulus, visualized on a Phase Response Curve (PRC).^[14] This is consistent with studies of the role of CK1ɛ (a unique member of the CK1 family)^[15] in the TTFL in mammals and more studies have been conducted looking at specific regions of the Per2 transcript.^[16][17] In 2005, Fu's and Ptáček's labs reported discovery of a mutation in CKIδ (a functionally redundant form of CK1ɛ in the phosphorylation process of PER2) also causing FASPS. An A-to-G missense mutation resulted in a threonine-to-alanine alteration in the protein.^[18] This mutation prevented the proper phosphorylation of PER2. The evidence for both a mutation in the binding domain of PER2 and a mutation in CKIδ as causes of FASPS is strengthened by the lack of the FASPS phenotype in wild type individuals and by the observed change in the circadian phenotype of these mutant individuals in vitro and an absence of said mutations in all tested control subjects. Fruit flies and mice engineered to carry the human mutation also demonstrated abnormal circadian phenotypes, although the mutant flies had a long circadian period while the mutant mice had a shorter period.^[19][12] The genetic differences between flies and mammals that account for this difference circadian phenotypes are not known. Most recently, Ptáček and Fu reported additional studies of the human Per2 S662G mutation and generation of mice carrying the human mutation. These mice had a circadian period almost 2 hours shorter than wild-type animals under constant darkness. Genetic dosage studies of CKIδ on the Per2 S662G mutation revealed that depending on the binding site on Per2 that CK1δ interacts with, CK1δ may lead to hypo- or hyperphosphorylation of the Per2 gene.^[20]

• Delayed sleep phase disorder
• Irregular sleep–wake rhythm disorder
• Non-24-hour sleep–wake disorder