GJB1

Das Gap-Junction-Beta-1-Protein (GJB1), auch bekannt als Connexin 32 (Cx32), ist ein Transmembranprotein , das beim Menschen durch das GJB1- Gen kodiert wird . ^{[ a ] [ 5 ]} GJB1 gehört zur Familie der Gap-Junction- Connexine und reguliert die Übertragung von Kommunikationssignalen über Zellmembranen , vorwiegend in der Leber und im peripheren Nervensystem . ^{[ 6 ]} Das Protein wird jedoch auch in anderen Organen exprimiert, unter anderem in Oligodendrozyten des zentralen Nervensystems. ^{[ 7 ]}

Mutationen des GJB1 -Gens beeinträchtigen die Signalübertragung und den Transport von Molekülen durch Gap Junctions und führen zu einer erblichen peripheren Neuropathie, der sogenannten X-chromosomalen Charcot-Marie-Tooth-Krankheit . Zu den Komplikationen gehört die Demyelinisierung von Oligodendrozyten und Schwann-Zellen , die aufgrund von Funktionsstörungen der Zellen zu einer verzögerten Nervenleitung im peripheren Nervensystem führt. Diese Erkrankung verursacht eine Reihe von Symptomen, am häufigsten Muskelschwäche und Sensibilitätsstörungen in den Extremitäten. In der Folge können Muskelatrophie und Weichteilverletzungen aufgrund der verzögerten Nervenleitung auftreten. Bei Männern sind die Symptome und Probleme der X-chromosomalen Charcot-Marie-Tooth-Krankheit aufgrund der Hemizygotie des X-Chromosoms häufiger. ^{[ 8 ]}

Connexine sind Membranproteine, die sich zu Gap-Junction-Kanälen zusammenlagern und den Transport von Ionen und kleinen Molekülen zwischen Zellen ermöglichen. ^{[ 9 ]} Eine allgemeine Beschreibung der Connexin-Proteine ​​findet sich bei GJB2 . ^{[ 10 ]} In Schwann-Zellen bildet GJB1 ebenfalls Kanäle, die den Stoffaustausch zwischen den Myelinschichten ermöglichen. ^{[ 11 ]}

In melanozytären Zellen kann die GJB1 -Genexpression durch MITF reguliert werden . ^{[ 12 ]}

Das Gen, das für das humane GJB1-Protein kodiert, befindet sich auf dem X-Chromosom , auf dem langen Arm an Position q13.1, im Intervall 8, von Basenpaar 71.215.212 bis Basenpaar 71.225.215. ^{[ 5 ] [ 9 ]}

Etwa vierhundert Mutationen im GJB1 -Gen wurden als Ursache der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ X identifiziert; es ist das einzige bekannte Gen, das mit dieser Erkrankung in Verbindung gebracht wird. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Die meisten dieser Mutationen verändern lediglich eine einzelne Aminosäure in der Proteinkette, was zur Bildung eines veränderten Proteins führt. Mutationen im GJB1 -Gen umfassen neuartige Mutationen, Missense -Mutationen , Doppelmissense-Mutationen, Aminosäure-Deletionen, Nonsense-Mutationen , Frameshift-Mutationen sowie In-Frame-Deletionen/Insertionen. ^{[ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 15 ]} Diese Mutationen führen meist zu Proteinen, die fehlerhaft oder weniger effektiv funktionieren, schneller abgebaut werden, nicht in ausreichender Menge vorhanden sind oder gar nicht funktionsfähig sind.

Das GJB1 -Gen ist etwa 10 kb lang und besteht aus einem kodierenden und drei nicht-kodierenden Exons. GJB1 ist ein Gap-Junction - β1-Protein, auch bekannt als Connexin 32, mit 238 Aminosäuren . ^{[ 8 ]} Dieses Protein enthält vier Transmembrandomänen, die zusammen Gap Junctions bilden. Jede dieser Gap Junctions besteht aus zwei Halbkanälen (Connexionen), die wiederum aus sechs Connexin- Molekülen (Gap-Junction-Transmembranproteinen) bestehen. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Eine Abbildung eines Connexins und seiner Connexone mit den beiden Halbkanälen ist hier verfügbar: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Connexon_and_connexin_structure.svg . Dies ermöglicht die Kommunikation zwischen Schwann- Zellkernen und Axonen über einen radialen Diffusionsweg. ^{[ 8 ]} Wie bereits erwähnt, bilden sich auch zwischen den Myelinschichten Kanäle. ^{[ 16 ]}

GJB1 fungiert als radialer Diffusionsweg und ermöglicht so die Kommunikation und Diffusion von Nährstoffen, Ionen und kleinen Molekülen zwischen Zellen und zwischen Myelinschichten. ^{[ 8 ]} Das GJB1-Protein kommt in verschiedenen Organen vor, darunter Leber , Niere , Pankreas und Nervensystem . ^{[ 6 ] [ 9 ]} Normalerweise befindet sich dieses Protein in der Zellmembran von Schwann-Zellen und Oligodendrozyten , spezialisierten Zellen des Nervensystems. ^{[ 9 ] [ 17 ]} Diese Zellen umschließen typischerweise Nerven und sind an der Bildung und dem Erhalt von Myelin beteiligt , das eine zuverlässige und schnelle Übertragung von Nervensignalen gewährleistet. ^{[ 9 ] [ 17 ]} Das GJB1-Protein bildet üblicherweise Kanäle zwischen Zellen sowie durch das Myelin zur inneren Schwann-Zelle oder zum Oligodendrozyten und ermöglicht so einen effektiven Transport und eine effektive Kommunikation. ^{[ 9 ] [ 17 ]}

Mutationen im GJB1 -Gen können im Vergleich zum Wildtyp-Gen zu vielfältigen Veränderungen des Connexin-32-Proteins oder seiner Expression führen. Pathogene Mutationen dieses Gens beeinträchtigen die Signalübertragung und den Transport kleiner Moleküle durch Gap Junctions und verursachen so Krankheiten – insbesondere die erbliche periphere Neuropathie Charcot-Marie-Tooth (CMT). Trotz des Namens betrifft CMT nicht die Zähne; die Bezeichnung „Zahn“ geht auf einen der Ärzte zurück, die maßgeblich an der Entdeckung der Krankheit beteiligt waren. Da GJB1 auf dem X-Chromosom liegt, zählt die GJB1- Krankheit zu den X-chromosomalen Formen der CMT. Mittlerweile sind mehrere X-chromosomale CMT-Formen bekannt, und die GJB1 -Krankheit wird als CMT1X oder CMTX1 bezeichnet. ^{[ 18 ]} Der Krankheitsprozess beinhaltet die Demyelinisierung von Nervenzellen durch Schädigung der Schwann-Zellen . Dies führt aufgrund von Funktionsstörungen der Zellen zu einer verzögerten Nervenleitung im peripheren Nervensystem. Zusätzlich wurde eine Beeinträchtigung der Axone beobachtet. Ursprünglich ging man davon aus, dass die Axonschädigung eine Folge der Demyelinisierung sei. Befunde an Mäusen deuten jedoch darauf hin, dass die Verlangsamung des Axonwachstums unabhängig von der Demyelinisierung auftreten und dieser bei CMT1X vorausgehen kann. Dies ist auf eine gestörte Signalübertragung zwischen Axonen und Gliazellen sowie auf Störungen der glialen Unterstützung der Axone zurückzuführen. ^{[ 19 ]}

Im Gegensatz zu vielen anderen CMT-Typen ist bekannt, dass CMT1X sowohl das zentrale als auch das periphere Nervensystem (ZNS) betrifft. ^{[ 13 ]} Es wird jedoch angenommen, dass das Auftreten von ZNS-Symptomen von der jeweiligen Mutation und der genauen Struktur und Funktion des mutierten Proteins abhängt, da einige mutierte GJB1-Proteine ​​eine deutlich höhere Funktionalität aufweisen als andere. ^{[ 20 ]}

Diese Erkrankung führt zu einer Reihe von Symptomen, am häufigsten zu Muskelschwäche und Sensibilitätsstörungen in den Extremitäten. Infolgedessen können Muskelatrophie und Weichteilverletzungen aufgrund verzögerter Nervenleitung auftreten. Bei Männern sind die Symptome und Probleme der X-chromosomalen Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung aufgrund der Hemizygotie des X-Chromosoms häufiger. ^{[ 8 ]}

Bei Menschen mit X-chromosomaler Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMTX) wurden etwa vierhundert Mutationen des GJB1- Gens identifiziert. ^{[ 17 ]} CMTX ist vorwiegend durch Muskelschwäche und Sensibilitätsstörungen, insbesondere an den Extremitäten, gekennzeichnet. ^{[ 9 ]} CMTX ist die zweithäufigste Form der CMT (etwa 10 % aller Patienten) und wird X-chromosomal dominant vererbt . ^{[ 8 ]} Charakteristisch für CMTX ist die fehlende Vererbung des mutierten GJB1 -Gens von Mann zu Mann sowie der unterschiedliche Schweregrad der Erkrankung bei heterozygoten Frauen und hemizygoten Männern, wobei letztere stärker betroffen sind. ^{[ 13 ]}

Die meisten Mutationen des GJB1 -Gens führen zum Austausch einer einzelnen Aminosäure im Gap-Junction-Protein (Connexin-32), einige können jedoch auch zu einem Protein mit unregelmäßiger Größe führen. ^{[ 8 ] [ 13 ] [ 15 ] [ 17 ]} Manche dieser Mutationen verursachen zudem Hörverlust bei Patienten mit CMTX. ^{[ 17 ]} Derzeit ist unbekannt, wie die Mutationen des GJB1 -Gens zu diesen spezifischen Merkmalen der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit führen. Es wird jedoch vermutet, dass die Ursache in der Demyelinisierung von Nervenzellen liegt . ^{[ 17 ]} Dadurch wird die Nervenleitung im peripheren Nervensystem verlangsamt, was wiederum zu Funktionsstörungen der Schwann-Zellen führt . ^{[ 17 ]}

Während CMTX häufiger das periphere Nervensystem betrifft, wurden einige Fälle beschrieben, in denen Anzeichen einer Demyelinisierung des zentralen Nervensystems nachgewiesen wurden . ^{[ 6 ] [ 17 ]} Diese Anomalien, die keine Symptome hervorrufen, wurden mittels Nervenimpuls- und Bildgebungsstudien identifiziert und werden vermutlich ebenfalls durch Mutationen des GJB1 -Gens verursacht. ^{[ 17 ]}

Früher konnte CMTX nur anhand von Symptomen oder der Messung der Nervenimpulsgeschwindigkeit diagnostiziert werden. Mit der Entwicklung von Gentests werden heute 90 % der CMTX-Fälle mithilfe der Mutationen des GJB1- (Cx32)-Gens diagnostiziert. ^{[ 13 ]} Auch die genetische Untersuchung von Familien ist nach der Diagnose von CMTX bei einem Patienten üblich geworden, um weitere Familienmitglieder zu identifizieren, die möglicherweise an der Krankheit leiden. Dieses Screening wird auch systematisch von Forschern eingesetzt, um neue Mutationen innerhalb des Gens zu entdecken. ^{[ 6 ] [ 14 ] [ 15 ]}

CMTX ist derzeit unheilbar; Patienten werden stattdessen hinsichtlich ihrer Symptome untersucht und behandelt. Die Therapie beschränkt sich auf Rehabilitationsmaßnahmen, die Verwendung von Hilfsmitteln wie Orthesen und in einigen Fällen auf die operative Behandlung von Skelettdeformitäten und Weichteilanomalien. ^{[ 13 ]} Zu den häufigsten operativen Eingriffen zählen Osteotomien , Weichteiloperationen (einschließlich Sehnenverlagerungen ) und/oder Gelenkversteifungen. ^{[ 13 ]}

Aufgrund der Vererbungsart von CMTX geben betroffene Männer die GJB1 -Genmutation an alle ihre Töchter, aber an keine ihrer Söhne weiter. Weibliche Trägerinnen haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die Mutation an jedes ihrer Kinder weiterzugeben. ^{[ 13 ]} Dank der Entwicklung genetischer Tests können, sobald die Mutationsart identifiziert ist, sowohl pränatale als auch Präimplantationsdiagnostik auf Wunsch des Patienten durchgeführt werden. ^{[ 13 ]} Die Ergebnisse der genetischen Tests können dann genutzt werden, um die Weitergabe dieser Krankheit an die Nachkommen zu verhindern.

• Connexin
• Spaltverbindung

• Eintrag in GeneReviews/NCBI/NIH/UW zu Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ X 1
• OMIM-Einträge zu Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ X 1
• Seite für die interne Ribosomen-Eintrittsstelle (IRES) von Connexin-32 bei Rfam