Methotrexat

Methotrexate, formerly known as amethopterin, is a chemotherapy agent and immune-system suppressant. It is used to treat cancer, autoimmune diseases, and ectopic pregnancies. It is used for cancers such as breast cancer, leukemia, lung cancer, lymphoma, gestational trophoblastic disease, and osteosarcoma, as well as autoimmune diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, and Crohn's disease. It can be given by mouth or by injection.^[4]

Common side effects include nausea, feeling tired, fever, increased risk of infection, low white blood cell counts, and breakdown of the skin inside the mouth. Other side effects may include liver disease, lung disease, lymphoma, and severe skin rashes. People on long-term treatment should be regularly checked for side effects. It is not safe during breastfeeding. In those with kidney problems, lower doses may be needed. It acts by blocking the body's use of folic acid, so taking folic acid supplements can reduce its effectiveness. Folinic acid (leucovorin) is used to reduce the side effects of methotrexate (rescue therapy).^[4]

Methotrexate was first made in 1947 and initially was used to treat cancer, as it was less toxic than the then-current treatments.^[8] In 1956 it provided the first cures of a metastatic cancer.^[9] It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines.^[10] Methotrexate is available as a generic medication.^[4] In 2023, it was the 130th most commonly prescribed medication in the United States, with more than 4 million prescriptions.^[11][12]

Methotrexat wurde ursprünglich für die Chemotherapie entwickelt und wird weiterhin eingesetzt , entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Es ist wirksam bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, darunter solide Tumoren der Brust, des Kopf-Hals-Bereichs, der Lunge und der Blase sowie akute lymphatische Leukämien , Non-Hodgkin-Lymphome, Osteosarkome, Chorionkarzinome und andere trophoblastische Neoplasien . Es wird auch zur Behandlung aggressiver Fibromatosen (Desmoidtumoren) eingesetzt. ^{[ 4 ] [ 13 ] [ 14 ]}

Obwohl Methotrexat ursprünglich als Chemotherapeutikum entwickelt wurde, ist es in niedrigeren Dosen ein im Allgemeinen sicheres und gut verträgliches Medikament zur Behandlung bestimmter Autoimmunerkrankungen.

Methotrexat wird als krankheitsmodifizierende Therapie bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen Erwachsener eingesetzt, darunter rheumatoide Arthritis ^{[ 15 ]} , Psoriasis und Psoriasis-Arthritis , reaktive Arthritis , enteropathische Arthritis , Myositis , systemische Sklerose , Lupus , Sarkoidose , Morbus Crohn ^{[ 16} , ^{17 ]} und viele Formen der ^Vaskulitis . Bei Kindern kann es bei ^juveniler Dermatomyositis , ^juveniler idiopathischer Arthritis , Uveitis und lokalisierter Sklerodermie ^angewendet werden . ^{[ 18 , 19 , 20 ]}

Methotrexat gehört zu den Mitteln der ersten Wahl zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Eine Cochrane-Studie ergab, dass wöchentliche Dosen von 5–25 mg über einen Zeitraum von 12–52 Wochen wirksam sind, obwohl es in der klinischen Praxis längerfristig eingesetzt wird. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen liegt bei bis zu 16 %. ^{[ 21 ] [ 18 ] [ 22 ] [ 23 ]}

Die Anwendung niedriger Methotrexat-Dosen zusammen mit NSAR wie Aspirin oder Analgetika wie Paracetamol ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter angemessener Überwachung relativ sicher. ^{[ 24 ]} Methotrexat wird auch gelegentlich in Kombination mit anderen konventionellen DMARDs wie Sulfasalazin und Hydroxychloroquin eingesetzt . ^{[ 25 ]}

Studien und Übersichtsarbeiten haben gezeigt, dass die meisten Patienten mit rheumatoider Arthritis, die bis zu einem Jahr lang mit Methotrexat behandelt wurden, weniger Schmerzen hatten, eine bessere Funktionsfähigkeit aufwiesen, weniger geschwollene und druckempfindliche Gelenke hatten und insgesamt eine geringere Krankheitsaktivität zeigten (laut Angaben der Patienten und ihrer Ärzte). Röntgenaufnahmen belegten zudem, dass sich das Fortschreiten der Erkrankung bei vielen mit Methotrexat behandelten Patienten verlangsamte oder stoppte; bei etwa 30 % der Patienten kam es sogar zu einem vollständigen Stillstand. ^{[ 26 ]} Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Methotrexat behandelt wurden, wurde ein geringeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt und Schlaganfall festgestellt . ^{[ 27 ]}

Die Ergebnisse einer systematischen Übersichtsarbeit zur vergleichenden Wirksamkeit von Behandlungen der frühen rheumatoiden Arthritis zeigen, dass die Behandlungseffektivität durch eine Kombinationstherapie mit Anti-TNF- oder anderen Biologika im Vergleich zur Methotrexat-Monotherapie verbessert werden kann. ^{[ 15 ] [ 28 ]}

Eine Studie aus dem Jahr 2016 kam zu dem Ergebnis, dass die Anwendung von Methotrexat in Kombination mit Anti-TNF-Wirkstoffen bei der Behandlung von Colitis ulcerosa wirksam ist . ^{[ 29 ]}

Methotrexat wurde auch bei Multipler Sklerose eingesetzt ^{[ 4 ]} und wird gelegentlich bei systemischem Lupus erythematodes verwendet , wobei es erste Hinweise gibt, die eine solche Anwendung unterstützen. ^{[ 30 ]}

Methotrexat wird zusammen mit anderen Immunsuppressiva zur Behandlung schwerer atopischer Dermatitis (Ekzem) eingesetzt . ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

Methotrexat ist ein Abtreibungsmittel und wird zur Behandlung ektoper Schwangerschaften eingesetzt , sofern der Eileiter nicht rupturiert ist. ^{[ 4 ] [ 34 ]} Methotrexat in Kombination mit einer Dilatation und Kürettage wird zur Behandlung einer Blasenmole angewendet. Selten wird es in Kombination mit Misoprostol zum Abbruch intrauteriner Schwangerschaften eingesetzt . ^{[ 35 ]}

Methotrexat kann oral oder per Injektion ( intramuskulär , intravenös , subkutan oder intrathekal ) verabreicht werden. ^{[ 4 ]} Die Einnahme erfolgt üblicherweise wöchentlich, nicht täglich, um die Toxizität zu begrenzen. ^{[ 4 ]} Die regelmäßige Kontrolle des Blutbildes , der Leberfunktionswerte und des Kreatininwerts wird empfohlen. ^{[ 4 ]} Die Kreatininmessung sollte mindestens alle zwei Monate erfolgen. ^{[ 4 ]}

Folsäure wird häufig zusammen mit Methotrexat verschrieben, um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren. ^{[ 20 ]}

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Hepatotoxizität , Stomatitis , Blutbildveränderungen ( Leukopenie , Anämie und Thrombozytopenie ), erhöhtes Infektionsrisiko, Haarausfall, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Müdigkeit, Fieber, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, akute Pneumonitis und Nierenfunktionsstörung . ^{[ 4 ] [ 18 ] [ 36 ] [ 13 ]} Methotrexat kann außerdem Mukositis verursachen . ^{[ 37 ]}

Eine Methotrexat-Pneumonitis ist eine seltene Komplikation der Therapie und scheint in den meisten neueren Studien zur Behandlung von rheumatoider Arthritis seltener aufzutreten. ^{[ 38 ]} Im Zusammenhang mit interstitieller Lungenerkrankung bei rheumatoider Arthritis könnte die Methotrexat-Behandlung mit einer geringeren Inzidenz von ILD im Laufe der Zeit einhergehen.

Methotrexat ist teratogen. Es wird empfohlen, die Einnahme mindestens vier Wochen vor einer geplanten Schwangerschaft zu beenden und während der Schwangerschaft ( Schwangerschaftskategorie X ) sowie in der Stillzeit zu vermeiden. ^{[ 39 ]} Die Leitlinien wurden aktualisiert und besagen nun, dass die Einnahme durch den männlichen Partner während der gesamten Zeit des Kinderwunsches unbedenklich ist. ^{[ 40 ]}

Es wurden Reaktionen des zentralen Nervensystems auf Methotrexat berichtet, insbesondere bei intrathekaler Gabe (direkt in den Liquorraum ), darunter Myelopathien und Leukenzephalopathien . Es hat eine Vielzahl von kutanen Nebenwirkungen, insbesondere bei Verabreichung hoher Dosen. ^{[ 41 ]}

Eine weitere, wenig verstandene, aber schwerwiegende mögliche Nebenwirkung von Methotrexat sind neurologische Schäden und Gedächtnisverlust. ^{[ 42 ]} Neurotoxizität kann dadurch entstehen, dass das Medikament die Blut-Hirn-Schranke überwindet und Neuronen in der Großhirnrinde schädigt. Krebspatienten, die dieses Medikament erhalten, bezeichnen diese Effekte oft als „ Chemo-Gehirn “ oder „Chemo-Nebel“. ^{[ 42 ]}

Penicilline können die Elimination von Methotrexat verringern und das Risiko einer Methotrexat-Toxizität erhöhen. ^{[ 4 ]} Obwohl sie gleichzeitig angewendet werden können, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. ^{[ 4 ]} Die Aminoglykoside Neomycin und Paromomycin reduzieren die gastrointestinale Resorption von Methotrexat. ^{[ 43 ]} Probenecid hemmt die Methotrexat-Ausscheidung, was das Risiko einer Methotrexat-Toxizität erhöht. ^{[ 43 ]} Auch Retinoide und Trimethoprim interagieren bekanntermaßen mit Methotrexat und können eine additive Hepatotoxizität bzw. Hämatotoxizität hervorrufen. ^{[ 43 ]}

Andere Immunsuppressiva wie Ciclosporine können die hämatologischen Wirkungen von Methotrexat verstärken und dadurch potenziell zu Toxizität führen. ^{[ 43 ]} Auch Wechselwirkungen von NSAR mit Methotrexat, die zu tödlichen Nebenwirkungen führen können, wurden in zahlreichen Fallberichten beschrieben. ^{[ 43 ]} Es ist ebenfalls dokumentiert , dass Lachgas die hämatologische Toxizität von Methotrexat verstärkt. ^{[ 43 ]}

Es wurde festgestellt, dass Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol und das Antikonvulsivum Valproat die Plasmakonzentrationen von Methotrexat erhöhen, ebenso wie nephrotoxische Substanzen wie Cisplatin , das Magen-Darm-Medikament Colestyramin und Dantrolen . ^{[ 43 ]}

Die gleichzeitige Einnahme von Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Methotrexat kann zu Organtoxizität, Hepatotoxizität, Nierenschädigung und Mukositis führen, da beide Medikamente die Folsäureaufnahme hemmen und TMP-SMX die renale Ausscheidung von Methotrexat verringert. Diese Toxizität kann rasch auftreten und lebensbedrohlich sein, selbst bei einer wöchentlichen Methotrexat-Dosis von nur 5–25 mg. ^{[ 44 ]}

Die Einnahme von Methotrexat kann die Wirksamkeit von Impfungen gegen verschiedene Krankheiten, wie beispielsweise Grippe und Hepatitis A , verringern . Dies geschieht durch die Abschwächung der Immunantwort des Körpers auf den Impfstoff. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

Methotrexat dämpft zudem die Immunantwort auf COVID-19-Impfstoffe und verringert dadurch deren Wirksamkeit. ^{[ 47 ] [ 48 ]} Eine zweiwöchige Pause von Methotrexat nach der COVID-19-Impfung kann zu einer verbesserten Immunität führen. Bei manchen Menschen kann es nach einer zweiwöchigen Unterbrechung der Methotrexat-Einnahme zu einem leichten Anstieg von Entzündungsschüben kommen. ^{[ 45 ] [ 49 ] [ 50 ]}

Methotrexat ist ein Antimetabolit vom Antifolat- Typ. Es wirkt vermutlich über zwei verschiedene Signalwege auf Krebs und rheumatoide Arthritis. Bei Krebs hemmt Methotrexat kompetitiv die Dihydrofolatreduktase (DHFR), ein Enzym , das an der Tetrahydrofolat- Synthese beteiligt ist. ^{[ 51 ] [ 52 ]} Die Affinität von Methotrexat zu DHFR ist etwa 1000-mal höher als die von Dihydrofolat. DHFR katalysiert die Umwandlung von Dihydrofolat in das aktive Tetrahydrofolat . ^{[ 51 ]} Tetrahydrofolat wird für die Neusynthese von Thymidin und Purinbasen benötigt; daher wird diese Synthese gehemmt. Methotrexat hemmt somit die Synthese von DNA , RNA und Thymidylaten . ^{[ 51 ]}

Bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis wird die Hemmung der Dihydrofolatreduktase (DHFR) nicht als Hauptmechanismus angesehen. Vielmehr scheinen mehrere Mechanismen beteiligt zu sein, darunter die Hemmung von Enzymen des Purinstoffwechsels , was zu einer Akkumulation von Adenosin führt ; die Hemmung der T-Zell -Aktivierung und die Unterdrückung der Expression interzellulärer Adhäsionsmoleküle durch T-Zellen; die selektive Herunterregulierung von B-Zellen ; die Erhöhung der CD95- Sensitivität aktivierter T-Zellen; und die Hemmung der Methyltransferase-Aktivität, was zur Deaktivierung von Enzymen führt, die für die Funktion des Immunsystems relevant sind. ^{[ 53 ] [ 54 ]} Ein weiterer Mechanismus ist die Hemmung der Bindung von Interleukin-1β an seinen Zelloberflächenrezeptor. ^{[ 55 ]}

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  Das Coenzym Folsäure (oben) und das Krebsmedikament Methotrexat (unten) weisen eine sehr ähnliche Struktur auf. Daher wirkt Methotrexat als kompetitiver Inhibitor vieler Enzyme, die Folate verwenden.
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  Methotrexat (grün) ist an das aktive Zentrum der DHFR (blau) gebunden.

1947 wies ein Forscherteam unter der Leitung von Sidney Farber nach, dass Aminopterin , ein von Yellapragada Subbarao aus Lederle entwickeltes chemisches Analogon der Folsäure , bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie eine Remission auslösen konnte . Die Entwicklung von Folsäureanaloga war durch die Entdeckung angestoßen worden, dass die Gabe von Folsäure die Leukämie verschlimmerte und eine folsäurearme Ernährung umgekehrt zu einer Besserung führen konnte; der Wirkmechanismus dieser Effekte war damals noch unbekannt. ^{[ 56 ]} Weitere Folsäureanaloga befanden sich in der Entwicklung, und 1950 wurde Methotrexat (damals als Amethopterin bekannt) als Behandlungsmöglichkeit für Leukämie vorgeschlagen. ^{[ 57 ]} Tierstudien, die 1956 veröffentlicht wurden, zeigten, dass Methotrexat einen besseren therapeutischen Index als Aminopterin aufwies, woraufhin die klinische Anwendung von Aminopterin zugunsten von Methotrexat aufgegeben wurde.

1951 demonstrierte Jane C. Wright den Einsatz von Methotrexat bei soliden Tumoren und zeigte eine Remission bei Brustkrebs. ^{[ 58 ]} Wrights Arbeitsgruppe war die erste, die den Einsatz des Medikaments bei soliden Tumoren, im Gegensatz zu Leukämien, einer Krebserkrankung des Knochenmarks, nachwies . Min Chiu Li und seine Mitarbeiter demonstrierten 1956 eine vollständige Remission bei Frauen mit Chorionkarzinom und Chorionadenom ^{[ 59 ]} , und 1960 erzielten Wright et al. Remissionen bei Mycosis fungoides . ^{[ 60 ] [ 61 ]}

• Methotrexat-Injektion – MedlinePlus-Artikel der NIH