Thymosin beta-4

Thymosin beta-4 ist ein Protein , das beim Menschen durch das Gen TMSB4X kodiert wird . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene internationale Freiname (INN) für Thymosin beta-4 lautet „Timbetasin“. ^{[ 6 ]}

Das Protein besteht (beim Menschen) aus 43 Aminosäuren (Sequenz: SDKPDMAEI EKFDKSKLKK TETQEKNPLP SKETIEQEKQ AGES) und hat eine Molekularmasse von 4921 g/mol. ^{[ 7 ]}

Thymosin-β ₄ ist ein wichtiger Zellbestandteil vieler Gewebe. Seine intrazelluläre Konzentration kann bis zu 0,5 mM erreichen. ^{[ 8 ]} Nach Thymosin α1 war β ₄ das zweite der biologisch aktiven Peptide aus der Thymosinfraktion 5, das vollständig sequenziert und synthetisiert wurde. ^{[ 9 ]}

Dieses Gen kodiert für ein Aktin- bindendes Protein, das an der Regulation der Aktinpolymerisation beteiligt ist. Das Protein spielt außerdem eine Rolle bei Zellproliferation , -migration und -differenzierung . Dieses Gen entgeht der X-Inaktivierung und besitzt ein Homolog auf dem Y-Chromosom ( TMSB4Y ). ^{[ 5 ]}

In mindestens einer Knockout-Studie des Gens zeigten Mäuse ohne Thymosin β ₄ dennoch eine scheinbar normale Embryonalentwicklung und waren als adulte Tiere fertil (im Gegensatz zu einer früheren Knockout-Studie). Dies stellt die Bedeutung des Proteins für die Entwicklung in Frage. ^{[ 10 ]}

Thymosin β4 _wurde ursprünglich als Thymushormon angesehen. Dies änderte sich jedoch, als entdeckt wurde, dass es einen 1:1-Komplex mit G-Aktin (globulärem Aktin) bildet und in einer Vielzahl von Säugetierzelltypen in hoher Konzentration vorkommt. ^{[ 11 ]} Gegebenenfalls polymerisieren G-Aktin-Monomere zu F-Aktin (filamentösem Aktin), welches zusammen mit anderen Aktin-bindenden Proteinen zelluläre Mikrofilamente bildet . Die Komplexbildung von G-Aktin mit β-Thymosin (= „Sequestrierung“) wirkt diesem Prozess entgegen.

Aufgrund seiner hohen Konzentration im Zytosol und seiner Fähigkeit, G-Aktin, nicht aber F-Aktin zu binden, gilt Thymosin β _{4 in vielen Zelltypen als das wichtigste Aktin-bindende Protein. Thymosin β 4} fungiert als Puffer für monomeres Aktin, wie in der folgenden Reaktion dargestellt: ^{[ 12 ]}

F-Aktin ↔ G-Aktin + Thymosin β ₄ ↔ G-Aktin/Thymosin β ₄

Die Freisetzung von G-Aktin-Monomeren aus Thymosin β ₄ erfolgt als Teil des Mechanismus, der die Aktinpolymerisation in der normalen Funktion des Zytoskeletts in der Zellmorphologie und Zellmotilität antreibt .

Die Sequenz LKKTET, die an Position 17 der 43 Aminosäuren umfassenden Sequenz von Thymosin β-4 beginnt und zwischen allen β-Thymosinen stark konserviert ist, wird zusammen mit einer ähnlichen Sequenz in WH2-Domänen häufig als „Aktin-Bindungsmotiv“ dieser Proteine ​​bezeichnet, obwohl Modellierungen auf Basis der Röntgenkristallographie gezeigt haben, dass im Wesentlichen die gesamte Länge der β-Thymosin-Sequenz im Aktin-Thymosin-Komplex mit Aktin interagiert. ^{[ 13 ]}

Neben seiner intrazellulären Funktion als wichtigstes Aktin-bindendes Molekül in den Zellen vieler vielzelliger Organismen zeigt Thymosin β4 _ein bemerkenswert vielfältiges Wirkungsspektrum in der Flüssigkeit, die tierische Gewebezellen umgibt. Zusammengenommen deuten diese Effekte darauf hin, dass Thymosin eine allgemeine Rolle bei der Geweberegeneration spielt. Dies eröffnete die Möglichkeit verschiedener therapeutischer Anwendungen, von denen einige inzwischen in Tiermodellen und klinischen Studien am Menschen untersucht wurden.

Es gilt als unwahrscheinlich, dass Thymosin β ₄ all diese Wirkungen durch intrazelluläre Sequestrierung von G-Aktin ausübt. Dies würde seine Aufnahme durch die Zellen voraussetzen, und zudem weisen die betroffenen Zellen in den meisten Fällen bereits erhebliche intrazelluläre Konzentrationen auf.

Die vielfältigen Aktivitäten im Zusammenhang mit der Gewebereparatur könnten von Interaktionen mit Rezeptoren abhängen, die sich deutlich von Aktin unterscheiden und extrazelluläre Ligandenbindungsdomänen besitzen. Diese Multitasking-Fähigkeit oder „Partnerpromiskuität“ von Proteinen wird als Protein-Moonlighting bezeichnet . ^{[ 14 ]} Proteine ​​wie Thymosine, denen in wässriger Lösung eine stabile Faltung fehlt, werden als intrinsisch unstrukturierte Proteine ​​(IUPs) bezeichnet. Da IUPs erst durch die Bindung an ihre Partnerproteine ​​spezifische Faltungen annehmen, bieten sie besondere Möglichkeiten zur Interaktion mit mehreren Partnern. ^{[ 15 ]} Ein potenzieller extrazellulärer Rezeptor mit hoher Affinität für Thymosin β4 _ist die β-Untereinheit der zelloberflächenständigen ATP-Synthase , wodurch extrazelluläres Thymosin über einen purinergen Rezeptor signalisieren könnte . ^{[ 16 ]}

Einige der vielfältigen Aktivitäten von Thymosin β ₄ , die nicht mit Aktin in Zusammenhang stehen, werden möglicherweise durch ein Tetrapeptid vermittelt, das enzymatisch von seinem N-Terminus abgespalten wird, N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro, Handelsnamen Seraspenid oder Goralatid, das am besten als Inhibitor der Proliferation von hämatopoetischen (Blutzellenvorläufer-) Stammzellen des Knochenmarks bekannt ist.

Arbeiten mit Zellkulturen und Tierversuche haben gezeigt, dass die Verabreichung von Thymosin β ₄ die Zellmigration, die Bildung von Blutgefäßen, die Reifung von Stammzellen und das Überleben verschiedener Zelltypen fördern sowie die Produktion proinflammatorischer Zytokine senken kann . Diese vielfältigen Eigenschaften haben den Anstoß für eine weltweite Reihe laufender klinischer Studien zur potenziellen Wirksamkeit von Thymosin β ₄ bei der Förderung der Wundheilung in Haut, Hornhaut und Herz gegeben. ^{[ 17 ]}

Die geweberegenerierenden Eigenschaften von Thymosin β ₄ könnten letztendlich zur Reparatur von durch Herzerkrankungen und Herzinfarkt geschädigtem menschlichem Herzmuskel beitragen. Bei Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Thymosin β ₄ die Bildung neuer Herzmuskelzellen aus ansonsten inaktiven Vorläuferzellen der äußeren Auskleidung des Herzens anregt ^{[ 18 ]} , die Migration dieser Zellen in den Herzmuskel induziert ^{[ 19 ]} und die Bildung neuer Blutgefäße im Herzmuskel fördert ^{[ 20 ] .}

1999 entdeckten Forscher der Universität Glasgow, dass ein oxidiertes Derivat von Thymosin β4 ₍ das Sulfoxid , bei dem ein Sauerstoffatom an das Methionin nahe dem N-Terminus angefügt ist) mehrere potenziell entzündungshemmende Wirkungen auf neutrophile Leukozyten ausübt. Es fördert deren Ausbreitung aus einem Infektionsherd, hemmt ihre Reaktion auf ein kleines Peptid ( F-Met -Leu-Phe), das sie zu bakteriellen Infektionsherden lockt, und verringert ihre Adhäsion an Endothelzellen . (Die Adhäsion an Endothelzellen der Blutgefäßwände ist Voraussetzung dafür, dass diese Zellen den Blutkreislauf verlassen und in infiziertes Gewebe eindringen können.) Die mögliche entzündungshemmende Wirkung des β4 _- Sulfoxids wurde durch die Beobachtung der Forschergruppe gestützt, dass es künstlich induzierte Entzündungen bei Mäusen abschwächte.

Die Gruppe hatte Thymosin-Sulfoxid erstmals als aktiven Faktor in der Kulturflüssigkeit von Zellen identifiziert, die auf die Behandlung mit einem Steroidhormon reagierten . Dies legte die Vermutung nahe, dass seine Bildung Teil des Mechanismus sein könnte, durch den Steroide ihre entzündungshemmende Wirkung entfalten. Extrazelluläres Thymosin β4 _wird in vivo an Entzündungsherden durch den respiratorischen Burst leicht zum Sulfoxid oxidiert . ^{[ 21 ]}

Thymosin β ₄ induziert die Aktivität des Enzyms terminale Desoxynukleotidyltransferase in Thymozytenpopulationen ( Thymus-abgeleitete Lymphozyten ). Dies deutet darauf hin, dass das Peptid zur Reifung dieser Zellen beitragen könnte. ^{[ 9 ]}

Tβ4 wurde in einer Reihe klinischer Studien untersucht. ^{[ 22 ]}

In Phase-2-Studien mit Patienten mit Dekubitus, venösen Dekubitus und Epidermolysis bullosa beschleunigte Tβ4 die Heilungsrate. Es erwies sich außerdem als sicher und gut verträglich. ^{[ 23 ]}

In klinischen Studien am Menschen verbesserte Tβ4 den Zustand bei trockenem Auge und neurotropher Keratopathie, wobei die Wirkung auch lange nach Behandlungsende anhielt. ^{[ 24 ]}

Thymosin beta-4 gilt als leistungssteigernde Substanz und ist von der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) im Sport verboten , da es die Regeneration von Weichgewebe fördert und höhere Trainingsbelastungen ermöglicht. ^{[ 25 ]} Es spielte eine zentrale Rolle in zwei Kontroversen in Australien in den 2010er Jahren, in deren Folge ein Großteil der Spieler zweier Profifußballvereine – der Cronulla-Sutherland Sharks ( National Rugby League) und des Essendon Football Club ( Australian Football League) – des Dopings für schuldig befunden und suspendiert wurde. In beiden Fällen wurde den Spielern im Rahmen eines vom Sportwissenschaftler Stephen Dank organisierten Programms Thymosin beta-4 verabreicht . ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

Es wurde gezeigt, dass TMSB4X mit ACTA1 ^{[ 29 ] [ 30 ]} und ACTG1 interagiert . ^{[ 31 ] [ 32 ]}

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