Faktor VIII

Gerinnungsfaktor VIII ( Faktor VIII , FVIII , auch bekannt als antihämophiler Faktor A ( AHF )) ^{[ 5 ] [ 6 ]} ist ein essentielles Blutgerinnungsprotein . Beim Menschen wird es durch das F8-Gen kodiert . [ 7 ] ^{[ 8 ] Defekte in diesem} Gen führen zu Hämophilie A , einer X-chromosomal vererbten Blutgerinnungsstörung . ^{[ 9 ]}

Faktor VIII wird in den Lebersinusoidzellen und in Endothelzellen außerhalb der Leber im gesamten Körper produziert . Dieses Protein zirkuliert im Blutkreislauf in inaktiver Form, gebunden an einen Plasmaträger (ein weiteres Protein), den sogenannten von -Willebrand-Faktor , bis eine Verletzung der Blutgefäße auftritt. ^{[ 10 ]} Als Reaktion auf eine Verletzung wird der Gerinnungsfaktor VIII aktiviert und spaltet sich vom von-Willebrand-Faktor ab. Das aktive Protein (manchmal auch als Gerinnungsfaktor VIIIa bezeichnet) interagiert (über einen noch unbekannten Mechanismus) mit einem weiteren Gerinnungsfaktor, dem Faktor IX. Diese Interaktion löst eine Kette weiterer chemischer Reaktionen aus, die zur Bildung eines Blutgerinnsels führen. ^{[ 10 ]}

Faktor VIII ist an der Blutgerinnung beteiligt ; er ist ein Kofaktor für Faktor IXa , der in Gegenwart von Ca²⁺ ^und Phospholipiden einen Komplex bildet, der Faktor X in die aktivierte Form Xa umwandelt. Das Faktor-VIII-Gen produziert zwei alternativ gespleißte Transkripte. Transkriptvariante 1 kodiert für ein großes Glykoprotein , Isoform a, das im Plasma zirkuliert und mit dem von-Willebrand-Faktor einen nicht-kovalenten Komplex bildet. Dieses Protein unterliegt mehreren Spaltungsereignissen. Transkriptvariante 2 kodiert für ein mutmaßliches kleines Protein, Isoform b, das hauptsächlich aus der Phospholipid-Bindungsdomäne von Faktor VIIIc besteht. Diese Bindungsdomäne ist für die Gerinnungsaktivität essenziell. ^{[ 11 ]}

Personen mit hohen Faktor-VIII-Spiegeln haben ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombose und Lungenembolie . ^{[ 12 ]} Kupfer ist ein notwendiger Kofaktor für Faktor VIII, und ein Kupfermangel erhöht bekanntermaßen die Aktivität von Faktor VIII. ^{[ 13 ]}

Faktor VIII steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 14 ]}

Faktor VIII wurde erstmals 1984 von Wissenschaftlern bei Genentech charakterisiert. ^{[ 15 ]} Das Gen für Faktor VIII befindet sich auf dem X-Chromosom (Xq28). Es weist eine interessante Primärstruktur auf, da ein weiteres Gen ( F8A1 ) in einem seiner Introns eingebettet ist . ^{[ 16 ]}

Das Faktor-VIII-Protein besteht aus sechs Domänen: A1-A2-B-A3-C1-C2 und ist homolog zu Faktor V.

Die A-Domänen sind homolog zu den A-Domänen des Kupfer-bindenden Proteins Ceruloplasmin . ^{[ 17 ]} Die C-Domänen gehören zur Familie der Phospholipid- bindenden Discoidin-Domänen , und die C2-Domäne vermittelt die Membranbindung. ^{[ 18 ]}

Die Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa erfolgt durch Abspaltung und Freisetzung der B-Domäne. Das Protein teilt sich nun in eine schwere Kette, bestehend aus den Domänen A1 und A2, und eine leichte Kette, bestehend aus den Domänen A3, C1 und C2. Beide bilden nicht-kovalent und calciumabhängig einen Komplex. Dieser Komplex ist der prokoagulatorische Faktor VIIIa. ^{[ 19 ]}

Faktor VIII ist ein Glykoprotein -Prokofaktor . Obwohl der primäre Freisetzungsort beim Menschen nicht eindeutig geklärt ist, wird er vom Gefäß-, Glomerulus- und Tubulusendothel sowie von den Lebersinusoidzellen synthetisiert und in den Blutkreislauf freigesetzt . [ 20 ] Hämophilie A ^{konnte durch Lebertransplantation} geheilt werden . [ ^{21 ] Die} Transplantation von Hepatozyten war erfolglos, die von Leberendothelzellen hingegen erfolgreich. ^{[ 21 ]}

Im Blut zirkuliert es hauptsächlich in einem stabilen, nicht-kovalenten Komplex mit dem von-Willebrand-Faktor . Nach Aktivierung durch Thrombin (Faktor IIa) dissoziiert es vom Komplex und interagiert mit Faktor IXa in der Gerinnungskaskade . Es ist ein Kofaktor von Faktor IXa bei der Aktivierung von Faktor X , der wiederum mit seinem Kofaktor Faktor Va weiteres Thrombin aktiviert. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrin , welches polymerisiert und (unter Verwendung von Faktor XIII ) zu einem Blutgerinnsel vernetzt.

Das Faktor-VIII-Protein hat im Blutkreislauf eine Halbwertszeit von 12 Stunden, wenn es durch den von-Willebrand-Faktor stabilisiert wird . ^{[ 22 ]}

Da der aktivierte Faktor VIII nicht mehr durch vWF geschützt ist, wird er im Zuge dessen proteolytisch inaktiviert (vor allem durch aktiviertes Protein C und Faktor IXa ) und schnell aus dem Blutkreislauf entfernt.

Faktor VIII wird durch Lebererkrankungen nicht beeinflusst. Tatsächlich sind die Spiegel in solchen Fällen in der Regel erhöht. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Zur Wiederherstellung der Blutstillung kann Hämophiliepatienten Faktor VIII aus Spenderplasma oder rekombinanter Faktor VIII verabreicht werden . Bei erworbener Hämophilie können Bypass-Präparate wie rekombinanter Faktor VIIa eingesetzt werden.

Die Bildung von Antikörpern gegen Faktor VIII kann auch für Patienten, die eine Therapie gegen Blutungen erhalten, ein erhebliches Problem darstellen; die Häufigkeit dieser Inhibitoren hängt von verschiedenen Faktoren ab, unter anderem vom Faktor-VIII-Präparat selbst. ^{[ 25 ]}

Das Faktor-VIII-verwandte Antigen dient als Zielstruktur für die Immunhistochemie , bei der Endothelzellen, Megakaryozyten, Thrombozyten und Mastzellen normalerweise positiv angefärbt werden. ^{[ 26 ]}

In den 1980er Jahren sorgten einige Pharmaunternehmen wie Baxter International und Bayer für Kontroversen, indem sie weiterhin kontaminierten Faktor VIII verkauften, obwohl neue, wärmebehandelte Versionen verfügbar waren. ^{[ 27 ]} Unter Druck der FDA wurde das unbehandelte Produkt vom US-Markt genommen, aber weiterhin in asiatische, lateinamerikanische und einige europäische Länder exportiert. Das Produkt war mit HIV kontaminiert, ein Problem, das Bayer und die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA bereits zuvor diskutiert hatten. ^{[ 27 ]}

Faktor VIII wurde erstmals 1937 entdeckt, doch erst 1979 führte die Reinigung durch Edward Tuddenham , Frances Rotblat und Mitarbeiter zur molekularen Identifizierung des Proteins. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

• Eintrag zu Hämophilie A bei GeneReviews/NCBI/NIH/UW
• Faktor+VIII in den Medical Subject Headings (MeSH) der US National Library of Medicine
• Übersicht aller in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : P00451 (Human Factor VIII) in der PDBe-KB .