Das Bloom-Syndrom (in der Literatur oft als BS abgekürzt ) [ 1 ] ist eine seltene , autosomal- rezessive Erbkrankheit, die durch Kleinwuchs, eine erhöhte Krebsanfälligkeit und genomische Instabilität gekennzeichnet ist. BS wird durch Mutationen im BLM -Gen verursacht, das zur RecQ-DNA -Helikase- Familie gehört. Mutationen in Genen, die für andere Mitglieder dieser Familie kodieren, nämlich WRN und RECQL4 , sind mit dem Werner-Syndrom bzw. dem Rothmund-Thomson-Syndrom assoziiert . Das Bloom-Syndrom gehört zu einer Gruppe von Krankheitsbildern, die durch chromosomale und/oder genomische Instabilität sowie eine erhöhte Krebsanfälligkeit charakterisiert sind.

Zellen von Personen mit Bloom-Syndrom weisen eine ausgeprägte genomische Instabilität auf, die übermäßige Crossing-overs zwischen homologen Chromosomen und Schwesterchromatidaustausche (SCEs) umfasst. Der New Yorker Dermatologe Dr. David Bloom entdeckte und beschrieb die Erkrankung erstmals im Jahr 1954. [ 2 ]

Das Bloom-Syndrom ist in der älteren Literatur auch unter der Bezeichnung Bloom-Torre-Machacek-Syndrom bekannt . [ 3 ]

Anzeichen und Symptome

Das auffälligste Merkmal des Bloom-Syndroms ist die proportionale Kleinwüchsigkeit. Diese Kleinwüchsigkeit ist bereits im Mutterleib erkennbar. Bei der Geburt weisen die Neugeborenen Längen (von kranial nach kaudal), Kopfumfänge und Geburtsgewichte auf, die typischerweise unterhalb der dritten Perzentile liegen. [ 4 ]

Das zweithäufigste Merkmal ist ein frühkindlicher Hautausschlag im Gesicht, der durch Sonneneinstrahlung entsteht. Dieser Ausschlag tritt vor allem an Wangen, Nase und um die Lippen herum auf. Er ist erythematös (rot und entzündet) und teleangiektatisch ( erweiterte Blutgefäße an der Hautoberfläche). Häufig sind auch Handrücken und Nacken betroffen, und der Ausschlag kann an allen anderen sonnenexponierten Hautstellen auftreten. Er ist unterschiedlich stark ausgeprägt und tritt bei den meisten, aber nicht allen Menschen mit Bloom-Syndrom auf. Im Durchschnitt ist er bei Frauen weniger stark ausgeprägt als bei Männern. Die Lichtempfindlichkeit kann sich im Erwachsenenalter zurückbilden. Weitere dermatologische Veränderungen, wie hypo- und hyperpigmentierte Bereiche, Café-au-lait-Flecken und Teleangiektasien , können im Gesicht und an der Augenoberfläche auftreten.

Das charakteristische Gesicht zeichnet sich durch ein langes, schmales Gesicht, eine markante Nase, ausgeprägte Wangen und Ohren sowie einen Mikrognathismus (Unterkiefer) aus. Die Stimme ist hoch und piepsig.

Es gibt eine Reihe weiterer Merkmale, die häufig mit dem Bloom-Syndrom in Verbindung gebracht werden. Es besteht eine moderate Immunschwäche , die durch einen Mangel bestimmter Immunglobulinklassen und eine allgemeine Proliferationsstörung der B- und T-Zellen gekennzeichnet ist . Diese Immunschwäche gilt als Ursache für wiederkehrende Lungenentzündungen und Mittelohrentzündungen bei Betroffenen. [ 5 ] Säuglinge können häufig gastrointestinale Beschwerden mit Reflux, Erbrechen und Durchfall zeigen und haben ein ausgeprägtes Desinteresse an Nahrung. Es treten endokrine Störungen auf, insbesondere Anomalien des Kohlenhydratstoffwechsels , Insulinresistenz und eine Anfälligkeit für Typ-2-Diabetes , Dyslipidämie und kompensierte Hypothyreose . [ 6 ] Menschen mit Bloom-Syndrom weisen einen Mangel an subkutanem Fettgewebe auf. Die Fruchtbarkeit ist reduziert, was sich bei Männern durch das Ausbleiben der Spermienproduktion (Azoospermie) und bei Frauen durch das vorzeitige Ausbleiben der Menstruation (vorzeitige Menopause ) äußert . Trotz dieser Rückgänge haben mehrere Frauen mit Bloom-Syndrom Kinder bekommen, und es gibt einen einzelnen Bericht über einen Mann mit Bloom-Syndrom, der Kinder gezeugt hat. [ 7 ]

Obwohl manche Menschen mit Bloom-Syndrom in der Schule Schwierigkeiten mit Fächern haben, die abstraktes Denken erfordern, gibt es keine Beweise dafür, dass geistige Behinderung bei Menschen mit Bloom-Syndrom häufiger vorkommt als bei anderen Menschen.

Die schwerwiegendste und häufigste Komplikation des Bloom-Syndroms ist Krebs . Von den 281 im Bloom-Syndrom-Register erfassten Personen wurde bei 145 (51,6 %) eine maligne Neubildung diagnostiziert; insgesamt traten 227 maligne Erkrankungen auf. [ 8 ] Die Krebsarten und die betroffenen Körperregionen ähneln denen von Krebserkrankungen in der Allgemeinbevölkerung. Das Erkrankungsalter ist bei diesen Krebsarten niedriger als bei derselben Krebsart bei gesunden Personen, und viele Menschen mit Bloom-Syndrom erkranken an mehreren Krebsarten. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt etwa 27 Jahre. Krebs ist die häufigste Todesursache beim Bloom-Syndrom. Weitere Komplikationen der Erkrankung sind chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Typ-2-Diabetes. [ 9 ]

Für detailliertere klinische Informationen zum Bloom-Syndrom stehen zahlreiche ausgezeichnete Quellen zur Verfügung. [ 8 ]

Es gibt eine eng verwandte Erkrankung, die heute als Bloom-Syndrom-ähnliche Störung (BSLD) bezeichnet wird. Sie wird durch Mutationen in Komponenten desselben Proteinkomplexes verursacht, zu dem auch das BLM -Genprodukt gehört, darunter TOP3A , das die Topoisomerase Typ I kodiert , Topoisomerase 3 alpha, RMI1 und RMI2 . Zu den Merkmalen der BSLD gehören Kleinwuchs und dermatologische Befunde wie Café-au-lait-Flecken. Bei Personen mit Mutationen in TOP3A und RMI1 wurde über das Auftreten der ehemals pathognomonischen erhöhten SCEs berichtet . [ 10 ] [ 11 ]

Das Bloom-Syndrom weist einige Gemeinsamkeiten mit der Fanconi-Anämie auf , möglicherweise aufgrund von Überschneidungen in der Funktion der bei dieser verwandten Erkrankung mutierten Proteine. [ 12 ]

Genetik

Metaphasenzellen beim Bloom-Syndrom weisen häufige Schwesterchromatidenaustausche auf.

Das Bloom-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen in den mütterlichen und väterlichen Kopien des Gens BLM verursacht wird . [ 13 ] Wie bei anderen autosomal-rezessiven Erkrankungen zeigen die Eltern eines Kindes mit Bloom-Syndrom nicht zwangsläufig Symptome des Syndroms. Die mit dem Bloom-Syndrom assoziierten Mutationen im BLM-Gen sind Nullmutationen und katalytisch inaktive Missense-Mutationen. [ 14 ] Die Zellen von Personen mit Bloom-Syndrom weisen eine ausgeprägte genomische Instabilität auf, die durch Hyperrekombination und Hypermutation charakterisiert ist. Menschliche BLM-Zellen reagieren empfindlich auf DNA-schädigende Substanzen wie UV-Strahlung und Methylmethansulfonat [ 15 ] , was auf eine unzureichende Reparaturfähigkeit hindeutet. Auf Chromosomenebene ist die Rate des Schwesterchromatidenaustauschs beim Bloom-Syndrom etwa zehnmal höher als normal, und quadriradiale Figuren, die zytologischen Manifestationen des Crossing-over zwischen homologen Chromosomen, sind stark erhöht. Weitere Chromosomenmanifestationen umfassen Chromatidbrüche und -lücken, Telomerassoziationen und fragmentierte Chromosomen. [ 16 ] Die Hyperrekombination lässt sich auch mittels molekularer Assays nachweisen. [ 17 ] Das BLM -Gen kodiert für ein Mitglied der Proteinfamilie der RecQ-Helikasen . Die Diffusion von BLM wurde im Nukleoplasma mit 1,34 und in den Nukleoli mit 0,13 gemessen. [ 18 ] DNA-Helikasen sind Enzyme, die an die DNA binden und die Doppelhelix des DNA-Moleküls vorübergehend entwirren. DNA-Helikasen sind an der DNA-Replikation und DNA-Reparatur beteiligt. BLM spielt sehr wahrscheinlich eine Rolle bei der DNA-Replikation, da Zellen von Personen mit Bloom-Syndrom multiple Defekte in der DNA-Replikation aufweisen und empfindlich auf Substanzen reagieren, die die DNA-Replikation hemmen. [ 9 ]

Die BLM-Helikase ist Bestandteil eines Proteinkomplexes mit Topoisomerase III alpha, RMI1 und RMI2, auch bekannt als BTRR, Bloom-Syndrom-Komplex oder Dissolvasom. [ 19 ] Eine Störung der korrekten Assemblierung des Bloom-Syndrom-Komplexes führt zu Genomstabilität, genetischer Abhängigkeit von den zellulären Nukleasen GEN1 und MUS81 sowie zum Verlust des normalen Zellwachstums. [ 20 ] Bloom-ähnliche Phänotypen wurden mit Mutationen in den Genen für Topoisomerase III alpha, RMI1 [ 21 ] und RMI2 [ 10 ] in Verbindung gebracht.

Zusammenhang mit Krebs und Alterung

Wie bereits erwähnt, ist die Mutationsrate beim Bloom-Syndrom stark erhöht, und die genomische Instabilität ist mit einem hohen Krebsrisiko bei Betroffenen verbunden. [ 22 ] Die Krebsprädisposition ist gekennzeichnet durch 1) ein breites Spektrum, einschließlich Leukämien, Lymphomen und Karzinomen, 2) ein im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung frühes Erkrankungsalter und 3) multiples Auftreten, d. h. synchrone oder metachrone Krebserkrankungen. Bei mindestens einer Person mit Bloom-Syndrom traten fünf unabhängige primäre Krebserkrankungen auf. Menschen mit Bloom-Syndrom können in jedem Alter an Krebs erkranken. Das durchschnittliche Alter bei Krebsdiagnose in der Kohorte liegt bei etwa 26 Jahren. [ 23 ]

Pathophysiologie

Wenn sich eine Zelle auf die Teilung vorbereitet, werden die Chromosomen verdoppelt, sodass jede neue Zelle einen vollständigen Chromosomensatz erhält. Dieser Verdopplungsprozess wird als DNA-Replikation bezeichnet . Fehler bei der DNA-Replikation können zu Mutationen führen. Das BLM-Protein ist wichtig für die Stabilität der DNA während der Replikation. Ein Mangel an BLM-Protein oder dessen Aktivität führt zu einer Zunahme von Mutationen; die molekularen Mechanismen, durch die BLM die Stabilität der Chromosomen aufrechterhält, sind jedoch weiterhin Gegenstand intensiver Forschung. [ 24 ]

Bei Menschen mit Bloom-Syndrom kommt es zu einer enormen Zunahme von Austauschvorgängen zwischen homologen Chromosomen oder Schwesterchromatiden (den beiden DNA-Molekülen, die bei der DNA-Replikation entstehen). Zudem treten im Vergleich zu Menschen ohne Bloom-Syndrom vermehrt Chromosomenbrüche und -umlagerungen auf. Direkte Zusammenhänge zwischen den molekularen Prozessen, die dem Bloom-Syndrom zugrunde liegen, und den Chromosomen selbst werden derzeit erforscht. Auch die Beziehungen zwischen molekularen Defekten in den Zellen von Menschen mit Bloom-Syndrom, den sich in somatischen Zellen (den Körperzellen) ansammelnden Chromosomenmutationen und den vielfältigen klinischen Merkmalen des Bloom-Syndroms sind Gegenstand intensiver Forschung.

Das Bloom-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt.

Diagnose

Das Bloom-Syndrom wird mithilfe eines von drei Tests diagnostiziert: dem Nachweis von Quadriradial-Chromatidenaustausch (Qr, ein Austausch von vier Chromatidenarmen) in kultivierten Blutlymphozyten und/oder erhöhten Schwesterchromatidenaustauschraten in Zellen jeglicher Art und/oder der Mutation im BLM-Gen. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA gab am 19. Februar 2015 die Zulassung eines Gentests von 23andMe für den Direktvertrieb an Verbraucher bekannt . [ 25 ] Der Test dient dazu, gesunde Personen zu identifizieren, die ein Gen tragen, das bei ihren Nachkommen das Bloom-Syndrom verursachen kann. [ 8 ]

Behandlung

Das Bloom-Syndrom ist nicht spezifisch behandelbar; jedoch kann das Meiden von Sonneneinstrahlung und die Verwendung von Sonnenschutzmitteln dazu beitragen, einige der mit der Lichtempfindlichkeit verbundenen Hautveränderungen zu verhindern . Es ist außerdem ratsam, die Exposition gegenüber anderen bekannten Umweltmutagenen in mehrfacher Hinsicht zu minimieren.

Epidemiologie

Das Bloom-Syndrom ist in den meisten Bevölkerungsgruppen extrem selten, und seine Häufigkeit ist nicht genau bekannt. Die Erkrankung tritt jedoch relativ häufiger bei Menschen mit aschkenasisch- jüdischem Hintergrund aus Mittel- und Osteuropa auf. Ungefähr einer von 48.000 aschkenasischen Juden ist vom Bloom-Syndrom betroffen; sie machen etwa ein Drittel aller weltweit Betroffenen aus. [ 26 ]

Bloom-Syndrom-Register

Das Bloom-Syndrom-Register verzeichnet 283 Personen mit dieser seltenen Erkrankung (Stand 2020) [ 27 ] , deren Daten seit der Erstbeschreibung im Jahr 1954 erfasst wurden. Das Register wurde als Überwachungsinstrument entwickelt, um die Auswirkungen von Krebs bei den Patienten zu beobachten. Bisher wurde bei 122 Personen [ 28 ] Krebs diagnostiziert. Es dient außerdem als Berichtsplattform, die aktuelle Erkenntnisse und Daten zu allen Aspekten der Erkrankung darstellt. [ 29 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Bloom-Syndrom; BLM - 210900
  2. ^ Bloom D (1954). „Angeborenes teleangiektatisches Erythem, das dem Lupus erythematodes bei Kleinwüchsigen ähnelt; wahrscheinlich ein Syndrom“. American Journal of Diseases of Children . 88 (6): 754–8 . doi : 10.1001/archpedi.1954.02050100756008 . PMID  13206391 .
  3. ^ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10. Aufl.). Saunders. S. 575. ISBN 978-0-7216-2921-6Die
  4. ^ Keller, C; et al. (Apr 1999). „Wachstumsdefizit und Mangelernährung beim Bloom-Syndrom“. J Pediatr . 134 (4): 472– 479. doi : 10.1016/s0022-3476(99)70206-4 . PMID 10190923 . 
  5. ^ German, James MD (November 1993). „Bloom-Syndrom: Ein mendelscher Prototyp einer somatischen Mutationskrankheit“ . Medicine . 72 ( 6): 393–406 . doi : 10.1097/00005792-199311000-00003 . PMID 8231788. S2CID 31448222 .  
  6. ^ Diaz, A; et al. (9. Juni 2006). „Evaluation of short stature, carbohydrate metabolism and other endocrinopathies in Bloom's syndrome“. Horm Res . 66 (3): 111–117 . doi : 10.1159/000093826 . PMID 16763388. S2CID 27176412 .  
  7. Ben Salah, G; et al. (Nov. 2014). „Eine neuartige Frameshift-Mutation im BLM-Gen, die mit einem hohen Anteil an Schwesterchromatidaustauschen (SCE) bei heterozygoten Familienmitgliedern assoziiert ist“. Mol Biol Rep . 41 (11): 7373–7380 . doi : 10.1007/s11033-014-3624-5 . PMID 25129257. S2CID 11074294 .  
  8. ^ a b c Flanagan & Cunniff (2019) .
  9. ^ a b Cunniff, Christopher; Bassetti, Jennifer A.; Ellis, Nathan A. (2017). „Bloom-Syndrom: Klinisches Spektrum, molekulare Pathogenese und Krebsprädisposition“ . Molecular Syndromology . 8 (1): 4–23 . doi : 10.1159/000452082 . ISSN 1661-8769 . PMC 5260600. PMID 28232778 .   
  10. ^ a b Hudson, Damien F.; et al. (15. Dezember 2016). „Verlust von RMI2 erhöht die Genominstabilität und verursacht ein Bloom-ähnliches Syndrom“ . PLOS Genet . 12 (12). e1006483. doi : 10.1371/journal.pgen.1006483 . PMC 5157948. PMID 27977684 .  
  11. ^ Martin CA, et al. (2018). „Mutationen in TOP3A verursachen eine Bloom-Syndrom-ähnliche Erkrankung“ . Am J Hum Genet . 103 (2): 221–231 . doi : 10.1016/j.ajhg.2018.07.001 . PMC 6080766. PMID 30057030 .  
  12. ^ Deans AJ, West SC (Dezember 2009). „FANCM verbindet die Genominstabilitätsstörungen Bloom-Syndrom und Fanconi-Anämie“ . Mol. Cell . 36 (6): 943–53 . doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . PMID 20064461 . 
  13. ^ Ellis NA, Groden J, Ye TZ, Straughen J, Ciocci S, Lennon DJ, Proytcheva M, Alhadeff B, German J (1995). „Das Genprodukt des Bloom-Syndroms ist homolog zu RecQ-Helikasen“ . Zelle . 83 (4): 655–666 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90105-1 . PMID 7585968 . S2CID 13439128 .  
  14. German J, Ciocci S, Ye TZ, Sanz MM, Ellis NA (2007). „Syndromverursachende Mutationen im BLM-Gen bei Personen im Bloom-Syndrom-Register“ . Human Mutation . 28 (8): 743–753 . doi : 10.1002/humu.20501 . PMID 17407155. S2CID 44382072 .  
  15. ^ So S, Adachi N, Lieber MR, Koyama H (2004). „Genetische Interaktionen zwischen BLM und DNA-Ligase IV in menschlichen Zellen“ . J. Biol. Chem . 279 (53): 55433–42 . doi : 10.1074/jbc.M409827200 . PMID 15509577 . 
  16. ^ German J (Jan 1995). „Bloom-Syndrom“. Dermatol Clin . 13 (1): 7– 18. doi : 10.1016/S0733-8635(18)30101-3 . PMID 7712653 . 
  17. ^ Langlois RG, Bigbee WL, Jensen RH, German J (Jan 1989). „Evidence for increased in vivo mutation and somatic recombination in Bloom's syndrome“ . Proc Natl Acad Sci USA . 86 (2): 670–4 . Bibcode : 1989PNAS...86..670L . doi : 10.1073 / pnas.86.2.670 . PMC 286535. PMID 2911598 .  
  18. Kristian Moss Bendtsen, Martin Borch Jensen, Alfred May, Lene Juel Rasmussen, Ala Trusina, Vilhelm A. Bohr und Mogens H. Jensen (2014). „ Dynamik der DNA-Reparaturproteine ​​WRN und BLM im Nukleoplasma und Nukleoli“ . European Biophysics Journal . 43 ( 10–11 ): 509–16 . doi : 10.1007/s00249-014-0981-x . PMC 5576897. PMID 25119658 .  
  19. ^ Bizard, AH; Hickson, ID (1. Juli 2014). „Die Auflösung von doppelten Holliday-Verbindungen“ . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 6 (7) a016477. doi : 10.1101/cshperspect.a016477 . PMC 4067992. PMID 24984776 .  
  20. Hodson, Charlotte; Low, Jason KK; van Twest, Sylvie; Jones, Samuel E.; Swuec, Paolo; Murphy, Vincent; Tsukada, Kaima; Fawkes, Matthew; Bythell-Douglas, Rohan; Davies, Adelina; Holien, Jessica K. (08.02.2022). „ Mechanismus der Bloom-Syndrom-Komplexbildung, der für die Auflösung der doppelten Holliday-Struktur und die Genomstabilität erforderlich ist“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 119 (6) e2109093119. Bibcode : 2022PNAS..11909093H . doi : 10.1073/pnas.2109093119 . ISSN 1091-6490 . PMC 8832983. PMID 35115399 .   
  21. ^ Martin, Carol-Anne; et al. (August 2018). „Mutationen in TOP3A verursachen eine Bloom-Syndrom-ähnliche Erkrankung“ . The American Journal of Human Genetics . 103 (2): 221–231 . doi : 10.1016/j.ajhg.2018.07.001 . PMC 6080766. PMID 30057030 .  
  22. ^ German J (Jan 1997). „Bloom-Syndrom. XX. Die ersten 100 Krebserkrankungen“. Cancer Genet Cytogenet . 93 (1): 100– 6. doi : 10.1016/s0165-4608(96)00336-6 . PMID 9062585 . 
  23. ^ "Bloom-Syndrom-Register | Pädiatrie" .
  24. ^ Bythell-Douglas, Rohan; Deans, Andrew J. (04.02.2021). „Eine strukturelle Anleitung zum Bloom-Syndrom-Komplex“ . Structure . 29 ( 2): 99–113 . doi : 10.1016/j.str.2020.11.020 . ISSN 1878-4186 . PMID 33357470. S2CID 229689882 .   
  25. ^ „FDA genehmigt Vermarktung des ersten Gentests für Bloom-Syndrom, der direkt an Verbraucher vertrieben wird“ . US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA). Archiviert vom Original am 22. Februar 2015. Abgerufen am 19. Mai 2015 .
  26. ^ Li L, Eng C, Desnick B, German J, Ellis NA (1998). „Trägerfrequenz der Bloom-Syndrom-Mutation blmAsh in der aschkenasisch-jüdischen Bevölkerung“. Mol Genet Metab . 64 (4): 286–290 . doi : 10.1006/mgme.1998.2733 . PMID 9758720 . 
  27. ^ „Bloom-Syndrom – Symptome, Ursachen, Behandlung | NORD“ . rarediseases.org . Abgerufen am 25.09.2023 .
  28. ^ „Daten aus dem Bloom-Syndrom-Register, 2009“ . Weill Cornell Medical College . Weill Cornell Medical Center. 2009. Abgerufen am 17. April 2015 .
  29. German , James; Bloom, David; Passarge, Eberhard (23. April 2008). „Bloom-Syndrom. V. Krebsvorsorge in betroffenen Familien“. Clinical Genetics . 12 (3): 162–168 . doi : 10.1111/j.1399-0004.1977.tb00919.x . PMID 908169. S2CID 40914579 .  
  • Flanagan M, Cunniff CM (14. Februar 2019) [22. März 2006]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (Hrsg.). „Bloom-Syndrom“ . GeneReviews . Seattle (WA): University of Washington. PMID  20301572. Abgerufen am 14. Juli 2019 .

Gemeinfreiheit Dieser Artikel enthält gemeinfreies Material aus Genetics Home Reference . United States National Library of Medicine .

Weiterführende Literatur

  • Adam, Abgeordneter; Mirzaa, GM; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean LJH; Gripp, KW; Amemiya, A. (1993). Margaret P. Adam; Holly H. Ardinger; Roberta A Pagon; Stephanie E. Wallace; et al. (Hrsg.). GeneReviews . Seattle (WA): University of Washington. ISSN  2372-0697 . PMID  20301295 .