Digoxin

Digoxin , unter anderem unter dem Markennamen Lanoxin vertrieben, ist ein Medikament zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen . ^{[ 4 ]} Am häufigsten wird es bei Vorhofflimmern , Vorhofflattern und Herzinsuffizienz eingesetzt . ^{[ 4 ]} Digoxin zählt zu den ältesten Medikamenten in der Kardiologie . Es wirkt, indem es die Kontraktionskraft des Herzmuskels erhöht , das Schlagvolumen und den Blutdruck steigert, die Herzfrequenz senkt und die Kontraktionsdauer leicht verlängert . [ ^{5 ] Digoxin} wird oral oder intravenös verabreicht . [ ^{4 ] Bei} durchschnittlicher Dosierung und normaler Nierenfunktion beträgt die Halbwertszeit von Digoxin etwa 36 Stunden. Es wird größtenteils unverändert über den Urin ausgeschieden.

Häufige Nebenwirkungen sind Brustvergrößerung und andere Nebenwirkungen, die in der Regel auf eine Überdosierung zurückzuführen sind. ^{[ 4 ] [ 6 ]} Zu diesen Nebenwirkungen können Appetitlosigkeit, Übelkeit, Sehstörungen, Verwirrtheit und Herzrhythmusstörungen gehören . ^{[ 6 ]} Bei älteren Menschen und Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist besondere Vorsicht geboten . ^{[ 6 ]} Es ist unklar, ob die Anwendung während der Schwangerschaft sicher ist. ^{[ 3 ]}

Digoxin gehört zur Gruppe der Herzglykoside . ^{[ 4 ]} Es wurde 1930 erstmals aus dem Griechischen Fingerhut ( Digitalis lanata ) isoliert. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 9 ]} Im Jahr 2021 war es mit über einer  Million Verschreibungen das 241. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Die häufigsten Indikationen für Digoxin sind Vorhofflimmern und Vorhofflattern mit schneller ventrikulärer Antwort ^{[ 12 , 13 ]} , insbesondere bei älteren oder weniger aktiven Patienten ^{[ 14 ]. Betablocker} und /oder Kalziumkanalblocker können jedoch bei manchen Patienten, wie z. B. jüngeren, aktiveren Patienten oder solchen ohne Herzinsuffizienz oder hämodynamische Instabilität, bevorzugt werden ^{[ 15 ] .}

Frühe Beobachtungsstudien zeigten ein erhöhtes Sterberisiko bei Patienten unter Digoxin-Therapie, trotz Berücksichtigung anderer Risikofaktoren (sogenanntes Propensity-Score-Matching ). ^{[ 16 ] [ 17 ]} Systematische Übersichtsarbeiten, die randomisierte kontrollierte Studien zu Digoxin auswerteten (und die eine Vergleichbarkeit der Patienten mit und ohne Digoxin-Therapie sicherstellten), zeigten jedoch keinen Unterschied in der Mortalität. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Es gab Hinweise darauf, dass die erhöhte Mortalität bei Patienten unter Digoxin-Therapie auf eine schwerere Herzerkrankung zurückzuführen war als bei Patienten ohne Digoxin-Therapie. ^{[ 20 ]} Herzrhythmusstörungen können auch auftreten, wenn Digoxin zusammen mit Thiaziden und Schleifendiuretika verschrieben wird . ^{[ 21 ]}

Digitalis (d. h. Extrakte, einschließlich Digoxin, aus der Pflanzengattung Digitalis ) war nach seiner Entdeckung durch William Withering das erste Medikament zur Behandlung von Ödemen (geschwollenen Knöcheln – einem Symptom der Herzinsuffizienz) . ^{[ 22 ]} Zusammen mit Diuretika bildete es über ein Jahrhundert lang die Basistherapie bei Herzinsuffizienz. Seit der Einführung anderer Medikamente mit besseren Behandlungsergebnissen und weniger Nebenwirkungen wird es heute in der Regel nur noch bei Herzinsuffizienz mit Vorhofflimmern und/oder einer schnellen ventrikulären Frequenz eingesetzt. ^{[ 23 ]} In bestimmten Fällen kann es unter fachärztlicher Aufsicht zusätzlich zu oder anstelle der empfohlenen Erstlinientherapie mit ACE-Hemmern , Betablockern , Mineralokortikoidantagonisten und SGLT-2-Hemmern angewendet werden , wenn diese nicht wirksam oder nicht verträglich sind. ^{[ 24 ] [ 23 ]}

Digoxin wird auch intrafetal oder amniotisch bei Schwangerschaftsabbrüchen im späten zweiten und dritten Trimester angewendet . Es führt typischerweise innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung zum Tod des Fötus (gemessen am Aussetzen der Herzaktivität). ^{[ 25 ]}

Digoxin ist der primäre letale Bestandteil der oralen Arzneimittelkombinationen DDMA ( Diazepam , Digoxin, Morphin und Amitriptylin ), DDMP (Diazepam, Digoxin, Morphin und Propranolol ) und DDMAPh (Diazepam, Digoxin, Morphin, Amitriptylin und Phenobarbital ). ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Digoxin stört das Natrium-Kalium-Gleichgewicht im Herzen. In Kombination mit Propranolol (das die Herzfrequenz senkt und den Blutdruck reduziert) oder Amitriptylin (das Natriumkanäle in der Blutmembran blockiert) kann es zum Herzstillstand führen. Diazepam und Morphin wirken zwar nicht direkt auf das Herz, dienen aber der Beruhigung und Linderung der Beschwerden.

Das Auftreten von Nebenwirkungen ist aufgrund der geringen therapeutischen Breite (des schmalen Bereichs zwischen Wirksamkeit und Toxizität ) häufig. Gynäkomastie (Vergrößerung des Brustgewebes ) wird in vielen Lehrbüchern als Nebenwirkung erwähnt und auf den östrogenartigen Steroidanteil des Digoxinmoleküls zurückgeführt ^{[ 28 ]} . Eine systematische Suche nach solchen Hinweisen ergab jedoch bis 2005 keine eindeutigen Belege ^{[ 29 ].} Die Kombination aus erhöhter ( atrialer ) Arrhythmie und gehemmter atrioventrikulärer (AV-)Überleitung (z. B. paroxysmale Vorhoftachykardie mit AV-Block – sogenannte „PAT mit Block“) gilt als pathognomonisch (d. h. diagnostisch) für eine Digoxinvergiftung ^{[ 30 ] .}

Digoxin kann in Kombination mit Thiaziden und Schleifendiuretika zu Herzrhythmusstörungen führen. Dies liegt daran, dass die gleichzeitige Gabe von Digoxin mit Medikamenten wie Thiaziden und Schleifendiuretika eine Hypokaliämie (niedriger Kaliumspiegel im Blut) verursachen kann. Dadurch erhöht sich das Risiko für Herzrhythmusstörungen, da der niedrige Kaliumspiegel die Menge an Kaliumionen (K+) an der ATPase-Pumpe verringert und den Kalziumspiegel übermäßig erhöht, was zu diesen Rhythmusstörungen führt. ^{[ 31 ]} Zusätzlich können Sehstörungen, Schwindel oder Ohnmacht auftreten.

Zu den weiteren Arzneimitteln, die bei gleichzeitiger Anwendung mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Verbindung gebracht werden, gehören Verapamil , Amiodaron , Chinidin , Tetracyclin und Erythromycin .

Bei einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Maßnahmen erforderlich. Sollten Herzrhythmusstörungen auftreten oder eine maligne Hyperkaliämie (unaufhaltsamer Anstieg des Kaliumspiegels aufgrund einer Lähmung der zellmembrangebundenen, ATPase- abhängigen Na/K-Pumpen) entstehen, ist das spezifische Antidot Antidigoxin (Antikörperfragmente gegen Digoxin, Handelsnamen Digibind und Digifab). ^{[ 32 ]} Der Wirkmechanismus von Medikamenten wie Digibind und Digifab, die bei unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Anwendung von Digoxin eingesetzt werden, beruht darauf, dass die FAB-Regionen der gegen Digoxin gebildeten Antikörper die Ausscheidung des Wirkstoffs über den Urin beschleunigen. Dadurch sinkt die Digoxinmenge im Körper rasch, da das Medikament schnell ausgeschieden wird.

Der primäre Wirkmechanismus von Digoxin beruht auf der Hemmung der Natrium-Kalium-ATPase ( Na ⁺ /K ⁺ -ATPase ), vorwiegend im Myokard . ^{[ 5 ]} Diese Hemmung führt zu einem Anstieg des intrazellulären Natriumspiegels und damit zu einer verminderten Aktivität des Natrium-Calcium-Austauschers . Dieser transportiert normalerweise drei extrazelluläre Natriumionen in die Zelle und ein intrazelluläres Calciumion aus der Zelle. Die durch den Anstieg des intrazellulären Natriums ausgelöste Umkehrung der Austauschaktivität führt zu einer Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration, die den kontraktilen Proteinen zur Verfügung steht . Die erhöhte Calciumkonzentration bewirkt eine verstärkte Bindung von Calcium an Troponin C , was zu einer Steigerung der Kontraktionskraft (Inotropie ) führt . Das erhöhte intrazelluläre Calcium verlängert die Phase 4 und Phase 0 des kardialen Aktionspotenzials , was eine Senkung der Herzfrequenz zur Folge hat. ^{[ 33 ]} Erhöhte Ca ²⁺ -Mengen führen auch zu einer verstärkten Speicherung von Calcium im sarkoplasmatischen Retikulum , was eine entsprechende Steigerung der Calciumfreisetzung bei jedem Aktionspotential zur Folge hat.

Die Hemmung der Natriumpumpe könnte auch die Barorezeptorsensitivität bei Herzinsuffizienz verbessern und einige der neurohormonalen Wirkungen von Digoxin erklären. ^{[ 34 ]}

Digoxin hat auch wichtige parasympathische Wirkungen, insbesondere auf den AV-Knoten . ^{[ 35 ]} Es erhöht zwar die Kontraktionskraft des Myokards , die Kontraktionsdauer wird jedoch nur geringfügig verlängert. Seine antiarrhythmische Wirkung beruht daher auf seinen direkten und indirekten parasympathischen stimulierenden Eigenschaften. Die Vagusnervenstimulation verlangsamt die Erregungsleitung im AV-Knoten durch Verlängerung der Refraktärzeit der Kardiomyozyten. Der verlangsamte AV-Knoten gibt den Ventrikeln mehr Zeit, sich vor der Kontraktion zu füllen. Dieser negativ chronotrope Effekt wirkt synergistisch mit der direkten Wirkung auf die Schrittmacherzellen des Herzens. Die Arrhythmie selbst wird nicht beeinflusst, aber die Pumpfunktion des Herzens verbessert sich aufgrund der verbesserten Füllung.

Insgesamt sinkt die Herzfrequenz, während das Schlagvolumen steigt, was zu einem Nettoanstieg des Blutdrucks und damit zu einer verbesserten Gewebedurchblutung führt . Dies bewirkt eine effizientere Herzfunktion mit optimierter Hämodynamik und einer verbesserten ventrikulären Funktionskurve.

Zu den weiteren elektrischen Effekten gehört ein anfänglicher, kurzzeitiger Anstieg des Aktionspotenzials , gefolgt von einem Abfall aufgrund der erhöhten intrazellulären Ca²⁺ ^- Konzentration und der damit einhergehenden Steigerung der K⁺ ^- Leitfähigkeit . Die Refraktärzeit der Vorhöfe und Kammern verkürzt sich, während sie im Sinusknoten und AV-Knoten verlängert ist. Es entsteht ein weniger negatives Ruhemembranpotenzial, was zu erhöhter Erregbarkeit führt.

Die Leitungsgeschwindigkeit nimmt in den Vorhöfen zu, im AV-Knoten jedoch ab. Der Effekt auf Purkinje-Fasern und Ventrikel ist vernachlässigbar. Die Automatie ist ebenfalls in den Vorhöfen , im AV-Knoten, in den Purkinje-Fasern und in den Ventrikeln erhöht. ^{[ 36 ]}

Bei Patienten, die Digoxin einnehmen, können sich im EKG Veränderungen zeigen, darunter ein verlängertes PR-Intervall (aufgrund einer verminderten AV-Überleitung) und ein verkürztes QT-Intervall. Zudem kann die T-Welle invertiert sein und von einer ST-Strecken-Senkung begleitet werden. Dies kann zu einem AV-junctionalen Rhythmus und ektopischen Schlägen (Bigeminie) führen, was wiederum ventrikuläre Tachykardie und Fibrillation zur Folge haben kann .

Digoxin ist außerdem ein muskarinischer M2-Rezeptor -Agonist . ^{[ 37 ]}

Digoxin wird üblicherweise oral verabreicht, kann aber in Notfallsituationen auch intravenös ( i.v. ) gegeben werden (die i.v.-Injektion sollte langsam erfolgen und der Herzrhythmus überwacht werden). Obwohl die i.v.-Therapie möglicherweise besser vertragen wird (weniger Übelkeit), hat Digoxin eine sehr lange Verteilungshalbwertszeit im Herzgewebe, wodurch der Wirkungseintritt um mehrere Stunden verzögert wird. Die Halbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa 36 Stunden . Digoxin wird einmal täglich, üblicherweise in einer Dosis von 125 µg oder 250 µg, verabreicht.

Die Elimination von Digoxin erfolgt hauptsächlich renal und ist P-Glykoprotein- abhängig , was zu signifikanten klinischen Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein-Inhibitoren führt. Beispiele hierfür sind Spironolacton, Verapamil und Amiodaron, die häufig bei Patienten mit Herzproblemen eingesetzt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit deutlich verlängert, und das Verteilungsvolumen ( Vd ) ist verringert. Dies erfordert eine Dosisreduktion oder den Wechsel zu einem anderen Glykosid , wie beispielsweise Digitoxin (in den USA nicht erhältlich). Digitoxin hat eine deutlich längere Eliminationshalbwertszeit von etwa sieben Tagen und wird in der Leber eliminiert.

Die wirksamen Plasmaspiegel variieren je nach medizinischer Indikation. Bei Herzinsuffizienz werden Spiegel zwischen 0,5 und 1,0 ng/ml empfohlen. ^{[ 38 ]} Diese Empfehlung basiert auf einer Post-hoc- Analyse prospektiver Studien, die darauf hindeutet, dass höhere Spiegel mit einer erhöhten Mortalitätsrate einhergehen können . Zur Herzfrequenzkontrolle ( Vorhofflimmern ) sind die Plasmaspiegel weniger genau definiert und werden in der Regel auf eine Zielherzfrequenz titriert . Typischerweise gelten Digoxinspiegel zwischen 0,5 und 2,0 ng/ml (bzw. 0,6 und 2,6 nmol/l) als therapeutisch für die Herzfrequenzkontrolle. ^{[ 39 ]} Bei Verdacht auf Toxizität oder Unwirksamkeit sollten die Digoxinspiegel überwacht werden. Auch die Plasmakaliumspiegel müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe Nebenwirkungen unten).

Chinidin, Verapamil und Amiodaron erhöhen den Digoxin-Plasmaspiegel (indem sie die Gewebebindungsstellen verdrängen und die renale Digoxin-Clearance verringern), daher muss der Digoxin-Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung sorgfältig überwacht werden.

Eine Studie, die die unterschiedliche Wirkung von Digoxin auf Männer und Frauen untersuchte, ergab, dass Digoxin die Gesamtmortalität nicht senkte, jedoch zu weniger Krankenhausaufenthalten führte. Frauen, die Digoxin einnahmen, starben häufiger (33 %) als Frauen, die ein Placebo erhielten (29 %). Digoxin erhöhte das Sterberisiko bei Frauen um 23 %. Bei den Männern zeigte sich in der Studie kein Unterschied in der Sterberate. ^{[ 40 ]}

Digoxin wird auch als Standardkontrollsubstanz zum Testen der P-Glykoprotein- Hemmung verwendet. ^{[ 41 ]}

Digoxin scheint aufgrund der begrenzten Aufnahme ins Gehirn durch Bindung an P-Glykoprotein ein peripher selektives Medikament zu sein. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

Das Bakterium Eggerthella lenta wurde mit einer verringerten Toxizität von Digoxin in Verbindung gebracht. ^{[ 44 ]} Diese Effekte wurden durch Vergleiche zwischen Nordamerikanern und Südindianern untersucht, wobei ein reduziertes Digoxin-Metabolitenprofil mit der Häufigkeit von E. lenta korrelierte . ^{[ 45 ]} Weitere Studien zeigten zudem eine erhöhte Digoxin-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin oder Tetracyclin. Die Forscher führten dies auf die verringerte Population von E. lenta zurück . ^{[ 46 ]}

Derivate von Pflanzen der Gattung Digitalis blicken auf eine lange medizinische Geschichte zurück. Nicholas Culpeper erwähnte in seiner 1652 erschienenen Publikation „The English Physician“ verschiedene medizinische Anwendungen des Fingerhuts . ^{[ 47 ]} William Withering gilt als der Verfasser der ersten veröffentlichten Beschreibung der systematischen Anwendung von Digitalis- Derivaten in seinem 1785 erschienenen Buch „ An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases“ . ^{[ 48 ]} Die Anwendung verlief zunächst eher sporadisch, bis Sir James Mackenzie das Phänomen des Vorhofflimmerns und die Wirkung von Digitalis darauf identifizierte . ^{[ 49 ]} Seine Effekte wurden erstmals von Arthur Robertson Cushny beschrieben . ^{[ 50 ]} Der Name ist ein Kofferwort aus Digitalis lanata und Toxin . ^{[ 51 ]}

1930 isolierte Dr. Sydney Smith erstmals Digoxin aus dem Fingerhut ( Digitalis lanata) . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 52 ]} Zur Reinigung des Digoxins wurde das getrocknete Pflanzenmaterial in Aceton gelöst und die Lösung anschließend in Chloroform gekocht. Die Lösung wurde dann mit Essigsäure und geringen Mengen Eisen(III)-chlorid und Schwefelsäure umgesetzt ( Keller-Reaktion ). Digoxin unterschied sich von anderen Glucosiden durch die olivgrüne Farbe der Reaktionslösung, die keinerlei Rotanteil aufwies. ^{[ 52 ]}

Charles Cullen gestand 2003, im Laufe seiner 19-jährigen Tätigkeit als Krankenpfleger in Krankenhäusern in New Jersey und Pennsylvania bis zu 40 Patienten durch Überdosen von Herzmedikamenten – meist Digoxin – getötet zu haben. Am 10. März 2006 wurde er zu 18 aufeinanderfolgenden lebenslangen Freiheitsstrafen verurteilt und hat keinen Anspruch auf Bewährung . ^{[ 53 ]}

Am 25. April 2008 veröffentlichte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA eine Pressemitteilung ^{[ 54 ]} , in der sie die Öffentlichkeit über einen Rückruf der Klasse I für Digitek, ein von Mylan hergestelltes Digoxin-Präparat, informierte . ^{[ 55 ]} Einige Tabletten waren mit doppelter Dicke und somit doppelter Wirkstoffkonzentration in den Handel gekommen, was bei einigen Patienten zu einer Digoxinvergiftung führte. Zwei Wochen später wurde eine Sammelklage gegen den isländischen Generikahersteller Actavis angekündigt. ^{[ 56 ]}

Am 31. März 2009 gab die FDA einen weiteren Rückruf von Digoxin-Generika bekannt und veröffentlichte dazu folgende Pressemitteilung auf ihrer Website: „Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. kündigt einen landesweiten freiwilligen Rückruf aller Chargen von Digoxin-Tabletten aufgrund von Größenabweichungen an.“ In einer Pressemitteilung vom 31. März erklärte Caraco , ein Generikahersteller:

Alle Tabletten der Marke Caraco mit Digoxin USP (0,125 mg und 0,25 mg), die vor dem 31. März 2009 vertrieben wurden, deren Verfallsdatum noch nicht abgelaufen ist und die bis September 2011 haltbar sind, werden freiwillig zurückgerufen. Grund für den Rückruf ist, dass die Tabletten in ihrer Größe variieren und daher möglicherweise mehr oder weniger des Wirkstoffs Digoxin enthalten.

Eine Studie aus dem Jahr 2008 deutete darauf hin, dass Digoxin nicht nur positive Auswirkungen auf das Herz hat, sondern auch das Risiko bestimmter Krebsarten verringern kann. ^{[ 57 ]} Kommentare zu dieser Studie legten jedoch nahe, dass Digoxin in therapeutischen Konzentrationen nicht wirksam das Krebsrisiko senkt, ^{[ 58 ]} weshalb die Ergebnisse weiterer Untersuchungen bedürfen. ^{[ 59 ]}

Digoxinpräparate werden unter den Markennamen Cardigox; Cardiogoxin; Cardioxin; Cardoxin; Coragoxine; Digacin; Digicor; Digitek; Digomal; Digon; Digosin; Digoxine Navtivelle; Digoxina-Sandoz; Digoxin-Sandoz; Digoxin-Zori; Dilanacin; Eudigox; Fargoxin; Grexin; Lanacordin; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; Lanoxin; Lanoxin PG; Lenoxicaps; Lenoxin; Lifusin; Mapluxin; Natigoxin; Novodigal; Purgoxin; Sigmaxin; Sigmaxin-PG; Toloxin vertrieben. ^{[ 60 ] [ 61 ]}

Herzglykoside, insbesondere Digoxin, werden traditionell zur Behandlung häufiger Herzerkrankungen, vor allem Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen, eingesetzt. Auch die Wechselwirkung von Digoxin mit Krebs wurde untersucht. Trotz zahlreicher präklinischer Studien zu den Antikrebswirkungen von Digoxin liegen bisher keine eindeutigen und abschließenden Ergebnisse vor.

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass Digoxin krebshemmende Eigenschaften haben könnte, ^{[ 62 ]} andere Studien konnten dies nicht bestätigen. ^{[ 63 ]}

Digoxin, ein Herzglykosid, besitzt eine im Wesentlichen ähnliche chemische Struktur wie Estradiol . Da Digoxin an Östrogenrezeptoren binden kann, wurde vermutet, dass es das Risiko für östrogenabhängige Brust- und Gebärmutterkrebserkrankungen erhöhen könnte. ^{[ 64 ]} Eine große dänische Studie ergab jedoch ein differenziertes Bild: Bei Frauen, die Digoxin einnahmen, zeigte sich zwar ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko, die Prognose war aber günstiger. ^{[ 65 ]} Auch die Nurses’ Health Study fand einen ähnlichen, leicht erhöhten Risikofaktor. ^{[ 66 ]}

Digoxin hemmt die Proliferation vieler Krebszelllinien in vitro , ^{[ 67 ] [ 68 ]} , aber seine Relevanz für Krebs in vivo bleibt unklar.

• Lanatosid C (Isolanid, Cedilanid – Vier-Glycosid-Analogon), Digoxigenin (Aglykon-Analogon)