Alternativtext
NMR- Struktur eines β-Thymosins. Sowohl Thymosin α1 [ 1 ] als auch β-Thymosine sind intrinsisch unstrukturierte Proteine , d. h., sie besitzen in wässriger Lösung keine stabile Faltung. Diese Struktur, die hauptsächlich aus einer α-Helix besteht, wurde künstlich durch ein organisches Lösungsmittel stabilisiert. [ 2 ] Das abgebildete Thymosin, ursprünglich als β9 bezeichnet, ist das Rinder -Ortholog des humanen β10 .

Beta-Thymosine sind eine Proteinfamilie mit einer gemeinsamen Sequenz von etwa 40 Aminosäuren, die dem kleinen Protein Thymosin β4 ähnelt . Sie kommen fast ausschließlich in vielzelligen Tieren vor. Thymosin β4 wurde ursprünglich zusammen mit mehreren anderen kleinen Proteinen aus dem Thymus isoliert . Obwohl diese Proteine ​​unter dem Sammelbegriff „ Thymosine “ zusammengefasst werden, sind sie heute als strukturell und genetisch nicht verwandt bekannt und in vielen verschiedenen tierischen Geweben vorhanden.

Einzeldomänen-β-Thymosine

Verteilung

Monomere β-Thymosine, d. h. solche mit einem Molekulargewicht ähnlich den ursprünglich von Goldstein aus dem Thymus isolierten Peptiden, kommen fast ausschließlich in Zellen vielzelliger Tiere vor. [ 4 ] Bekannte Ausnahmen sind monomere Thymosine, die in einigen einzelligen Organismen gefunden werden, insbesondere in solchen, die heute als die nächsten Verwandten vielzelliger Tiere gelten: [ 5 ] Choanoflagellaten [ 6 ] und Filasterien. [ 7 ] Obwohl monomere Thymosine in sehr früh abzweigenden Tieren wie Schwämmen vorkommen, fehlen sie in Arthropoden und Nematoden, die jedoch „β-Thymosin-Repeat-Proteine“ besitzen, welche aus mehreren endständigen Wiederholungen von β-Thymosin-Sequenzen aufgebaut sind. [ 8 ] Genomische Untersuchungen haben gezeigt, dass Tetrapoden (Landwirbeltiere) jeweils drei monomere β-Thymosine exprimieren. Diese sind die artspezifischen Äquivalente (Orthologe) der humanen β4- , β10- bzw. β15- Thymosine . Die humanen Thymosine werden von den Genen TMSB4X , TMSB10 , TMSB15A und TMSB15B kodiert . (Beim Menschen sind die von den beiden TMSB15-Genen kodierten Proteine ​​identisch.) Knochenfische exprimieren im Allgemeinen Orthologe dieser drei sowie eine zusätzliche Kopie des β4 - Orthologs. [ 9 ]

Familie Gen Ort Protein
β 4TMSB4XChr. X q21.3-q22Thymosin β 4
TMSB4YChr. YThymosin β 4 , Y-chromosomal
β 10TMSB10Chr. 2 S. 11.2Thymosin β 10
β 15TMSB15AChr. X q21.33-q22.3Thymosin β 15
TMSB15BChr. X q22.2Thymosin β 15

Es wurde festgestellt, dass Thymosin β 1 Ubiquitin ist (verkürzt um zwei C-terminale Glycinreste). [ 10 ]

Bezug zum WH 2 Sequenzmodul

Die N-terminale Hälfte der β-Thymosine weist eine starke Ähnlichkeit in der Aminosäuresequenz zu einem weit verbreiteten Sequenzmodul, dem WH2 - Modul (Wasp-Homologiedomäne 2 – der Name leitet sich vom Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein ab ), auf. [ 11 ] [ 12 ] Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigen, dass dieser Teil der β-Thymosine nahezu identisch wie WH2 - Module an Aktin bindet und dabei eine Konformation einnimmt, die als β-Thymosin/ WH2 -Faltung bezeichnet wird . β-Thymosine könnten sich daher durch die Anlagerung einer neuen C-terminalen Sequenz an ein ursprüngliches WH2-Modul entwickelt haben . [ 13 ] Allerdings erkennen Sequenzähnlichkeitssuchen, die zur Identifizierung heutiger WH2-Domänen entwickelt wurden [ 14 ] , β-Thymosine nicht (und umgekehrt ), und die Sequenz- und Funktionsähnlichkeiten könnten auf konvergenter Evolution beruhen . [ 15 ]

Biologische Aktivitäten von Thymosin β 4

Das archetypische β-Thymosin ist β 4 (beim Menschen Produkt des TMSB4X -Gens), das in vielen Geweben ein wichtiger Zellbestandteil ist. Seine intrazelluläre Konzentration kann bis zu 0,5 mM erreichen. [ 10 ] Nach Thymosin α1 war β 4 das zweite der biologisch aktiven Peptide aus Thymosinfraktion 5, das vollständig sequenziert und synthetisiert wurde. [ 16 ]

Aufgrund seiner hohen Konzentration im Zytosol und seiner Fähigkeit, G-Aktin, nicht aber F-Aktin zu binden, gilt Thymosin β 4 in vielen Zelltypen als das wichtigste Aktin-bindende Protein. [ 17 ]

Klinische Anwendungen

Thymosin β 4 wurde in multizentrischen Studien, die von RegeneRx Biopharmaceuticals Inc. (Rockville, MD, USA) und Sigma Tau (Pomezia, Italien) gemeinsam in den USA und Europa durchgeführt wurden, an Patienten mit Dekubitus , durch Venenstauung verursachten Ulzera und Epidermolysis bullosa simplex getestet. Dabei beschleunigte es die Heilung von Dekubitus und Stauungsulzera um einen Monat. Es wurde außerdem an Patienten mit chronischen neurotrophen Hornhautepitheldefekten untersucht und förderte deren Heilung.

Thymosin β15 : Levels of human thymosin β15 in urine have shown promise as a diagnostic marker for prostate cancer which is sensitive to potential aggressiveness of the tumour [18]

Doping in sports

Thymosin beta-4 was allegedly used by some players in various Australian football codes.[19]

β-thymosin repeat proteins

NMR structure of bovine β9-thymosin, the orthologue of human β10.[20] Rainbow coloured where the N-terminus = blue and the C-terminus = red.

Distribution

These proteins, which typically contain 2-4 repeats of the β-thymosin sequence, are found in all phyla of the animal kingdom, with the probable exception of sponges[21] The sole mammalian example, a dimer in mice, is synthesised by transcriptional read-through between two copies of the mouse β15 gene, each of which is also transcribed separately.[22] A uniquely multiple example is the protein thypedin of Hydra which has 27 repeats of a β-thymosin sequence.[23]

Biological activities

β-thymosin repeat proteins resemble the monomeric forms in being able to bind to actin, but sequence differences in one example studied, a three-repeat protein Ciboulot of the fruit flyDrosophila, allow binding to ends of actin filaments, an activity which differs from monomer sequestration.[24]

These proteins became of interest in neurobiology with the finding that in the nudibranch (sea slug) Hermissenda crassicornis, the protein Csp24 (conditioned stimulus pathway phosphoprotein-24), with 4 repeats, is involved in simple forms of learning: both one-trial enhancement of the excitability of sensory neurons in the conditioned stimulus pathway,[25] and in multi-trial Pavlovian conditioning.[26] The phosphorylation of Csp24, in common with post-translational modifications of a number of cytoskeleton-related proteins may contribute to actin-filament dynamics underlying structural remodeling of responsive cells.[26]

See also

References

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