Fryns-Syndrom

Das Fryns-Syndrom ist ein autosomal-rezessives Syndrom mit multiplen angeborenen Anomalien , das in der Regel im Neugeborenenalter zum Tod führt . ^{[ 1 ]} Fryns (1987) gab einen Überblick über das Syndrom. ^{[ 2 ]}

Üblicherweise assoziiert mit Zwerchfellhernie , Lungenhypoplasie , Analatresie , Mikropenis , beidseitigem Kryptorchismus , Erweiterung der Hirnventrikel , Kamptodaktylie , Agenesie des Kreuzbeins , tiefsitzendem Ohr.

Bei einem neugeborenen Jungen, bei dem der Verdacht auf ein Fryns-Syndrom bestand, fanden Clark und Fenner-Gonzales (1989) ein Mosaik für eine Tandemduplikation in der Region 1q24-q31.2. ^{[ 3 ]} Sie vermuteten, dass das Gen für diese Erkrankung in dieser Region liegt. De Jong et al. (1989), Krassikoff und Sekhon (1990) sowie Dean et al. (1991) beschrieben jedoch Fälle eines möglichen Fryns-Syndroms in Verbindung mit Anomalien der Chromosomen 15 , 6 , 8 bzw. 22. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Daher könnten diese Fälle allesamt Fälle darstellen , die ein monogenes Syndrom imitieren und keine Aussagekraft hinsichtlich der Lage des Gens für die rezessive Erkrankung haben.

Mithilfe der Array-CGH untersuchten Slavotinek et al. (2005) Patienten mit DIH und zusätzlichen phänotypischen Anomalien, die mit dem Fryns-Syndrom vereinbar sind, auf kryptische Chromosomenaberrationen. ^{[ 7 ]} Sie identifizierten submikroskopische Chromosomen-Deletionen bei drei Probanden , bei denen zuvor das Fryns-Syndrom diagnostiziert worden war und die eine normale Karyotypisierung mittels G-Banden -Chromosomenanalyse aufwiesen . Bei zwei weiblichen Säuglingen wurden Mikrodeletionen in der Region 15q26.2 (siehe 142340) und bei einem männlichen Säugling eine Deletion in der Bande 8p23.1 (siehe 222400) festgestellt.

Pränatale Diagnostik:

• Aymé et al. (1989) berichteten über die pränatale Diagnose des Fryns-Syndroms mittels Sonographie zwischen der 24. und 27. Schwangerschaftswoche. ^{[ 8 ]}
• Manouvrier-Hanu et al. (1996) beschrieben die pränatale Diagnose des Fryns-Syndroms mittels sonografischem Nachweis einer Zwerchfellhernie und eines zystischen Hygroms. ^{[ 9 ]} Die Diagnose wurde nach dem Abbruch der Schwangerschaft bestätigt. Der Fötus wies zudem zwei durchgebrochene Schneidezähne auf ; in anderen Fällen des Fryns-Syndroms waren keine angeborenen Zähne beschrieben worden.

Differenzialdiagnose:

• McPherson et al. (1993) stellten eine phänotypische Überlappung zwischen dem Fryns-Syndrom und dem Pallister-Killian-Syndrom (601803) fest, einem dysmorphen Syndrom mit gewebespezifischem Mosaizismus der Tetrasomie 12p . ^{[ 10 ]}
• Veldman et al. (2002) erörterten die Differenzierung zwischen dem Fryns-Syndrom und dem Pallister-Killian-Syndrom und wiesen darauf hin, dass diese Differenzierung für die genetische Beratung wichtig ist , da das Fryns-Syndrom eine autosomal-rezessive Erkrankung und das Pallister-Killian-Syndrom in der Regel eine sporadische Chromosomenaberration ist . ^{[ 11 ]} Die Unterscheidung kann jedoch aufgrund der phänotypischen Ähnlichkeit schwierig sein. Tatsächlich musste bei einigen Säuglingen mit grobem Gesicht, akraler Hypoplasie und inneren Anomalien die anfängliche Diagnose eines Fryns-Syndroms geändert werden, da in Fibroblastenkulturen oder Nierengewebe ein Mosaik des Isochromosoms 12p nachgewiesen wurde . ^{[ 12 ]} Obwohl eine angeborene Zwerchfellhernie bei beiden Syndromen häufig vorkommt, wurde eine beidseitige angeborene Zwerchfellhernie bis zum Bericht von Veldman et al. über einen Patienten mit Pallister-Killian-Syndrom ausschließlich bei Patienten mit Fryns-Syndrom beschrieben. (2002). ^{[ 11 ]}
• Slavotinek (2004) untersuchte die Phänotypen von 52 publizierten Fällen des Fryns-Syndroms und überarbeitete die diagnostischen Leitlinien. ^{[ 13 ]} Sie kam zu dem Schluss, dass eine angeborene Zwerchfellhernie und eine distale Extremitätenhypoplasie stark auf ein Fryns-Syndrom hindeuten. Weitere diagnostisch relevante Befunde sind Lungenhypoplasie, kraniofaziale Dysmorphien, Polyhydramnion und orofaziale Spaltbildungen. Slavotinek (2004) führte als weitere charakteristische Anomalien, die in früheren Leitlinien nicht erwähnt wurden, Ventrikelerweiterung oder Hydrozephalus, Agenesie des Corpus callosum, Aortenanomalien , Ureterdilatation , proximale Daumen und breite Schlüsselbeine an . ^{[ 13 ]}

In Frankreich schätzten Aymé et al. (1989) die Prävalenz des Fryns-Syndroms auf 0,7 pro 10.000 Geburten, basierend auf der Diagnose von 6 Fällen in einer Reihe von 112.276 aufeinanderfolgenden Geburten ( Lebendgeburten und perinatale Todesfälle ). ^{[ 8 ]}

• Fryns et al. (1979) berichteten über zwei totgeborene Schwestern mit einem multiplen kongenitalen Anomalie-Syndrom, das durch grobe Gesichtszüge mit getrübten Hornhäuten , Zwerchfelldefekte, fehlende Lungenlappung und distale Extremitätenfehlbildungen gekennzeichnet war. ^{[ 14 ]} Ein sporadischer Fall wurde von Goddeeris et al. (1980) beschrieben. ^{[ 15 ]} Fitch (1988) behauptete, sie und ihre Kollegen hätten diese Erkrankung als Erste beschrieben. ^{[ 16 ]} 1978 berichteten sie über ein einzelnes Kind, dessen Eltern Cousins ​​zweiten Grades waren, das ein fehlendes linkes Zwerchfell , Hydrozephalus , Arhinenzephalie und kardiovaskuläre Anomalien aufwies. ^{[ 17 ]}
• Lubinsky et al. (1983) berichteten über ein Geschwisterpaar mit Fryns-Syndrom, das beide im Neugeborenenalter verstarb. ^{[ 18 ]} Zu den Gesichtsfehlbildungen zählten ein breiter Nasenrücken , Mikroretrognathie, abnorme Helixränder und eine Gaumenspalte . Weitere Merkmale waren distale Fingerhypoplasie , Lungenhypoplasie und urogenitale Anomalien wie ein Schalskrotum , ein Uterus bicornis und Nierenzysten . Sie wiesen keine Zwerchfellhernie, Lippenspalte oder Dandy-Walker-Anomalie auf .
• Meinecke und Fryns (1985) berichteten über ein betroffenes Kind; die Blutsverwandtschaft der Eltern sprach für einen rezessiven Erbgang. ^{[ 19 ]} Sie stellten fest, dass in vier der fünf beschriebenen Fälle ein Zwerchfelldefekt und in allen Fällen eine Lungenhypoplasie vorlag. Young et al. (1986) berichteten über einen sechsten Fall. ^{[ 20 ]} Der männliche Säugling überlebte zwölf Tage. Diese Autoren nannten Hornhauttrübung, Kamptodaktylie mit hypoplastischen Nägeln und Zwerchfellanomalien als Hauptmerkmale.
• Samueloff et al. (1987) beschrieben eine Familie, in der alle vier Kinder am Fryns-Syndrom litten und im Neugeborenenalter verstarben . ^{[ 21 ]} Zu den Merkmalen zählten eine Lungenhypoplasie, eine Gaumenspalte, eine Retrognathie , eine Mikrognathie , ein kleiner Thorax , eine Zwerchfellhernie, eine distale Extremitätenhypoplasie sowie ein frühzeitiges Auftreten von Polyhydramnion mit Frühgeburt . Schwyzer et al. (1987) beschrieben ein betroffenes Kind, dessen Eltern Cousins ​​zweiten Grades waren. ^{[ 22 ]}
• Moerman et al. (1988) beschrieben Geschwisterkinder mit einem Syndrom aus Zwerchfellhernie, Gesichtsfehlbildungen und distalen Extremitätenanomalien. ^{[ 23 ]} Beide verstarben kurz nach der Geburt an schwerer Atemnot . Die Sonographie zeigte bei beiden Kindern einen Hydrops fetalis , eine Zwerchfellhernie und eine ausgeprägte Erweiterung der Hirnventrikel. Die Autopsie ergab eine Dandy-Walker-Malformation, einen Ventrikelseptumdefekt und eine zystische Nierendysplasie .
• Cunniff et al. (1990) beschrieben betroffene Brüder und drei weitere Fälle, womit die Gesamtzahl der berichteten Fälle des Fryns-Syndroms auf 25 stieg. ^{[ 24 ]} Einer der betroffenen Brüder lebte noch im Alter von 24 Monaten. Beidseitige Zwerchfellhernien waren am ersten Lebenstag operativ versorgt worden. Er benötigte fünf Tage lang eine extrakorporale Membranoxygenierung ( ECMO) und drei Monate lang eine oszillatorische Sauerstofftherapie (OS). Aufgrund eines langsam fortschreitenden Hydrozephalus war ein ventrikuloperitonealer Shunt erforderlich. Es bestand eine Skoliose in Verbindung mit zusätzlichen Wirbelkörpern und 13 Rippen. Wegen einer verzögerten Magenentleerung wurde eine Gastrostomie angelegt. Zusätzlich wurde aufgrund eines persistierenden Chylothorax eine Dekortikation der rechten Lunge und eine Übernähung des Ductus thoracicus durchgeführt .
• Kershisnik et al. (1991) vermuteten, dass Osteochondrodysplasie ein Merkmal des Fryns-Syndroms ist. ^{[ 25 ]}
• Willems et al. (1991) vermuteten, dass eine Zwerchfellhernie kein notwendiges Merkmal des Fryns-Syndroms ist. ^{[ 26 ]} Sie beschrieben ein Kind mit allen üblichen Merkmalen außer einer Zwerchfellhernie; das Zwerchfell war zu einem fibrösen Gewebe mit geringer Muskelkomponente reduziert. Bartsch et al. (1995) präsentierten zwei unabhängige Fälle mit einem typischen Bild des Fryns-Syndroms, jedoch ohne Zwerchfellhernie. ^{[ 27 ]} Einer dieser Patienten lebte im Alter von 14 Monaten noch, wies aber eine schwere geistige Behinderung auf . Bamforth et al. (1987) und Hanssen et al. (1992) beschrieben ebenfalls Patienten mit diesem Syndrom, die die Neugeborenenperiode überlebten. ^{[ 28 ] [ 29 ]} Im Bericht von Hanssen et al. (1992) waren zwei ältere Geschwister im Mutterleib verstorben . ^{[ 29 ]} Die Berichte legten nahe, dass ein Überleben über die Neugeborenenperiode hinaus möglich ist, wenn kein Zwerchfelldefekt und keine Lungenhypoplasie vorliegen. Dennoch wiesen alle überlebenden Patienten eine geistige Behinderung auf.
• Vargas et al. (2000) berichteten über ein eineiiges Zwillingspaar mit Fryns-Syndrom, bei dem der Schweregrad des Zwerchfelldefekts unterschiedlich war. ^{[ 30 ]} Beide Zwillinge wiesen Makrozephalie , ein grobes Gesichtsbild , eine Hypoplasie der distalen Phalangen und ein zusätzliches Rippenpaar auf . Zwilling A zeigte keinen erkennbaren Zwerchfelldefekt und wies im Alter von einem Jahr eine leichte Entwicklungsverzögerung auf . Zwilling B hatte eine linksseitige angeborene Zwerchfellhernie und verstarb im Neugeborenenalter. Die Autoren vermuteten, dass das Fehlen eines Zwerchfelldefekts beim Fryns-Syndrom eine Subpopulation von Patienten mit einem milderen Krankheitsverlauf darstellen könnte.
• Aymé et al. (1989) beschrieben acht Fälle des Fryns-Syndroms in Frankreich. ^{[ 8 ]} Die häufigsten Anomalien waren Zwerchfelldefekte, Lungenhypoplasie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte , Herzfehler (einschließlich Septumdefekte und Aortenbogenanomalien) , Nierenzysten, Fehlbildungen der Harnwege und distale Extremitätenhypoplasie. Die meisten Patienten wiesen zudem hypoplastische äußere Genitalien und Anomalien der inneren Genitalien auf , darunter Uterus bifidus oder hypoplastisch oder unreife Hoden. Auch der Verdauungstrakt war häufig anomalien; Duodenalatresie , Pylorushyperplasie, Malrotation und Mesenterium communis traten bei etwa der Hälfte der Patienten auf. Bei der Untersuchung des Gehirns zeigte sich bei mehr als der Hälfte der Patienten eine Dandy-Walker-Anomalie und/oder eine Agenesie des Corpus callosum . Einige wenige Patienten wiesen eine Hornhauttrübung auf. Histologisch zeigten 2 von 3 Patienten eine Netzhautdysplasie mit Rosetten und Gliose der Netzhaut , eine Verdickung der hinteren Linsenkapsel sowie Unregelmäßigkeiten der Bowman-Membran .
• Alessandri et al. (2005) berichteten über einen Neugeborenen von den Komoren mit klinischen Merkmalen des Fryns-Syndroms ohne Zwerchfellhernie. ^{[ 1 ]} Sie stellten fest, dass eine Zwerchfellhernie in über 80 % der Fälle auftritt und dass mindestens 13 weitere Fälle mit intaktem Zwerchfell beschrieben wurden.
• Bei einem postneonatalen Überlebenden des Fryns-Syndroms beschrieben Riela et al. (1995) Myoklonien, die kurz nach der Geburt auftraten und mit Valproat gut kontrolliert werden konnten . ^{[ 31 ]} In seriellen MRT-Untersuchungen im Alter von 3 Monaten und nach 6 Monaten wurde eine fortschreitende zerebrale und Hirnstammatrophie festgestellt .
• Van Hove et al. (1995) beschrieben einen Jungen mit Fryns-Syndrom, der das dritte Lebensjahr erreichte, und untersuchten den Verlauf anderer berichteter Überlebender (ca. 14 % der publizierten Fälle). ^{[ 32 ]} Überlebende wiesen tendenziell seltener eine Zwerchfellhernie, eine leichtere Lungenhypoplasie, keine komplexen Herzfehlbildungen und keine schweren neurologischen Beeinträchtigungen auf. Ihr Patient zeigte Fehlbildungen der Hirnwindungen und -furchen , insbesondere im Bereich des Sulcus centralis , sowie hypoplastische Sehnervenbahnen jenseits des Chiasma opticum, verbunden mit einer schweren geistigen Behinderung.
• Fryns und Moerman (1998) berichteten über einen männlichen Fötus im zweiten Trimester mit Fryns-Syndrom und medianen Kopfhautdefekten . ^{[ 33 ]} Die Autoren gaben an, dass der Befund eines Kopfhautdefekts beim Fryns-Syndrom bestätigt, dass es sich um ein echtes Fehlbildungssyndrom mit starker Beteiligung der Mittellinienstrukturen handelt.
• Ramsing et al. (2000) beschrieben zwei Geschwisterfamilien mit vier Föten und einem Frühgeborenen in der 31. Schwangerschaftswoche, die von einer multiplen angeborenen Erkrankung betroffen waren , die auf das Fryns-Syndrom hindeutete. ^{[ 34 ]} Neben Zwerchfelldefekten und distalen Extremitätenanomalien wiesen sie einen Hydrops fetalis, ein zystisches Hygrom und multiple Pterygien auf . Zwei betroffene Föten einer Familie zeigten schwere kraniofaziale Anomalien mit beidseitiger Lippen-Kiefer-Gaumenspalte und kardiovaskulären Fehlbildungen.
• Arnold et al. (2003) berichteten über einen männlichen Fötus mit Fryns-Syndrom und zusätzlichen Anomalien, insbesondere multiplen Mittellinienentwicklungsdefekten, darunter Gastroschisis , Defekte des zentralen Nervensystems mit linksseitiger Arrhinenzephalie und Kleinhirnhypoplasie , Mittellinienspalte der Oberlippe, des Alveolarkamms und des Oberkieferknochens sowie eine Nasenspalte mit beidseitiger Choanalatresie . ^{[ 35 ]}
• Pierson et al. (2004) untersuchten 77 publizierte Fälle von Fryns-Syndrom und fassten die bei 12 von ihnen festgestellten Augenanomalien zusammen. ^{[ 36 ]} Sie beschrieben außerdem drei weitere Patienten mit Fryns-Syndrom, von denen einer eine einseitige Mikrophthalmie und eine Hornhauttrübung aufwies.
• Slavotinek et al. (2005) stellten fest, dass das Fryns-Syndrom das häufigste autosomal-rezessive Syndrom sein könnte, bei dem eine angeborene Zwerchfellhernie (siehe DIH2, 222400) ein Hauptmerkmal darstellt. Die autosomal-rezessive Vererbung beim Fryns-Syndrom steht im Gegensatz zur sporadischen Vererbung bei den meisten Patienten mit DIH. ^{[ 7 ]}