Folsäure

Folat , auch bekannt als Vitamin B9 _und Folacin , [ ^{6 ] ist} eines der B-Vitamine . ^{[ 1 ] [ 3 ]} Folat wird vom Körper zur Synthese von DNA und RNA sowie zur Verstoffwechselung von Aminosäuren benötigt , die für die Zellteilung und die Reifung der Blutzellen notwendig sind . ^{[ 1 ] [ 7 ]} Da der menschliche Körper Folat nicht selbst herstellen kann, muss es über die Nahrung aufgenommen werden und ist somit ein essenzieller Nährstoff . ^{[ 8 ]} Es kommt natürlicherweise in vielen Lebensmitteln vor. ^{[ 1 ] [ 6 ]} Die empfohlene tägliche Zufuhr für Erwachsene in den USA beträgt 400 Mikrogramm aus Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln . ^{[ 1 ]} Synthetisch hergestellte Folsäure , die vom Körper in Folat umgewandelt wird, wird als Nahrungsergänzungsmittel und zur Anreicherung von Lebensmitteln verwendet , da sie während der Verarbeitung und Lagerung stabiler ist. ^{[ 1 ] [ 6 ]}

Folat in Form von Folsäure wird zur Behandlung von Anämie aufgrund von Folsäuremangel eingesetzt . ^{[ 3 ]} Schwangere nehmen Folsäure auch als Nahrungsergänzungsmittel ein, um das Risiko von Neuralrohrdefekten (NTDs) beim Kind zu verringern. ^{[ 3 ] [ 9 ]} Zu den NTDs gehören unter anderem Anenzephalie und Spina bifida . Niedrige Folsäurewerte in der Frühschwangerschaft gelten als Ursache für mehr als die Hälfte aller Neugeborenen mit NTDs. ^{[ 1 ]} In über 80 Ländern werden bestimmte Lebensmittel entweder verpflichtend oder freiwillig mit Folsäure angereichert, um die NTD-Rate zu senken. ^{[ 10 ]} Eine langfristige Supplementierung mit relativ hohen Folsäuremengen ist mit einer geringen Reduktion des Schlaganfallrisikos verbunden [ ^{11 ] und} , bei einer Einnahme von ≥ 400 µg/Tag, mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs. ^{[ 12 ]}

Eine unzureichende Folsäureaufnahme kann zu einem Folsäuremangel führen. ^{[ 1 ]} Dieser kann eine Form der Anämie zur Folge haben , bei der die roten Blutkörperchen abnorm groß werden. ^{[ 1 ]} Symptome können Müdigkeit , Herzklopfen , Kurzatmigkeit , offene Wunden auf der Zunge sowie Veränderungen der Haut- oder Haarfarbe sein. ^{[ 1 ]} Bei Kindern kann sich ein Folsäuremangel innerhalb eines Monats nach Beginn einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung entwickeln. ^{[ 13 ]} Bei Erwachsenen liegt der normale Gesamtfolatspiegel im Körper zwischen 10 und 30 mg, wobei etwa die Hälfte davon in der Leber und der Rest im Blut und im Gewebe gespeichert ist. ^{[ 1 ]} Im Blutplasma liegt der natürliche Folatspiegel zwischen 150 und 450 nM. ^{[ 14 ]}

Folsäure wurde zwischen 1931 und 1943 entdeckt. ^{[ 15 ]} Sie steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 16 ]} Im Jahr 2023 war sie mit über 7  Millionen Verschreibungen das 94. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Der Begriff „Folsäure“ leitet sich vom lateinischen Wort „ folium “ (Blatt) ab, da sie in dunkelgrünem Blattgemüse vorkommt. ^{[ 19 ]}

Folate (Vitamin B9 ₎ bezeichnet die verschiedenen Formen der Folsäure und verwandter Verbindungen , darunter Tetrahydrofolsäure (eine aktive Form), Methyltetrahydrofolat (die primäre Form im Blut), Methenyltetrahydrofolat , Folinsäure und andere Pteroylglutate. ^{[ 6 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} Historische Bezeichnungen waren unter anderem L. casei- Faktor, Folacin, Vitamin B3c _und Vitamin M. ^{[ 2 ]}

Die Begriffe Folat , Folate und Folsäure haben in verschiedenen Kontexten leicht unterschiedliche Bedeutungen, werden aber mitunter synonym verwendet. ^{[ 23 ]} In der organischen Chemie und Biochemie bezeichnet Folat (Singular) die konjugierte Base der Folsäure; ^{[ 24 ] [ 22 ]} Folate (Plural) bezeichnen die Familie der Verbindungen , die mit Folsäure verwandt sind oder diese einschließen (Pteroylglutamate), und sich möglicherweise im Reduktionsgrad (siehe unten) des Pterinrings und der Anzahl der Glutamylgruppen unterscheiden. ^{[ 22 ]} Eine alternative biochemische Definition fordert zudem biologische Aktivität, damit eine Verbindung zu den Folaten gehört . ^{[ 25 ]} In der Ernährungswissenschaft werden die Begriffe oft synonym verwendet. Wenn unterschieden wird, bezeichnet Folat die natürlichen Formen, während Folsäure die spezifische, synthetisch hergestellte Form meint, die als Nahrungsergänzungsmittel verwendet wird. ^{[ 26 ]}

Chemisch bestehen Folate aus drei verschiedenen, miteinander verbundenen chemischen Einheiten. Ein heterocyclischer Pterinring (2-Amino-4-hydroxy-pteridin) ist über eine Methylenbrücke mit einer p-Aminobenzoylgruppe verknüpft (diese beiden bilden zusammen ein „Pteroat“), welches wiederum über eine Amidbindung an Glutaminsäure oder Polyglutamat gebunden ist. Der Pterinring kann in drei Reduktionsstufen vorliegen: ohne Wasserstoffatome (wie in Folsäure), mit zwei Wasserstoffatomen (wie in Dihydrofolat) oder in der aktiven Form mit vier Wasserstoffatomen (wie in Tetrahydrofolat und anderen aktiven Formen). ^{[ 22 ]} In lebenden Organismen können an das N5 ^- Stickstoffatom des Pteridinrings und/oder an das N10- ^{Stickstoffatom} der p-Aminobenzoylgruppe von Tetrahydrofolat Ein-Kohlenstoff-Einheiten in verschiedenen Oxidationsstufen gebunden sein . Die meisten Folate sind oxidationsempfindlich, mit Ausnahme von Folsäure und Folinsäure. ^{[ 27 ]}

Die Hauptfunktion von Tetrahydrofolat im Stoffwechsel besteht im Transport von Ein-Kohlenstoff-Gruppen (z. B. Methyl- , Methylen- oder Formylgruppen ). Diese Kohlenstoffgruppen können im Rahmen der Modifizierung oder Biosynthese verschiedener biologischer Moleküle auf andere Moleküle übertragen werden. Folate sind essenziell für die DNA -Synthese , die Modifizierung von DNA und RNA , die Methioninsynthese aus Homocystein sowie für diverse andere chemische Reaktionen des Zellstoffwechsels. ^{[ 28 ]} Diese Reaktionen werden zusammenfassend als Folat-vermittelter Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel bezeichnet. ^{[ 7 ] [ 29 ]}

Folatderivate sind an der Biosynthese von Purinen und Pyrimidinen beteiligt, woraus die Bausteine ​​von DNA und RNA entstehen.

Formylfolat wird für zwei Schritte der Biosynthese von Inosinmonophosphat , dem Vorläufer von GMP und AMP, benötigt. Methylentetrahydrofolat liefert das für die Biosynthese von dTMP (2′ - Desoxythymidin-5′ - phosphat) aus dUMP (2′ - Desoxyuridin-5′ - phosphat) benötigte C1-Atom. Die Umwandlung wird durch die Thymidylatsynthase katalysiert . ^{[ 7 ]}

Methyl-THF wandelt Vitamin B12 _in Methyl-B12 ₍ Methylcobalamin ) um . Methyl-B12 _wandelt Homocystein in einer durch die Homocystein-Methyltransferase katalysierten Reaktion in Methionin um . Ein Defekt der Homocystein-Methyltransferase oder ein Vitamin-B12-Mangel _kann zu einer sogenannten „Methylfalle“ von THF führen, bei der THF in Methyl-THF umgewandelt wird und so einen Folsäuremangel verursacht. ^{[ 31 ]} Ein Vitamin-B12-Mangel kann daher _eine Akkumulation von Methyl-THF hervorrufen und einen Folsäuremangel vortäuschen.

Folsäure ist besonders wichtig in Phasen häufiger Zellteilung und des Wachstums, wie im Säuglingsalter und während der Schwangerschaft. Folsäuremangel beeinträchtigt die DNA- Synthese und die Zellteilung, wobei hämatopoetische Zellen und Tumore aufgrund ihrer höheren Teilungsfrequenz am stärksten betroffen sind. Die RNA- Transkription und die darauffolgende Proteinsynthese werden durch Folsäuremangel weniger stark beeinträchtigt, da die mRNA recycelt und wiederverwendet werden kann (im Gegensatz zur DNA-Synthese, bei der eine neue Genomkopie erstellt werden muss).

Folsäuremangel bei Schwangeren wird mit Neuralrohrdefekten (NTDs) in Verbindung gebracht. Schätzungsweise 300.000 Fälle weltweit traten auf, bevor in vielen Ländern die obligatorische Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure eingeführt wurde. ^{[ 32 ]} NTDs treten früh in der Schwangerschaft (im ersten Monat) auf. Daher ist eine ausreichende Folsäureversorgung bei der Empfängnis unerlässlich. Aus diesem Grund wird Frauen mit Kinderwunsch empfohlen, vor und während der Schwangerschaft ein folsäurehaltiges Nahrungsergänzungsmittel einzunehmen. ^{[ 33 ]} Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde CDC empfiehlt zur Prävention von NTDs eine tägliche Dosis von 400 Mikrogramm Folsäure. ^{[ 34 ]} Viele Frauen nehmen weniger Folsäure ein als von der CDC empfohlen, insbesondere bei ungeplanten Schwangerschaften oder in Ländern mit unzureichender Gesundheitsversorgung und mangelnder Aufklärung. Einige Länder haben die Anreicherung von Weizenmehl und anderen Getreidesorten entweder obligatorisch oder freiwillig eingeführt, ^{[ 35 ]} während viele andere auf Aufklärungskampagnen und individuelle Beratung durch medizinisches Fachpersonal setzen. Eine Metaanalyse zur weltweiten Geburtenprävalenz von Spina bifida zeigte, dass die Anzahl der Lebendgeburten mit Spina bifida um 30 % sank, wenn ein nationales, verpflichtendes Programm zur Anreicherung der Ernährung mit Folsäure mit Ländern ohne ein solches Programm verglichen wurde. ^{[ 36 ]} Einige Länder berichteten von einer Reduktion um mehr als 50 %. ^{[ 37 ]} Die United States Preventive Services Task Force empfiehlt Folsäure als Nahrungsergänzungsmittel oder Bestandteil der Anreicherung, da andere Folsäureformen nicht ausreichend untersucht wurden. ^{[ 21 ]}

Eine Metaanalyse zur Folsäuresupplementierung während der Schwangerschaft berichtete über ein um 28 % niedrigeres relatives Risiko für angeborene Herzfehler bei Neugeborenen . ^{[ 38 ]} Die pränatale Supplementierung mit Folsäure schien das Risiko von Frühgeburten nicht zu reduzieren. ^{[ 39 ] [ 40 ]} Eine systematische Übersichtsarbeit zeigte keine Auswirkungen von Folsäure auf Mortalität, Wachstum, Körperzusammensetzung, Atmung oder kognitive Entwicklung von Kindern von der Geburt bis zum 9. Lebensjahr. ^{[ 41 ]} Es bestand kein Zusammenhang zwischen mütterlicher Folsäuresupplementierung und einem erhöhten Risiko für Asthma im Kindesalter. ^{[ 42 ]}

Folsäure trägt zur Spermatogenese bei . ^{[ 43 ]} Bei Frauen ist Folsäure wichtig für die Qualität und Reifung der Eizellen, die Einnistung, die Plazentation, das fetale Wachstum und die Organentwicklung. ^{[ 43 ]}

Eine Metaanalyse berichtete, dass eine mehrjährige Folsäuresupplementierung – in den meisten der eingeschlossenen klinischen Studien in Mengen oberhalb der Obergrenze von 1.000 μg/Tag – das relative Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen um moderate 4 % senkte. ^{[ 11 ]} Zwei ältere Metaanalysen, die keine Ergebnisse neuerer klinischer Studien berücksichtigten, berichteten über keine Veränderungen des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. ^{[ 44 ] [ 45 ]}

Das absolute Schlaganfallrisiko sinkt durch die Einnahme von Folsäurepräparaten von 4,4 % auf 3,8 % (eine relative Risikoreduktion von 10 %). ^{[ 11 ]} Zwei weitere Metaanalysen berichteten über eine ähnliche Reduktion des relativen Risikos. ^{[ 46 ] [ 47 ]} Zwei dieser drei Studien beschränkten sich auf Personen mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder koronarer Herzkrankheit. ^{[ 11 ] [ 46 ]} Der positive Effekt könnte mit einer Senkung der Homocystein- Konzentration im Blut zusammenhängen, da stratifizierte Analysen zeigten, dass das Risiko umso stärker reduziert war, je größer die Homocystein-Senkung war. ^{[ 11 ] [ 46 ]} Der Effekt war zudem in Studien aus Ländern ohne obligatorische Folsäureanreicherung von Getreide stärker ausgeprägt. ^{[ 46 ] [ 47 ]} Der positive Effekt war in der Untergruppe der Studien mit niedrigerer Folsäure-Dosierung im Vergleich zu höherer Dosierung stärker. ^{[ 46 ] [ 47 ]}

Eine chronisch unzureichende Folsäureaufnahme kann das Risiko für Darmkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hirnkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Prostatakrebs, Speiseröhrenkrebs, Mundhöhlenkrebs und Rachenkrebs erhöhen. ^{[ 6 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}

Eine höhere Folsäureaufnahme über die Nahrung wurde mit einer Verringerung der negativen Auswirkungen von Alkohol auf das Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. ^{[ 51 ]}

Aufgrund der Risiken eines Folsäuremangels wurde die Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure eingeführt. Kurz nach der Einführung der Folsäureanreicherung kamen Bedenken auf, dass eine höhere Zufuhr das Fortschreiten präneoplastischer Läsionen im Dickdarm (frühe Zellveränderungen, die sich zu Krebs entwickeln können) begünstigen könnte. ^{[ 52 ] [ 53 ]}

Nachfolgende Metaanalysen zu den Auswirkungen einer niedrigen versus hohen Folsäureaufnahme über die Nahrung, erhöhter Serumfolatwerte und Folsäuresupplementierung lieferten widersprüchliche Ergebnisse. Eine Studie, die eine niedrige mit einer hohen Folsäureaufnahme über die Nahrung verglich, zeigte eine geringfügige, aber statistisch signifikante Reduktion des Darmkrebsrisikos. ^{[ 54 ]}

• Eine weitere Studie, die ebenfalls eine niedrige mit einer hohen Folsäureaufnahme über die Nahrung verglich, zeigte keinen Einfluss auf das Prostatakrebsrisiko. ^{[ 55 ] [ 56 ]} Im Gegensatz dazu berichtete eine Übersichtsarbeit zu Studien mit Folsäurepräparaten über einen statistisch signifikanten Anstieg des Prostatakrebsrisikos um 24 %. ^{[ 12 ]} Die in diesen Studien verwendeten Präparate enthielten typischerweise 1.000 bis 2.500 µg Folsäure pro Tag ^{[ 12 ] [ 57 ]} – mehr als durch eine natürlich folatreiche Ernährung erreicht wird. Eine weitere Übersichtsarbeit zu Nahrungsergänzungsmitteln berichtete über keine signifikante Zunahme oder Abnahme der Gesamtkrebsinzidenz, des Darmkrebsrisikos, anderer gastrointestinaler Krebserkrankungen, urogenitaler Krebserkrankungen, Lungenkrebs oder hämatologischer Malignome bei Personen, die Folsäurepräparate einnahmen. ^{[ 57 ]} Eine weitere Metaanalyse zu Nahrungsergänzungsmitteln, die sich auf Darmkrebs beschränkte, zeigte, dass die Einnahme von Folsäurepräparaten nicht mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko verbunden war. ^{[ 58 ]}

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine höhere Folsäureaufnahme über die Nahrung mit einem geringeren Risiko für Darmkrebs verbunden sein könnte, während die Ergebnisse für eine hochdosierte Folsäureergänzung uneinheitlich sind – einige Studien zeigen keine Wirkung, andere berichten von einem möglicherweise erhöhten Risiko für Prostatakrebs – was darauf schließen lässt, dass die Auswirkungen je nach Krebsart variieren können.

Folat ist wichtig für sich schnell teilende Zellen und Gewebe. ^{[ 59 ]} Krebszellen teilen sich schnell, und Medikamente, die in den Folatstoffwechsel eingreifen, werden zur Krebsbehandlung eingesetzt. Das Antifolat Methotrexat wird häufig zur Krebsbehandlung verwendet, da es die Bildung des aktiven Tetrahydrofolats (THF) aus dem inaktiven Dihydrofolat (DHF) hemmt. ^{[ 60 ]} Methotrexat kann jedoch toxisch sein ^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]} und Nebenwirkungen wie Entzündungen im Verdauungstrakt hervorrufen, die die normale Nahrungsaufnahme erschweren. Es wurde über Knochenmarkdepression (mit Leukopenie und Thrombozytopenie) sowie akutes Nieren- und Leberversagen berichtet.

Folinsäure , unter dem Wirkstoffnamen Leucovorin bekannt , eine Form von Folat (Formyl-THF), kann die toxischen Wirkungen von Methotrexat abschwächen oder sogar umkehren. ^{[ 64 ]} Folsäurepräparate spielen in der Krebschemotherapie eine wenig etablierte Rolle. ^{[ 65 ] [ 66 ]} Die Gabe von Folinsäure bei Patienten unter Methotrexat-Therapie dient dazu, den sich weniger schnell teilenden Zellen ausreichend Folat zuzuführen, um normale Zellfunktionen aufrechtzuerhalten. Die zugeführte Folatmenge wird durch die sich schnell teilenden (Krebs-)Zellen rasch verbraucht, sodass die Wirkung von Methotrexat dadurch nicht aufgehoben wird.

Die Umwandlung von Homocystein zu Methionin erfordert Folsäure und Vitamin B12 _. Erhöhte Homocystein- und niedrige Folsäurewerte im Plasma werden mit kognitiven Beeinträchtigungen, Demenz und Alzheimer in Verbindung gebracht . ^{[ 67 ] [ 68 ]} Die Supplementierung der Ernährung mit Folsäure und Vitamin B12 _senkt den Homocysteinspiegel im Plasma. ^{[ 68 ]} Allerdings zeigten mehrere Übersichtsarbeiten, dass die alleinige oder kombinierte Einnahme von Folsäure mit anderen B-Vitaminen weder die Entwicklung kognitiver Beeinträchtigungen verhindern noch den kognitiven Abbau verlangsamen konnte. ^{[ 69 ] [ 68 ] [ 70 ]}

Die Einnahme von Folsäurepräparaten durch die Mutter während der Schwangerschaft ist mit einem reduzierten Risiko für Autismus bei Kindern in asiatischen, europäischen und amerikanischen Bevölkerungsgruppen verbunden. ^{[ 71 ]} Ein zerebraler Folsäuremangel , oft verursacht durch Autoantikörper gegen den Folsäurerezeptor alpha, tritt häufig bei Autismus auf. Die Behandlung mit Folinsäure scheint sicher zu sein, und eine Metaanalyse ergab, dass sie bei Kindern eine leichte bis deutliche Verbesserung der typischen Symptome von Autismus-Spektrum-Störungen bewirken kann. ^{[ 72 ]}

Einige Studien belegen einen Zusammenhang zwischen Folsäuremangel und klinischer Depression . ^{[ 73 ]} Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2024 kam zu dem Schluss, dass Folsäuresupplementierung Depressionssymptome lindert, während Folsäuremangel mit einem erhöhten Depressionsrisiko einhergeht. Dies deutet darauf hin, dass Folsäure eine sinnvolle Begleittherapie bei Depressionen darstellt. ^{[ 74 ]} Auch andere Studien fanden einen Zusammenhang zwischen Depressionen und niedrigen Folsäurespiegeln. ^{[ 75 ] [ 76 ]} Die genauen Mechanismen der Entstehung von Schizophrenie und Depression sind noch nicht vollständig geklärt. Das bioaktive Folat Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), ein direktes Zielmolekül von Methylgruppendonatoren wie S-Adenosylmethionin (SAMe), wandelt das inaktive Dihydrobiopterin (BH₂ ₎ in Tetrahydrobiopterin (BH₄ ₎ um , den notwendigen Cofaktor in verschiedenen Schritten der Monoaminsynthese, darunter der Dopamin- und Serotoninsynthese . BH4 spielt eine regulatorische Rolle bei _der Monoamin-Neurotransmission und ist für die Wirkung der meisten Antidepressiva erforderlich. ^{[ 77 ]}

Zwischen Folsäure, Vitamin B12 _und Eisen besteht eine komplexe Wechselwirkung . Ein Mangel an Folsäure oder Vitamin B12 _kann einen Eisenmangel verschleiern; daher ist bei der Einnahme als Nahrungsergänzungsmittel ein ausgewogenes Verhältnis der drei Nährstoffe wichtig. ^{[ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]} Darüber hinaus wurde die Kombination von Folsäure und Vitamin B12 _mit einer Besserung bei Patienten mit rezidivierender aphthöser Stomatitis in Verbindung gebracht. ^{[ 81 ] [ 82 ]}

Einige Studien zeigen, dass die Gabe von Eisen- und Folsäurepräparaten bei Kindern unter fünf Jahren zu einer erhöhten Sterblichkeit durch Malaria führen kann ; dies hat die Weltgesundheitsorganisation veranlasst, ihre Richtlinien zur Eisen- und Folsäure-Supplementierung für Kinder in malariagefährdeten Gebieten wie Indien zu ändern. ^{[ 83 ]}

Folat in der Nahrung liegt etwa zu einem Drittel als Monoglutamat und zu zwei Dritteln als Polyglutamat vor. Letzteres wird im proximalen Dünndarm durch eine Reaktion, die von der Folatkonjugase an der Bürstensaummembran der Enterozyten vermittelt wird, zu Monoglutamat hydrolysiert. ^{[ 84 ]} Die anschließende intestinale Resorption erfolgt primär durch den protonengekoppelten Folattransporter (PCFT), der vom Gen SLC46A1 kodiert wird. Dieser ist bei pH 5,5 optimal aktiv, was dem sauren Milieu des proximalen Dünndarms entspricht. PCFT bindet sowohl reduzierte Folate als auch Folsäure. Ein weiterer Folattransporter ist der reduzierte Folat-Carrier (RFC), der vom Gen SLC19A1 kodiert wird . Er ist im Ileum des Dünndarms bei pH 7,4 optimal aktiv und weist eine geringe Affinität zu Folsäure auf. Bei Folatmangel ist die Produktion der Rezeptorproteine ​​erhöht. ^{[ 85 ]} Neben seiner Rolle bei der intestinalen Resorption wird RFC in nahezu allen Geweben exprimiert und ist unter physiologischen Bedingungen der Haupttransportweg für Folat zu den Zellen im systemischen Kreislauf. Bei Einnahme pharmakologischer Folatmengen als Nahrungsergänzungsmittel erfolgt die Resorption zusätzlich durch einen passiven, diffusionsähnlichen Prozess. ^{[ 7 ] [ 86 ]} Darüber hinaus synthetisieren Bakterien im distalen Dünndarm und im Dickdarm geringe Mengen an Folat, und im Dickdarm befinden sich RFC-Rezeptoren. Diese situ-Quelle kann somit zur zellulären Ernährung und Gesundheit der lokalen Kolonozyten beitragen. ^{[ 85 ] [ 86 ]}

Die biologische Aktivität von Folat im Körper hängt von der Wirkung der Dihydrofolatreduktase in der Leber ab, die Folat in Tetrahydrofolat (THF) umwandelt. Diese Reaktion ist beim Menschen geschwindigkeitsbestimmend, was zu erhöhten Blutkonzentrationen von nicht verstoffwechselter Folsäure führt, wenn die Aufnahme durch Nahrungsergänzungsmittel und angereicherte Lebensmittel den in den USA geltenden Grenzwert für die tolerierbare Höchstzufuhr von 1000 µg pro Tag erreicht oder überschreitet. ^{[ 7 ] [ 87 ]}

Der Gesamtfolatgehalt des menschlichen Körpers wird auf etwa 15–30 Milligramm geschätzt, wobei sich etwa die Hälfte in der Leber befindet. ^{[ 7 ]} Die Ausscheidung erfolgt über Urin und Stuhl. Bei normaler Nahrungsaufnahme wird Folat hauptsächlich als Spaltprodukte über den Urin ausgeschieden. Bei Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln findet sich jedoch auch intaktes Folat im Urin. Die Leber produziert folathaltige Galle, die, sofern sie nicht vollständig im Dünndarm resorbiert wird, zur Folatausscheidung im Stuhl beiträgt – sowohl intakt als auch als Spaltprodukte. Bei normaler Nahrungsaufnahme entspricht die Menge an Folat im Stuhl schätzungsweise der über den Urin ausgeschiedenen Menge. Der Folatgehalt im Stuhl umfasst auch das von der Darmflora synthetisierte Folat. ^{[ 7 ]}

Tiere, einschließlich des Menschen, können Folat nicht selbst herstellen und müssen es daher über die Nahrung aufnehmen. Alle Pflanzen und Pilze sowie bestimmte Protozoen, Bakterien und Archaeen können Folat de novo durch Variationen desselben Biosynthesewegs synthetisieren . ^{[ 88 ]} Das Folatmolekül wird aus Pterinpyrophosphat, para -Aminobenzoesäure (PABA) und Glutamat durch die Wirkung von Dihydropteroatsynthase und Dihydrofolatsynthase synthetisiert . Pterin wiederum wird in einer Reihe enzymatisch katalysierter Schritte aus Guanosintriphosphat (GTP) gebildet, während PABA ein Produkt des Shikimatwegs ist . ^{[ 88 ]}

Alle biologischen Funktionen der Folsäure werden von Tetrahydrofolat (THF) und seinen methylierten Derivaten ausgeführt. Daher muss Folsäure zunächst zu THF reduziert werden. Diese Vier-Elektronen-Reduktion verläuft in zwei chemischen Schritten, die beide durch dasselbe Enzym, die Dihydrofolatreduktase , katalysiert werden . ^{[ 89 ]} Folsäure wird zunächst zu Dihydrofolat und anschließend zu Tetrahydrofolat reduziert. Jeder Schritt verbraucht ein Molekül NADPH ( biosynthetisch aus Vitamin B₃ _gebildet ) und produziert ein Molekül NADP⁺ . ^{[ 7 ] [ 90 ]} Mechanistisch wird ein Hydridion von NADPH auf die C6-Position des Pteridinrings übertragen. ^{[ 91 ]}

Durch die Wirkung der Serinhydroxymethyltransferase (SHMT) wird Tetrahydrofolat eine C1-Methylgruppe hinzugefügt, wodurch 5,10-Methylentetrahydrofolat (5,10-CH₂ _- THF) entsteht. Diese Reaktion verbraucht Serin und Pyridoxalphosphat (PLP; Vitamin B₆ ₎ und produziert Glycin und Pyridoxal . ^{[ 89 ]} Ein zweites Enzym, die Methylentetrahydrofolat-Dehydrogenase ( MTHFD2 ) ^{[ 92 ],} oxidiert 5,10-Methylentetrahydrofolat zu einem Iminium- Kation, welches wiederum zu 5-Formyl-THF und 10-Formyl-THF hydrolysiert wird . ^{[ 89 ]} Diese Reaktionskette, die das β-Kohlenstoffatom des Serins als Kohlenstoffquelle nutzt, liefert den größten Teil der der Zelle zur Verfügung stehenden C1-Einheiten. ^{[ 93 ]}

Alternative Kohlenstoffquellen sind unter anderem Formiat , das durch die katalytische Wirkung der Formiat-Tetrahydrofolat-Ligase eine C1-Einheit an THF anfügt und so 10-Formyl-THF bildet. Glycin, Histidin und Sarkosin können ebenfalls direkt zum THF-gebundenen C1-Pool beitragen. ^{[ 94 ]}

Antifolate wirken auf Organismen , indem sie deren Folatverwertung stören. Die meisten dieser Wirkstoffe sind Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren , die die THF-Produktion aus Folsäure blockieren. Zu ihnen gehören das antimikrobielle Trimethoprim , das Antiprotozoikum Pyrimethamin und das Chemotherapeutikum Methotrexat . ^{[ 95 ] [ 96 ]} Im Gegensatz zum Menschen können einige Bakterien mithilfe der Dihydropteroatsynthetase selbst Folat herstellen , wodurch sie mit Sulfonamiden (kompetitiven Inhibitoren der PABA-Bindungsstelle) angegriffen werden können . ^{[ 97 ]}

Es gibt auch eine Reihe von Medikamenten, bei denen die hemmende Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel unbeabsichtigt ist. Valproinsäure , eines der am häufigsten verschriebenen Epilepsiemedikamente, das auch zur Behandlung bestimmter psychischer Erkrankungen wie der bipolaren Störung eingesetzt wird, ist ein bekannter Folsäurehemmer. Daher kann sie nachweislich Geburtsfehler, einschließlich Neuralrohrdefekte, verursachen und das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen und Autismus bei Kindern erhöhen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Einnahme von Folsäure einen schützenden Effekt hat. ^{[ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]}

Folsäuremangel tritt häufig bei Alkoholikern auf und wird sowohl auf eine unzureichende Ernährung als auch auf eine Hemmung der intestinalen Verarbeitung des Vitamins zurückgeführt. Chronischer Alkoholkonsum hemmt sowohl die Verdauung von Folsäurepolyglutamaten aus der Nahrung als auch die Aufnahme von freigesetzten Folsäuremonoglutamaten. Letzteres ist mit einer signifikanten Reduktion der RFC-Expression verbunden. ^{[ 85 ]}

Aufgrund der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit von Folsäurepräparaten und den verschiedenen Folatformen in Lebensmitteln wurde das System der diätetischen Folatäquivalente (DFE) eingeführt. Ein DFE entspricht 1 μg Folat aus der Nahrung. 1 μg Folsäurepräparat entspricht 1,7 μg DFE. Der Unterschied liegt darin begründet, dass Folsäure, wenn sie Lebensmitteln zugesetzt oder als Nahrungsergänzungsmittel eingenommen wird, zu mindestens 85 % resorbiert wird, während nur etwa 50 % des natürlich in Lebensmitteln vorkommenden Folats aufgenommen werden. ^{[ 1 ]}

Das US-amerikanische Institute of Medicine definiert die geschätzten durchschnittlichen Bedarfe (Estimated Average Requirements, EAR), die empfohlenen Tagesdosen (Recommended Dietary Allowances, RDA), die angemessenen Zufuhrmengen (Adequate Intakes, AI) und die tolerierbaren Höchstmengen (Tolerable Upper Intake Levels, UL) – zusammenfassend als Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr ( Dietary Reference Intakes , DRIs) bezeichnet. ^{[ 1 ] [ 101 ]} Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) verwendet für diese Informationen die Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr (Dietary Reference Values, PRI) anstelle der RDA und den durchschnittlichen Bedarf (Average Requirement, PRI) anstelle des EAR. AI und UL sind analog zu den US-amerikanischen Definitionen definiert. Für Frauen und Männer über 18 Jahre beträgt der PRI 330 µg/Tag. Der PRI während der Schwangerschaft liegt bei 600 µg/Tag, während der Stillzeit bei 500 µg/Tag. Für Kinder im Alter von 1 bis 17 Jahren steigt der PRI mit dem Alter von 120 auf 270 µg/Tag. Diese Werte weichen geringfügig von den US-amerikanischen RDAs ab. ^{[ 102 ]} Der vom Ausschuss für medizinische Aspekte der Lebensmittel- und Ernährungspolitik im Vereinigten Königreich im Jahr 1991 festgelegte Referenzwert für die Folsäurezufuhr beträgt 200 μg/Tag für Erwachsene. ^{[ 103 ]}

Das Risiko einer Folsäurevergiftung ist gering, da Folat ein wasserlösliches Vitamin ist und regelmäßig über den Urin ausgeschieden wird. Ein potenzielles Problem bei hohen Folsäuredosen ist die mögliche Verschleierung der Diagnose einer perniziösen Anämie aufgrund eines Vitamin- _B12- Mangels. Zudem kann Folsäure bei Personen mit Vitamin-B12-Mangel eine Neuropathie auslösen oder verschlimmern. Diese Erkenntnisse rechtfertigen die Festlegung einer Höchstmenge (UL) für Folat. ^{[ 101 ]} Generell werden Höchstmengen für Vitamine und Mineralstoffe festgelegt, sobald ausreichende Evidenz vorliegt. Die Höchstmenge von 1.000 µg für Erwachsene (und niedriger für Kinder) bezieht sich speziell auf Folsäure als Nahrungsergänzungsmittel, da mit einer hohen Folatzufuhr aus Lebensmitteln keine gesundheitlichen Risiken verbunden sind. Die EFSA prüfte die Sicherheitsfrage und stimmte mit den Vereinigten Staaten überein, dass die Höchstmenge auf 1.000 µg festgelegt werden sollte. ^{[ 104 ]} Das japanische Nationale Institut für Gesundheit und Ernährung legte die obere Toleranzgrenze für Erwachsene je nach Alter auf 1.300 oder 1.400 μg fest. ^{[ 105 ]}

Überprüfungen klinischer Studien, die den langfristigen Konsum von Folsäure in Mengen oberhalb der zulässigen Höchstmenge (UL) forderten, haben Bedenken hervorgerufen. Übermäßige Mengen aus Nahrungsergänzungsmitteln sind bedenklicher als solche aus natürlichen Nahrungsquellen, und das Verhältnis zu Vitamin B12 _könnte ein wesentlicher Faktor für Nebenwirkungen sein. ^{[ 106 ]} Eine Theorie besagt, dass der Konsum großer Mengen Folsäure zu nachweisbaren Mengen an nicht verstoffwechselter Folsäure im Blut führt, da das Enzym Dihydrofolatreduktase, das Folsäure in die biologisch aktiven Formen umwandelt, geschwindigkeitsbestimmend ist. Die Evidenz für negative gesundheitliche Auswirkungen von Folsäure im Blut ist nicht einheitlich, und Folsäure hat keine bekannte Cofaktorfunktion, die die Wahrscheinlichkeit einer ursächlichen Rolle freier Folsäure bei der Krankheitsentstehung erhöhen würde. ^{[ 107 ]} Die langfristige Einnahme von Folsäurepräparaten in einer Dosis von mehr als 1000 µg/Tag wurde mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs in Verbindung gebracht. ^{[ 12 ]}

Für die Kennzeichnung von Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln in den USA wird die Menge pro Portion als Prozentsatz des Tagesbedarfs (%DV) angegeben. Bei der Folsäurekennzeichnung entsprachen 100 % des Tagesbedarfs 400 µg. Dieser Wert wurde mit der Aktualisierung vom 27. Mai 2016 beibehalten. ^{[ 108 ] [ 109 ]} Hersteller mit einem jährlichen Lebensmittelumsatz von 10 Millionen US-Dollar oder mehr mussten die aktualisierten Kennzeichnungsvorschriften bis zum 1. Januar 2020 einhalten, Hersteller mit einem geringeren Lebensmittelumsatz bis zum 1. Januar 2021. ^{[ 110 ] [ 111 ]} Eine Tabelle mit den alten und neuen Tagesbedarfswerten für Erwachsene finden Sie unter Referenzmenge für die tägliche Zufuhr .

Die EU-Vorschriften schreiben vor, dass Nährwertangaben auf Etiketten Energie, Eiweiß, Fett, gesättigte Fettsäuren, Kohlenhydrate, Zucker und Salz ausweisen müssen. Freiwillige Nährstoffe können angegeben werden, sofern sie in nennenswerten Mengen vorhanden sind. Anstelle von Tageswerten werden die Mengen als Prozentsatz der Referenzmenge (RI) angegeben. Für Folsäure wurde die 100%ige Referenzmenge im Jahr 2011 auf 200 μg festgelegt. ^{[ 112 ]}

Folsäuremangel kann durch ungesunde Ernährung mit zu wenig Gemüse und anderen folatreichen Lebensmitteln, Erkrankungen mit gestörter Folsäureaufnahme (z. B. Morbus Crohn oder Zöliakie ), bestimmte genetische Störungen, die den Folsäurespiegel beeinflussen, und bestimmte Medikamente (z. B. Phenytoin, Sulfasalazin oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol) verursacht werden. ^{[ 113 ]} Alkoholkonsum beschleunigt den Folsäuremangel, möglicherweise durch Beeinträchtigung des Folsäuretransports. ^{[ 114 ]}

Folsäuremangel kann zu Glossitis , Durchfall, Depressionen, Verwirrtheit, Anämie sowie zu Neuralrohrdefekten und Hirnfehlbildungen beim Fötus führen. ^{[ 101 ]} Weitere Symptome sind Müdigkeit, Ergrauen der Haare, Mundschleimhautentzündungen, Wachstumsstörungen und eine geschwollene Zunge. ^{[ 113 ]} Folsäuremangel wird durch die Analyse eines kompletten Blutbildes sowie der Vitamin-B12- und Folsäurekonzentrationen im Plasma _{diagnostiziert} . Ein Serumfolatwert von 3 μg/L oder niedriger deutet auf einen Mangel hin. ^{[ 101 ]} Der Serumfolatwert spiegelt den Folsäurestatus wider, der Erythrozytenfolatwert hingegen gibt die Gewebespeicher nach Folsäureaufnahme besser wieder. Ein Erythrozytenfolatwert von 140 μg/L oder niedriger weist auf einen unzureichenden Folsäurestatus hin. Der Serumfolatwert reagiert schneller auf die Folsäureaufnahme als der Erythrozytenfolatwert. ^{[ 115 ]}

Da Folsäuremangel die Zellteilung einschränkt, wird die Erythropoese (Bildung roter Blutkörperchen) beeinträchtigt. Dies führt zu megaloblastärer Anämie , die durch große, unreife rote Blutkörperchen gekennzeichnet ist. Diese Erkrankung entsteht durch anhaltend gestörte DNA-Replikation, DNA-Reparatur und Zellteilung und führt zur Bildung abnorm großer roter Blutkörperchen, sogenannter Megaloblasten (sowie hypersegmentierter Neutrophiler), mit reichlich Zytoplasma, das zur RNA- und Proteinsynthese fähig ist, jedoch mit Verklumpung und Fragmentierung des Kernchromatins. Einige dieser großen Zellen, obwohl unreif (Retikulozyten), werden frühzeitig aus dem Knochenmark freigesetzt, um die Anämie auszugleichen. ^{[ 116 ]} Sowohl Erwachsene als auch Kinder benötigen Folsäure zur Bildung normaler roter und weißer Blutkörperchen und zur Vorbeugung von Anämie, die Müdigkeit, Schwäche und Konzentrationsschwierigkeiten verursacht. ^{[ 117 ] [ 118 ]}

Erhöhte Homocysteinwerte deuten auf einen Folsäuremangel im Gewebe hin, jedoch wird der Homocysteinspiegel auch durch Vitamin B12 und Vitamin B6, die Nierenfunktion und genetische Faktoren beeinflusst _. Eine _Möglichkeit , zwischen Folsäuremangel und Vitamin-B12-Mangel zu unterscheiden, _ist die Bestimmung des Methylmalonsäure-Spiegels (MMA). Normale MMA-Werte weisen auf einen Folsäuremangel hin, erhöhte MMA-Werte hingegen auf einen Vitamin-B12- _Mangel . ^{[ 101 ]} Erhöhte MMA-Werte können auch auf die seltene Stoffwechselstörung kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) zurückzuführen sein. ^{[ 119 ] [ 120 ]}

Folsäuremangel wird mit einer täglichen oralen Folsäure-Supplementierung von 400 bis 1000 µg behandelt. Diese Therapie ist sehr erfolgreich bei der Geweberegeneration, selbst wenn der Mangel durch Malabsorption bedingt ist. Patienten mit megaloblastärer Anämie müssen vor Beginn einer Folsäuretherapie auf Vitamin-B12-Mangel getestet werden, da eine Folsäure-Supplementierung bei bestehendem Vitamin-B12- _Mangel zwar die Anämie beheben, aber auch neurologische Probleme verschlimmern kann. _[ ^{101 ] Ein} Cobalaminmangel (Vitamin B12 ₎ kann zu Folsäuremangel führen, der wiederum den Homocysteinspiegel erhöht und die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Geburtsfehlern begünstigen kann. ^{[ 121 ]}

Das Landwirtschaftsministerium der Vereinigten Staaten (USDA) , genauer gesagt der Landwirtschaftliche Forschungsdienst (ARS), unterhält eine Datenbank zur Lebensmittelzusammensetzung, in der der Folsäuregehalt hunderter Lebensmittel, wie in der Tabelle dargestellt, ermittelt werden kann. ^{[ 122 ]} Die Initiative zur Lebensmittelanreicherung (Food Fortification Initiative) listet alle Länder weltweit auf, die Anreicherungsprogramme durchführen ^{[ 123 ]} , und gibt für jedes Land an, welche Nährstoffe welchen Lebensmitteln zugesetzt werden und ob diese Programme freiwillig oder verpflichtend sind. In den USA begann die verpflichtende Anreicherung von angereichertem Brot, Getreide, Mehl, Maismehl, Nudeln, Reis und anderen Getreideprodukten im Januar 1998. Stand 2023 schreiben 140 Länder die Anreicherung von Lebensmitteln mit einem oder mehreren Vitaminen vor ^{[ 35 ]} , wobei Folsäure in 69 Ländern vorgeschrieben ist. Am häufigsten wird Weizenmehl angereichert, gefolgt von Maismehl und Reis. Die zugesetzte Folsäuremenge variiert von Land zu Land zwischen 0,4 und 5,1 mg/kg, liegt aber in der überwiegenden Mehrheit der Fälle in einem engeren Bereich von 1,0 bis 2,5 mg/kg, d. h. 100–250 µg/100 g. ^{[ 35 ]} Natürlicherweise in Lebensmitteln vorkommendes Folat ist anfällig für die Zerstörung durch hohe Kochtemperaturen, insbesondere in Gegenwart von säurehaltigen Lebensmitteln und Soßen. Da es wasserlöslich ist, kann es beim Kochen von Lebensmitteln verloren gehen. ^{[ 124 ]} Die Werte in der Tabelle beziehen sich auf das natürlich in gekochten Lebensmitteln vorkommende Folat.

Die Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure ist ein Verfahren, bei dem Weizenmehl oder anderen Lebensmitteln synthetische Folsäure zugesetzt wird, um die öffentliche Gesundheit durch die Erhöhung des Folsäurespiegels im Blut zu fördern. Sie wird eingesetzt, da sie während der Verarbeitung und Lagerung stabiler ist. ^{[ 6 ] [ 1 ]} Nach der Entdeckung des Zusammenhangs zwischen Folsäuremangel und Neuralrohrdefekten gaben Regierungen und Gesundheitsorganisationen weltweit Empfehlungen zur Folsäuresupplementierung für Frauen mit Kinderwunsch heraus. Da sich das Neuralrohr in den ersten vier Schwangerschaftswochen schließt, oft bevor viele Frauen überhaupt von ihrer Schwangerschaft wissen, entschieden sich viele Länder schließlich für die Einführung verpflichtender Lebensmittelanreicherungsprogramme. Eine Metaanalyse zur weltweiten Geburtenprävalenz von Spina bifida zeigte, dass die Zahl der Lebendgeburten mit Spina bifida um 30 % sank, wenn die verpflichtende Anreicherung mit Ländern mit freiwilliger Anreicherung oder ohne Anreicherungsprogramm verglichen wurde. ^{[ 36 ]} In einigen Ländern wurde sogar eine Reduktion von über 50 % berichtet. ^{[ 37 ]}

Folsäure wird in über 80 Ländern Getreideprodukten zugesetzt, entweder aufgrund gesetzlicher Vorgaben oder im Rahmen freiwilliger Anreicherung ^{[10, 35 ] . Diese angereicherten Produkte} tragen wesentlich zur Folsäureversorgung der Bevölkerung bei ^{[ 125 ]} . Die Food Fortification Initiative listet alle Länder weltweit auf, die Anreicherungsprogramme durchführen, und gibt an, welche Nährstoffe in den jeweiligen Ländern welchen Lebensmitteln zugesetzt werden ^{[ 123 ]} . Laut dem Global Fortification Data Exchange ist Folsäure im Jahr 2025 in 70 Ländern ein obligatorisch angereichertes Vitamin, nur Jod (126 Länder) und Eisen (87 Länder) werden häufiger angereichert; Weizenmehl ist das am häufigsten angereicherte Lebensmittel ^{[ 35 ]} .

Australien und Neuseeland einigten sich 2007 über die australische und neuseeländische Lebensmittelbehörde (Food Standards Australia New Zealand) auf die Anreicherung von Weizenmehl mit Folsäure. Der Sollwert lag bei 135 µg Folsäure pro 100 g Brot. Australien führte das Programm 2009 ein. ^{[ 126 ]} Auch Neuseeland plante ab 2009 die Anreicherung von Brot (ausgenommen Bio- und ungesäuertes Brot), entschied sich dann aber, weitere Forschungsergebnisse abzuwarten. Der Bäckerverband und die Grünen hatten sich gegen die verpflichtende Anreicherung ausgesprochen und sie als „Massenmedikation“ bezeichnet. ^{[ 127 ] [ 128 ]} Die Ministerin für Lebensmittelsicherheit, Kate Wilkinson, überprüfte die Entscheidung zur Anreicherung im Juli 2009 und führte als Gründe an, Behauptungen über einen Zusammenhang zwischen übermäßigem Folsäurekonsum und einem erhöhten Krebsrisiko abzulehnen. ^{[ 129 ]} 2012 wurde das verzögerte verpflichtende Anreicherungsprogramm aufgehoben und durch ein freiwilliges Programm ersetzt, mit dem Ziel, eine Anreicherung von 50 % des Brotes zu erreichen. ^{[ 130 ]} Im Jahr 2023 wurde die Anreicherung von konventionellem Brotmehl mit Folsäure verpflichtend. ^{[ 131 ]}

Die kanadischen Bemühungen im Bereich der öffentlichen Gesundheit konzentrierten sich darauf, das Bewusstsein für die Bedeutung der Folsäure-Supplementierung für alle Frauen im gebärfähigen Alter zu schärfen und sozioökonomische Ungleichheiten durch praktische Unterstützung gefährdeter Frauengruppen zu verringern. ^{[ 132 ]} Die Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure wurde 1998 verpflichtend. Pro 100 Gramm angereichertem Mehl und ungekochtem Getreide wurden 150 µg Folsäure zugesetzt . ^{[ 53 ]} Die Auswirkungen der Folsäureanreicherung auf die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten in Kanada waren positiv: Die Prävalenz von Neuralrohrdefekten sank um 46 %. Das Ausmaß der Reduktion war proportional zur Häufigkeit von Neuralrohrdefekten vor der Anreicherung, wodurch die vor der Anreicherung in Kanada beobachteten geografischen Unterschiede in der Häufigkeit von Neuralrohrdefekten im Wesentlichen beseitigt wurden. ^{[ 133 ]}

Die britische Lebensmittelbehörde (Food Standards Agency) empfiehlt zwar die Anreicherung von Mehl mit Folsäure ^{[ 134 ] [ 135 ] [ 136 ]} und Weizenmehl wird mit Eisen angereichert ^{[ 137 ]} , die Folsäureanreicherung von Weizenmehl ist jedoch freiwillig und nicht verpflichtend. Eine 2018 von Autoren aus dem Vereinigten Königreich durchgeführte Studie empfahl dringend, die verpflichtende Anreicherung zu überdenken, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu verringern ^{[ 10 ]} . Im November 2024 kündigte die britische Regierung ein Gesetz an, das die Folsäureanreicherung von Brot bis Ende 2026 vorschreiben soll ^{[ 138 ].}

1996 veröffentlichte die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) Vorschriften, die die Anreicherung von Brot, Getreideprodukten, Mehlen, Maismehl, Nudeln, Reis und anderen Getreideprodukten mit Folsäure vorschrieben. ^{[ 139 ]} Diese Regelung trat am 1. Januar 1998 in Kraft und zielte speziell darauf ab, das Risiko von Neuralrohrdefekten bei Neugeborenen zu verringern. ^{[ 140 ]} Es wurden Bedenken geäußert, dass die zugesetzte Folsäuremenge unzureichend sei. ^{[ 141 ]}

Das Anreicherungsprogramm sollte die Folsäureaufnahme pro Person um 70–130 μg/Tag erhöhen; ^{[ 142 ]} tatsächlich wurde jedoch ein Anstieg um fast das Doppelte beobachtet. ^{[ 143 ]} Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass viele Lebensmittel mit 160–175 % über der empfohlenen Menge angereichert sind. ^{[ 143 ]} Viele ältere Menschen nehmen Nahrungsergänzungsmittel ein , die ihre tägliche Folsäureaufnahme um 400 μg erhöhen. Dies ist besorgniserregend, da bei 70–80 % der Bevölkerung nachweisbare Mengen an nicht verstoffwechselter Folsäure im Blut vorhanden sind – eine Folge der Folsäuresupplementierung und -anreicherung. ^{[ 52 ]} Bei den durch Lebensmittelanreicherung erreichten Blutkonzentrationen hat Folsäure jedoch keine bekannte Kofaktorfunktion, die die Wahrscheinlichkeit einer ursächlichen Rolle freier Folsäure bei der Krankheitsentstehung erhöhen würde. ^{[ 107 ]}

Das US-amerikanische Nationale Zentrum für Gesundheitsstatistik (NCHS) führt alle zwei Jahre die Nationale Gesundheits- und Ernährungsuntersuchung (NHANES) durch, um den Gesundheits- und Ernährungsstatus von Erwachsenen und Kindern in den Vereinigten Staaten zu erfassen. Einige Ergebnisse werden unter dem Titel „What We Eat In America“ veröffentlicht. Die Studie von 2013–2014 ergab, dass Männer ab 20 Jahren durchschnittlich 249 µg Folat pro Tag aus Lebensmitteln und 207 µg Folsäure pro Tag aus angereicherten Lebensmitteln zu sich nahmen, was insgesamt 601 µg Folatäquivalenten pro Tag entspricht (da 1 Mikrogramm Folsäure 1,7 µg Folat entspricht). Bei Frauen lagen die Werte bei 199, 153 bzw. 459 µg pro Tag. Dies bedeutet, dass die Anreicherung zu einem stärkeren Anstieg der Folsäureaufnahme geführt hat als ursprünglich prognostiziert und dass mehr als die Hälfte der Erwachsenen die empfohlene Tagesdosis von 400 µg (als DFE) überschreitet. Dennoch überschreiten weniger als die Hälfte der Schwangeren die empfohlene Tagesdosis von 600 µg während der Schwangerschaft. ^{[ 144 ]}

Vor der Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure waren in den Vereinigten Staaten jährlich etwa 4.100 Schwangerschaften von Neuralrohrdefekten betroffen. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) berichteten 2015, dass die Rate an Neuralrohrdefekten seit der von der FDA vorgeschriebenen Anreicherung von Getreideprodukten mit Folsäure um 35 % gesunken ist. Dies entspricht einer jährlichen Einsparung von rund 508 Millionen US-Dollar an direkten Kosten für die verhinderten Geburten mit Neuralrohrdefekten. ^{[ 145 ] [ 146 ]}

In den 1920er Jahren glaubten Wissenschaftler, Folsäuremangel und Anämie seien ein und dasselbe. ^{[ 147 ]} 1931 machte die Forscherin Lucy Wills eine wichtige Beobachtung, die zur Identifizierung von Folsäure als dem Nährstoff führte, der zur Vorbeugung von Anämie in der Schwangerschaft benötigt wird. Wills wies nach, dass Anämie mit Bierhefe rückgängig gemacht werden kann . ^{[ 15 ] [ 148 ]} Ende der 1930er Jahre wurde Folsäure als die korrigierende Substanz in Bierhefe identifiziert. Sie wurde 1941 erstmals von Herschel K. Mitchell , Esmond E. Snell und Roger J. Williams durch Extraktion aus Spinatblättern isoliert. ^{[ 149 ]} Der Begriff „Folsäure“ leitet sich vom lateinischen Wort „ folium “ (Blatt) ab, da sie in dunkelgrünem Blattgemüse vorkommt. ^{[ 19 ]} Historische Bezeichnungen waren unter anderem L. casei- Faktor, Vitamin B3c ₍ nach Untersuchungen an Küken) und Vitamin M (nach Untersuchungen an Affen). ^{[ 2 ]}

Bob Stokstad isolierte 1943 die reine kristalline Form und konnte während seiner Tätigkeit in den Lederle Laboratories der American Cyanamid Company deren chemische Struktur bestimmen. ^{[ 31 ]} Dieses historische Forschungsprojekt zur Gewinnung von Folsäure in reiner kristalliner Form im Jahr 1945 wurde von dem Team, den sogenannten „Folsäure-Jungs“, unter der Leitung von Forschungsdirektor Dr. Yellapragada Subbarow im Lederle Lab in Pearl River, New York, durchgeführt. ^{[ 150 ] [ 151 ]} Diese Forschung führte schließlich zur Synthese des Antifolats Aminopterin , das 1948 von Sidney Farber zur Behandlung von Leukämie im Kindesalter eingesetzt wurde. ^{[ 31 ] [ 152 ]}

In den 1950er und 1960er Jahren begannen Wissenschaftler, die biochemischen Wirkmechanismen von Folsäure zu erforschen. ^{[ 147 ]} 1960 stellten Forscher einen Zusammenhang zwischen Folsäuremangel und dem Risiko von Neuralrohrdefekten her. ^{[ 147 ]} Ende der 1990er Jahre stellten die Regierungen der USA und Kanadas fest, dass es trotz öffentlicher Aufklärungsprogramme und der Verfügbarkeit von Folsäurepräparaten für Frauen im gebärfähigen Alter weiterhin schwierig war, die empfohlene Tagesdosis an Folsäure zu erreichen. Daraufhin führten diese beiden Länder Programme zur Folsäureanreicherung von Lebensmitteln ein. ^{[ 140 ]} Stand Dezember 2018 war die Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure in 62 Ländern verpflichtend. ^{[ 35 ]}

Tierärzte können Katzen und Hunde auf Folsäuremangel untersuchen, wenn ein Risiko dafür besteht. Katzen mit exokriner Pankreasinsuffizienz weisen häufiger als Hunde niedrige Serumfolatwerte auf. Bei Hunderassen mit einem Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten konnte die Häufigkeit dieser Fehlbildungen durch eine Folsäuresupplementierung im Futter signifikant gesenkt werden. ^{[ 153 ]}