Pyrimethamin

Pyrimethamin , unter anderem unter dem Markennamen Daraprim vertrieben, ist ein Medikament, das zusammen mit Leucovorin (Leucovorin dient der Linderung von Pyrimethamin-Nebenwirkungen; es besitzt keine intrinsische antiparasitäre Wirkung) zur Behandlung der parasitären Erkrankungen Toxoplasmose und Zystoisosporiasis eingesetzt wird . ^{[ 3 ] [ 4 ]} Es wird außerdem zusammen mit Dapson als Zweitlinienoption zur Prävention von Pneumocystis-jiroveci- Pneumonie bei HIV-infizierten Personen angewendet . ^{[ 3 ]} Früher wurde es auch zur Malariabehandlung eingesetzt , wird aber aufgrund von Resistenzen nicht mehr empfohlen. ^{[ 3 ]} Pyrimethamin wird oral eingenommen . ^{[ 3 ]}

Häufige Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden, schwere allergische Reaktionen und Knochenmarksuppression . ^{[ 3 ]} Personen mit Folsäuremangel , der zu Anämie geführt hat, sollten es nicht anwenden . ^{[ 3 ]} Es besteht die Sorge, dass es das Krebsrisiko erhöhen könnte. ^{[ 3 ]} Obwohl es gelegentlich in der Schwangerschaft angewendet wird, ist unklar, ob Pyrimethamin für das Baby sicher ist. ^{[ 1 ]} Pyrimethamin gehört zur Gruppe der Folsäureantagonisten . ^{[ 3 ]} Es hemmt den Folsäurestoffwechsel und damit die DNA- Synthese . ^{[ 3 ]}

Pyrimethamin wurde 1952 entdeckt und 1953 medizinisch eingesetzt. ^{[ 3 ] [ 5 ]} Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 6 ]} Im Februar 2020 wurde es in den Vereinigten Staaten als Generikum zugelassen. ^{[ 7 ]}

Pyrimethamin wird typischerweise zusammen mit einem Sulfonamid und Folinsäure verabreicht . ^{[ 8 ]}

Es wird zur Behandlung von Toxoplasmose, Aktinomykose und Isosporiasis sowie zur Behandlung und Vorbeugung von Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie eingesetzt. ^{[ 3 ]}

Pyrimethamin wird auch in Kombination mit Sulfadiazin zur Behandlung der aktiven Toxoplasmose eingesetzt . Die beiden Wirkstoffe binden an dieselben enzymatischen Zielstrukturen wie Trimethoprim und Sulfamethoxazol – nämlich Dihydrofolatreduktase bzw. Dihydropteroatsynthase.

Pyrimethamin wurde auch in mehreren Studien zur Behandlung der Retinochorioiditis eingesetzt . ^{[ 9 ]}

Pyrimethamin ist in den Vereinigten Staaten in die Schwangerschaftskategorie C eingestuft. ^{[ 1 ] [ 10 ]} Bislang liegen nicht genügend Daten zu den Risiken in der Schwangerschaft oder zu den Auswirkungen auf den Fötus vor. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Es wirkt primär gegen Plasmodium falciparum , aber auch gegen Plasmodium vivax . ^{[ 12 ]} Aufgrund der Zunahme pyrimethaminresistenter Stämme von P. falciparum wird Pyrimethamin allein heute nur noch selten eingesetzt. In Kombination mit einem langwirksamen Sulfonamid wie Sulfadiazin wurde es häufig verwendet, beispielsweise in Fansidar , obwohl die Resistenz gegen diese Kombination zunimmt. ^{[ 12 ]}

Pyrimethamin ist bei Personen mit Folsäuremangelanämie kontraindiziert . ^{[ 8 ]}

Bei höheren Dosen, wie sie beispielsweise zur Behandlung der Toxoplasmose eingesetzt werden, kann Pyrimethamin gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Glossitis , Anorexie und Diarrhö verursachen. ^{[ 11 ] [ 13 ]} Auch Hautausschläge, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion hindeuten können, treten auf, insbesondere in Kombination mit Sulfonamiden. ^{[ 11 ]} Zu den zentralnervösen Nebenwirkungen zählen Ataxie, Tremor und Krampfanfälle. ^{[ 13 ]} Hämatologische Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie , Leukopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. ^{[ 13 ]}

Andere Antifolate wie Methotrexat und Trimethoprim können die antifolaten Wirkungen von Pyrimethamin verstärken und dadurch potenziell zu Folsäuremangel, Anämie und anderen Blutbildveränderungen führen . ^{[ 8 ]}

Pyrimethamin stört die Regeneration von Tetrahydrofolsäure aus Dihydrofolat durch kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase . ^{[ 14 ]} Tetrahydrofolsäure ist für die DNA- und RNA- Synthese in vielen Organismen, einschließlich Protozoen, essenziell. ^{[ 14 ]} Es wurde außerdem festgestellt, dass Pyrimethamin die Expression von SOD1 , einem Schlüsselprotein bei amyotropher Lateralsklerose, reduziert . ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Pyrimethamin wird üblicherweise zusammen mit Folinsäure und Sulfadiazin verabreicht. ^{[ 10 ]}

• Sulfonamide (z. B. Sulfadiazin ) hemmen die Dihydropteroatsynthetase , ein Enzym, das an der Folsäuresynthese aus para-Aminobenzoesäure beteiligt ist . Daher wirken Sulfonamide synergistisch mit Pyrimethamin, indem sie ein anderes, für die Folsäuresynthese benötigtes Enzym blockieren.
• Folinsäure (Leucovorin) ist ein Folsäurederivat, das in vivo ohne Dihydrofolatreduktase in Tetrahydrofolat , die primäre aktive Form der Folsäure, umgewandelt wird. Folinsäure reduziert Nebenwirkungen, die mit einem Folsäuremangel beim Patienten einhergehen.

Resistenzen gegen Pyrimethamin sind weit verbreitet. Mutationen im Malariagen für Dihydrofolatreduktase können dessen Wirksamkeit verringern. ^{[ 17 ]} Diese Mutationen reduzieren die Bindungsaffinität zwischen Pyrimethamin und Dihydrofolatreduktase durch den Verlust von Wasserstoffbrückenbindungen und sterischen Wechselwirkungen. ^{[ 18 ]}

Die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete amerikanische Wissenschaftlerin Gertrude Elion entwickelte das Medikament bei Burroughs-Wellcome (heute Teil von GlaxoSmithKline) zur Bekämpfung von Malaria. ^{[ 19 ]} Pyrimethamin ist seit 1953 erhältlich. ^{[ 20 ]} Im Jahr 2010 verkaufte GlaxoSmithKline die Vermarktungsrechte für Daraprim an CorePharma. Impax Laboratories beabsichtigte 2014, CorePharma zu übernehmen und schloss die Akquisition, einschließlich Daraprim, im März 2015 ab. ^{[ 21 ]} Im August 2015 erwarb Turing Pharmaceuticals die Rechte . ^{[ 22 ]} Turing geriet anschließend durch eine Preiserhöhungsdebatte in die Schlagzeilen, als das Unternehmen den Preis für eine Dosis des Medikaments auf dem US-Markt von 13,50 US-Dollar auf 750 US-Dollar anhob – eine Steigerung um 5.500 %. ^{[ 23 ]}

In den Vereinigten Staaten wurde Turing Pharmaceuticals im Jahr 2015 dafür kritisiert, den Preis um das 50-Fache erhöht zu haben, von 13,50 US-Dollar auf 750 US-Dollar pro Tablette ^{[ 24 ]} , was in einem Krankenhaus zu Behandlungskosten von 75.000 US-Dollar führte ^{[ 25 ] .}

In den Vereinigten Staaten wurde Daraprim im Jahr 2015 durch die Übernahme der US-Vermarktungsrechte für Tabletten durch Turing Pharmaceuticals ^{[ 26 ]} zu einem Medikament, das nur noch von einem einzigen Anbieter und in Spezialapotheken erhältlich war, und der Preis stieg. ^{[ 27 ]} Die Kosten für eine monatliche Behandlung mit einer Dosis von 75 mg stiegen in einem Krankenhaus auf etwa 75.000 US-Dollar pro Monat bzw. 750 US-Dollar pro Tablette, während der Preis zuvor bei 13,50 US-Dollar lag. ^{[ 28 ]}

Ambulante Patienten konnten das Medikament nicht mehr in ihrer Apotheke vor Ort beziehen, sondern nur noch über die Walgreens Specialty Pharmacy. Institutionen konnten nicht mehr bei ihrem Großhändler bestellen, sondern mussten ein Konto beim Daraprim Direct-Programm einrichten. ^{[ 27 ] [ 29 ]} Präsentationen von Retrophin , einem Unternehmen, das früher von Martin Shkreli , dem CEO von Turing, geleitet wurde und von dem Turing die Rechte an Daraprim erworben hatte, legten nahe, dass ein geschlossenes Vertriebssystem verhindern könnte, dass Generikahersteller die Medikamente legal für die zur FDA-Zulassung erforderlichen Bioäquivalenzstudien erhalten. ^{[ 29 ]}

Shkreli verteidigte die Preiserhöhung mit den Worten: „Wenn ein Unternehmen einen Aston Martin zum Preis eines Fahrrads verkauft und wir dieses Unternehmen kaufen und dann Toyota-Preise verlangen, sollte das meiner Meinung nach kein Verbrechen sein.“ ^{[ 30 ] [ 31 ]} Aufgrund der heftigen Kritik engagierte Shkreli eine Krisen-PR-Agentur, um die Entscheidung seines Fonds zu erläutern. ^{[ 32 ]} Turing Pharmaceuticals gab am 24. November 2015 bekannt, „den Listenpreis des Medikaments doch nicht zu senken“, sondern Patientenhilfsprogramme anzubieten. ^{[ 33 ]} Der Journalist Andrew Pollack von der New York Times merkte an, dass diese Programme „Standard für Unternehmen sind, die extrem teure Medikamente verkaufen. Sie ermöglichen es den Patienten, das Medikament zu erhalten, während die Kosten größtenteils auf die Krankenkassen und Steuerzahler abgewälzt werden.“ ^{[ 33 ]}

Die Preiserhöhung wurde von Ärzteverbänden wie HIV Medicine Associates und der Infectious Diseases Society of America kritisiert . ^{[ 34 ]}

Im Jahr 2016 stellte eine Gruppe von Schülern der Sydney Grammar School, unterstützt von der Universität Sydney, Pyrimethamin her, um zu veranschaulichen, dass die Synthese vergleichsweise einfach und der Preisanstieg ungerechtfertigt ist. Das Team produzierte 3,7 g für 20 US-Dollar, was damals in den USA einen Wert zwischen 35.000 und 110.000 US-Dollar gehabt hätte. ^{[ 35 ]} Shkreli erklärte, die Schüler seien keine Konkurrenz, vermutlich weil die notwendigen Bioäquivalenzstudien eine Probe des bestehenden Medikaments erforderten, die direkt vom Hersteller bereitgestellt und nicht einfach in einer Apotheke gekauft werden konnte – etwas, das Turing möglicherweise ablehnen würde. ^{[ 36 ] [ 37 ]} Trotzdem wurde die Arbeit der Schüler im Guardian ^{[ 36 ]} und ^im Time Magazine ^{[ 38 ]} sowie auf ABC Australia ^{[ 35 ]} , der BBC [ ^{37 ]} und CNN ^{[ 39 ]} vorgestellt .

Am 22. Oktober 2015 gab Imprimis Pharmaceuticals bekannt, dass in den USA individuell angepasste und rezepturmäßig hergestellte Pyrimethamin- und Leucovorin-Kapseln zur oralen Einnahme ab 99 US-Dollar für eine Packung mit 100 Kapseln erhältlich sind. ^{[ 40 ]} Pyrimethamin wurde im Februar 2020 in den USA als Generikum zugelassen. ^{[ 7 ]}

Im Januar 2020 reichte die FTC Klage gegen Vyera ein, in der sie dem Unternehmen ein ausgeklügeltes wettbewerbswidriges System zur Aufrechterhaltung des Monopols für das lebensrettende Medikament Daraprim vorwarf. ^{[ 41 ]} Im Dezember 2021 wurde eine Einigung erzielt. Laut AP News verpflichtet die Einigung Vyera und Phoenixus, Verbrauchern, die durch ihr Vorgehen geschädigt wurden, über einen Zeitraum von zehn Jahren bis zu 40 Millionen US-Dollar Entschädigung zu zahlen und Daraprim potenziellen Generikaherstellern zum Selbstkostenpreis zur Verfügung zu stellen. ^{[ 42 ]} Laut Law360 stimmte der Unternehmenschef Kevin Mulleady einem siebenjährigen Berufsverbot für die meisten Pharmaunternehmen sowie einem Aktienbesitz von über 8 % zu. ^{[ 43 ]}

In Indien sind verschiedene Kombinationen des Generikums Pyrimethamin zu Preisen zwischen 0,04 und 0,10 US-Dollar (3–7 Rupien) erhältlich. ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]}

In Großbritannien ist dasselbe Medikament von GSK für 20 US-Dollar (13 Pfund) für 30 Tabletten (etwa 0,66 US-Dollar pro Tablette) erhältlich. ^{[ 48 ]}

In Australien ist das Medikament in den meisten Apotheken zum Preis von 9,35 US-Dollar (12,99 australische Dollar) für 50 Tabletten (etwa 0,18 US-Dollar pro Tablette) erhältlich. ^{[ 49 ]}

In Brasilien ist das Medikament für 0,07 R$ pro Pille erhältlich, das entspricht etwa 0,02 US$. ^{[ 50 ]}

In der Schweiz ist das Medikament für 9,45 US-Dollar (9,05 CHF) für 30 Tabletten erhältlich (etwa 0,32 US-Dollar pro Tablette). ^{[ 51 ]}

Im Jahr 2011 entdeckten Forscher, dass Pyrimethamin die β-Hexosaminidase -Aktivität erhöhen und dadurch möglicherweise das Fortschreiten der spät einsetzenden Tay-Sachs-Krankheit verlangsamen kann . ^{[ 52 ]} Es wird derzeit in klinischen Studien als Behandlungsmöglichkeit für amyotrophe Lateralsklerose (ALS) untersucht . ^{[ 53 ]}

• Sulfadoxin/Pyrimethamin

• Pyrimethamin . Arzneimittelinformationsportal . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin. Archiviert vom Original am 18. Januar 2017.