Gemcitabin

Gemcitabin , unter anderem unter dem Markennamen Gemzar vertrieben ^{[ 1 ],} ist ein Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebserkrankungen [ ^{3 ]} . Es wird zur Behandlung von Hodenkrebs [4], Brustkrebs, Eierstockkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Blasenkrebs eingesetzt ^{[3, 5} ] ^{. Die Verabreichung} erfolgt intravenös [ 3 ] . Gemcitabin wirkt dem Tumorwachstum ^{entgegen und hemmt die Replikation} des Orthohepevirus A ^{, des Erregers} der ^Hepatitis E , durch Hochregulierung der Interferon -Signalübertragung ^{[ 6 ]} .

Häufige Nebenwirkungen sind Knochenmarksuppression , Leber- und Nierenprobleme, Übelkeit , Fieber , Hautausschlag , Atemnot , Mundschleimhautentzündungen, Durchfall , Neuropathie und Haarausfall . ^{[ 3 ]} Die Anwendung während der Schwangerschaft führt wahrscheinlich zu Schädigungen des Fötus . ^{[ 3 ]} Gemcitabin gehört zur Gruppe der Nukleosidanaloga . ^{[ 3 ]} Es wirkt, indem es die Neusynthese von DNA blockiert , was zum Zelltod führt. ^{[ 3 ]}

Gemcitabin wurde 1983 patentiert und 1995 für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 7 ]} Generika wurden 2009 in Europa und 2010 in den USA eingeführt. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Es steht auf der WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel . ^{[ 10 ]}

Gemcitabin wird zur Behandlung verschiedener Karzinome eingesetzt . Es dient als Erstlinientherapie bei Pankreaskrebs und in Kombination mit Cisplatin bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkrebs sowie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs . In der Zweitlinientherapie wird es in Kombination mit Carboplatin bei Eierstockkrebs und in Kombination mit Paclitaxel bei metastasiertem oder nicht operablem Brustkrebs angewendet. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Es wird off-label zur Behandlung von Cholangiokarzinomen ^{[ 14 ]} und anderen Gallenwegstumoren eingesetzt . ^{[ 15 ]}

Die Einnahme von Gemcitabin kann sich auch auf die Fruchtbarkeit von Männern und Frauen, das Sexualleben und die Menstruation auswirken. Frauen, die Gemcitabin einnehmen, sollten nicht schwanger werden; schwangere und stillende Frauen sollten es nicht einnehmen. ^{[ 16 ]}

Bis 2014 waren Arzneimittelwechselwirkungen nicht untersucht worden. ^{[ 12 ] [ 11 ]}

Gemcitabin ist ein Chemotherapeutikum , das durch Abtötung sich teilender Zellen wirkt. ^{[ 11 ]} Krebszellen teilen sich schnell und werden daher von Gemcitabin verstärkt angegriffen. Allerdings teilen sich auch viele lebenswichtige Zellen schnell, darunter Zellen der Haut, der Kopfhaut, der Magenschleimhaut und des Knochenmarks, was zu Nebenwirkungen führt. ^{[ 17 ] : 265}

Die Packungsbeilage von Gemcitabin enthält Warnhinweise, dass es die Knochenmarksfunktion unterdrücken und zu einem Verlust von weißen , roten und Thrombozyten führen kann. Bei Patienten mit Leber-, Nieren- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Vorsicht geboten. Patienten, die Gemcitabin einnehmen, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Die Warnhinweise besagen außerdem, dass Gemcitabin ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) , ein Kapillarlecksyndrom , schwere Lungenerkrankungen wie Lungenödem , Lungenentzündung und akutes Atemnotsyndrom (ARDS) verursachen und die Spermienqualität beeinträchtigen kann. ^{[ 11 ] [ 18 ]}

Bei mehr als 10 % der Anwender treten Nebenwirkungen auf, darunter Atembeschwerden, niedrige Anzahl weißer und roter Blutkörperchen, niedrige Thrombozytenzahl, Erbrechen und Übelkeit, erhöhte Transaminasenwerte , Hautausschläge und Juckreiz, Haarausfall, Blut und Eiweiß im Urin, grippeähnliche Symptome und Ödeme . ^{[ 11 ] [ 16 ]}

Häufige Nebenwirkungen (die bei 1–10 % der Anwender auftreten) sind Fieber, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Müdigkeit, Husten, Schnupfen, Durchfall, Mund- und Lippengeschwüre, Schwitzen, Rückenschmerzen und Muskelschmerzen. ^{[ 11 ]}

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung, die mit bestimmten Chemotherapeutika, darunter Gemcitabin, in Verbindung gebracht wird. TTP ist eine Blutkrankheit und kann zu mikroangipathischer hämolytischer Anämie (MAHA), neurologischen Auffälligkeiten, Fieber und Nierenerkrankungen führen. ^{[ 19 ]}

Gemcitabin ist hydrophil und muss über molekulare Transporter für Nukleoside in die Zellen transportiert werden (die häufigsten Transporter für Gemcitabin sind SLC29A1 , SLC28A1 und SLC28A3). ^{[ 20 ] [ 21 ]} Nach dem Eintritt in die Zelle wird Gemcitabin zunächst durch Anhängen eines Phosphats modifiziert und liegt so als Gemcitabinmonophosphat (dFdCMP) vor. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt , der durch das Enzym Desoxycytidinkinase (DCK) katalysiert wird. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Zwei weitere Phosphate werden durch andere Enzyme angehängt. Nach Anhängen der drei Phosphate ist Gemcitabin schließlich als Gemcitabintriphosphat (dFdCTP) pharmakologisch aktiv. ^{[ 20 ] [ 22 ]}

Nach dreifacher Phosphorylierung kann Gemcitabin als Desoxycytidin-Triphosphat vorliegen und in die bei der Zellreplikation neu synthetisierten DNA-Stränge eingebaut werden . ^{[ 3 ] [ 20 ] [ 21 ]}

Wird Gemcitabin in die DNA eingebaut, ermöglicht es die Anlagerung einer nativen, also normalen, Nukleosidbase. Dies führt zu einem „maskierten Kettenabbruch“, da Gemcitabin selbst eine „fehlerhafte“ Base ist, aber aufgrund des benachbarten nativen Nukleosids dem zellulären Reparaturmechanismus (Basenexzisionsreparatur ) entgeht . Der Einbau von Gemcitabin in die DNA der Zelle erzeugt somit einen irreparablen Fehler, der die weitere DNA-Synthese hemmt und dadurch zum Zelltod führt. ^{[ 3 ] [ 20 ] [ 21 ]}

Gemcitabin mit zwei angehängten Phosphaten (dFdCDP) ist ebenfalls aktiv; es hemmt das Enzym Ribonukleotidreduktase (RNR), das für die Synthese neuer DNA-Nukleotide benötigt wird. Der Nukleotidmangel veranlasst die Zelle, vermehrt die für die Nukleotidsynthese benötigten Komponenten von außerhalb der Zelle aufzunehmen, was wiederum die Aufnahme von Gemcitabin erhöht. ^{[ 3 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 23 ]}

Gemcitabin ist ein synthetisches Pyrimidin- Nukleosid- Prodrug – ein Nukleosidanalogon , bei dem die Wasserstoffatome am 2'-Kohlenstoffatom des Desoxycytidins durch Fluoratome ersetzt sind . ^{[ 3 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Die unten beschriebene und abgebildete Synthese ist die Originalsynthese aus den Laboren der Eli Lilly Company . Sie beginnt mit enantiomerenreinem D-Glycerinaldehyd (R)-2 als Ausgangsmaterial, das in 2–7 Schritten aus D-Mannitol hergestellt werden kann. Anschließend wird Fluor mittels eines Bausteinansatzes mit Ethylbromdifluoracetat eingeführt . Die Reformatsky-Reaktion unter Standardbedingungen liefert ein 3:1-Gemisch der anti/syn-Diastereomere mit einem Hauptprodukt. Die Trennung der Diastereomere erfolgt mittels HPLC, wodurch anti-3-Gemcitabin in 65% Ausbeute erhalten wird. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Mindestens zwei weitere vollständige Synthesemethoden wurden von anderen Arbeitsgruppen entwickelt. ^{[ 25 ]}

Gemcitabin wurde Anfang der 1980er Jahre erstmals im Labor von Larry Hertel bei Eli Lilly and Company synthetisiert. Es war als antivirales Medikament gedacht , aber präklinische Tests zeigten, dass es Leukämiezellen in vitro abtötete . ^{[ 26 ]}

Anfang der 1990er-Jahre wurde Gemcitabin in klinischen Studien untersucht. Die Studien zu Pankreaskrebs zeigten, dass Gemcitabin die Ein-Jahres-Überlebensrate signifikant erhöhte. Es wurde 1995 in Großbritannien ^{[ 11 ]} und 1996 von der FDA für die Behandlung von Pankreaskrebs zugelassen. ^{[ 5 ]} 1998 erhielt Gemcitabin die FDA-Zulassung zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und 2004 die Zulassung für metastasierten Brustkrebs. ^{[ 5 ]}

Die europäischen Etiketten wurden 2008 von der EMA harmonisiert. ^{[ 27 ]}

Bis 2008 beliefen sich Lillys weltweite Umsätze mit Gemcitabin auf rund 1,7 Milliarden US-Dollar. Zu diesem Zeitpunkt liefen die US-Patente 2013 und die europäischen Patente 2009 aus. ^{[ 28 ]} Das erste Generikum kam 2009 in Europa auf den Markt. ^{[ 8 ]} In den USA wurden Patentstreitigkeiten angestrengt, die zur Ungültigerklärung eines wichtigen Lilly-Patents für das Herstellungsverfahren des Medikaments führten. ^{[ 29 ] [ 30 ]} Generikahersteller begannen 2010 mit dem Verkauf des Medikaments in den USA, nachdem das Patent für den Wirkstoff selbst ausgelaufen war. ^{[ 30 ] [ 9 ]} Ein Patentstreit in China sorgte dort für Schlagzeilen und wurde 2010 beigelegt. ^{[ 31 ]}

Seit 2017 wird Gemcitabin weltweit unter vielen Markennamen vermarktet: Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem, Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabin, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid, Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemsol, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaz, Gemtero, Gemtra, Gemtro, Gemvic, Gemxit, Gemzar, Gentabim, Genuten, Genvir, Geroam, Gestredos, Getanosan, Getmisi, Gezt, Gitrabin, Gramagen, Haxanit, Jemta, Kalbezar, Medigem, Meditabine, Nabigem, Nallian, Oncogem, Oncoril, Pamigeno, Ribozar, Santabin, Sitagem, Symtabin, Yu Jie, Ze Fei und Zefei. ^{[ 1 ]}

Da es klinisch wertvoll ist und nur bei intravenöser oder intravesikaler Verabreichung wirksam ist , wurden Methoden zur Umformulierung für die orale Gabe erforscht. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

Die Forschung im Bereich der Pharmakogenomik und Pharmakogenetik ist im Gange. Stand 2014 war noch unklar, ob Gentests zur Dosierungssteuerung von Gemcitabin geeignet sind und welche Patienten am besten darauf ansprechen. ^{[ 20 ]} Es scheint jedoch, dass Variationen in der Expression von Proteinen ( SLC29A1 , SLC29A2 , SLC28A1 und SLC28A3), die für den Transport von Gemcitabin in die Zelle benötigt werden, zu Unterschieden in seiner Wirksamkeit führen. Ebenso führen die Gene, die Proteine ​​exprimieren, welche zu seiner Inaktivierung führen ( Desoxycytidin-Deaminase , Cytidin-Deaminase und NT5C ), sowie die Gene, die seine anderen intrazellulären Zielproteine ​​( RRM1 , RRM2 und RRM2B ) exprimieren, zu Unterschieden im Ansprechen auf das Medikament. ^{[ 20 ]} Auch die Forschung zur Frage, wie Mutationen in Pankreaskrebszellen selbst das Ansprechen auf Gemcitabin bestimmen, ist im Gange. ^{[ 35 ]}

Es wurde als Behandlungsmethode für das Kaposi-Sarkom untersucht, eine häufige Krebsart bei AIDS- Patienten , die in der entwickelten Welt selten, in Entwicklungsländern jedoch nicht selten vorkommt. ^{[ 36 ]}