Fukutin

Fukutin ist ein Protein , das beim Menschen durch das FKTN -Gen kodiert wird . Es ist für die Aufrechterhaltung der Muskelintegrität , die kortikale Histogenese und die normale Augenentwicklung notwendig . Beim Menschen wird dieses Protein durch das FCMD -Gen (ebenfalls FKTN genannt ) auf Chromosom 9q31 kodiert . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Das FKTN-Gen kodiert ein Typ-II-Transmembranprotein, das über einen N-terminalen Signalanker eine zentrale Rolle im Golgi-Apparat spielt. ^{[ 7 ]} Fukutin ist ein wichtiges Enzym, das an der Modifizierung von Proteinen, insbesondere von α-Dystroglykan, beteiligt ist. Dieses verbindet die innere Zellstruktur mit der extrazellulären Matrix und ist somit essenziell für die Gesundheit von Muskeln und Gehirn. Es wird vermutet, dass Fukutin in der extrazellulären Matrix lokalisiert ist, wo es mit einem großen Komplex interagiert, der sowohl die Innen- als auch die Außenseite von Muskelmembranen umfasst. ^{[ 7 ]}

Fuktuin (kodiert durch das FKTN-Gen) wurde 1998 von den beiden japanischen Forschern Kazuhiro Kobayashi und Tatsushi Toda entdeckt, die das FKTN-Gen mit der Fukuyama-Muskeldystrophie in Verbindung brachten. ^{[ 7 ]} Das Protein wurde durch Positionsklonierung identifiziert, um das für die Fukuyama-Muskeldystrophie, eine in Japan häufige schwere Muskelerkrankung, verantwortliche Gen zu finden. Die Forscher entdeckten das Gen, nachdem sie es mit Chromosom 9q13 verknüpft hatten. Sie erkannten, dass Mutationen im FKTN-Gen die Krankheit verursachen und zu einer Hypoglykosylierung von Alpha-Dystroglykan führen, was Muskelschwäche, Hirnschäden und Augenprobleme zur Folge hat. Sie fanden heraus, dass das FKTN-Gen die Bauanleitung für Fukutin, ein Protein mit 461 Aminosäuren, liefert. Die Entdeckung von Fukutin war ein bedeutender Fortschritt für das Verständnis der Dystroglykanopathien. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Im Jahr 2000 nutzte Atsuo Sasaki Northern-Blot- und RT-PCR-Analysen, um festzustellen, dass das Fukutin-Gen im fetalen und im reifen Gehirn in ähnlicher Menge exprimiert wird. Bei Patienten mit Fukuyama-kongenitaler Muskeldystrophie (FCMD) ist die Expression jedoch drastisch reduziert. Im FCMD-Gehirn zeigen Neuronen in nicht-dysplastischen Bereichen eine moderate Expression, während in der übermigrierten dysplastischen Region keine Transkripte nachweisbar sind. Die Autoren vermuteten, dass Fukutin eher die neuronale Migration selbst als die Bildung der Basalmembran beeinflusst. ^{[ 7 ]}

Später, in den Jahren 2004 und 2005, veröffentlichten die Forscher Hiroki Kurahashi und Takeshi Chiyonobu ihre Arbeiten zum Fukutin-Gen und dessen Rolle bei Muskeldystrophie. Sie sind Koautoren von Forschungsarbeiten, die die physiologische Funktion und die pathologischen Rollen von Fukutin untersuchen. Kurahashi und Chiyonobu führten Studien mit Mäusen durch, um die Funktion von Fukutin zu verstehen. Ihre Arbeit etablierte wichtige Mausmodelle für die Erforschung von Dystroglykanopathien. Frühe Untersuchungen zeigten, dass ein vollständiger Fukutin-Knockout bei Mäusen zum Tod des Embryos führte, vor allem aufgrund fragiler Basalmembranen. Die Analyse von Fukutin-defizienten chimären Mäusen ergab, dass Defekte in der Basallamina, verursacht durch den Verlust der normalen α-Dystroglykan-Glykosylierung, eine Schlüsselrolle bei den Hirnfehlbildungen spielen, wie sie bei der kongenitalen Muskeldystrophie vom Fukuyama-Typ auftreten. Daraus lässt sich schließen, dass Fukutin für den Erhalt der Muskelkraft, die kortikale Histogenese und die normale Augenentwicklung notwendig ist, und es wird ein funktioneller Zusammenhang zwischen Fukutin und α-Dystroglykan nahegelegt. ^{[ 7 ] [ 9 ] [ 10 ]}

Fukutin wird zum Golgi-Apparat, der Proteinmodifikationsfabrik der Zelle, transportiert, wo es anderen Proteinen Zucker hinzufügt. ^{[ 11 ]}

Obwohl seine Funktion weitgehend unbekannt ist, handelt es sich bei Fukutin um ein mutmaßliches Transmembranprotein, das ubiquitär exprimiert wird, jedoch in höherer Konzentration in Skelettmuskulatur, Herz und Gehirn vorkommt. ^{[ 12 ]} Es ist im cis- Golgi- Kompartiment lokalisiert, wo es möglicherweise an der Glykosylierung von α- Dystroglykan in der Skelettmuskulatur beteiligt ist . Während der Glykosylierung fügt Fukutin Zuckermoleküle, insbesondere Ribitolphosphat, an α-Dystroglykan an. ^{[ 13 ]} Dieser Prozess trägt möglicherweise zur Verankerung des Zellskeletts in der extrazellulären Matrix bei, stabilisiert Muskelfasern und beugt Muskeldegeneration vor. ^{[ 7 ]}

Das kodierte Protein gilt als Glycosyltransferase und könnte eine Rolle in der Gehirnentwicklung spielen. ^{[ 6 ]} Fukutin ist zudem essenziell für die normale Entwicklung des Kortex und neuronale Funktionen und wird in Neuronen und Gliazellen exprimiert. Fukutin und α-DG sind in reifen und unreifen menschlichen Nervenzellen in vivo , wie beispielsweise Skelettmuskelzellen und Astrozyten, eng miteinander verwandt. Fukutin könnte in Reaktion auf die Glycosylierung von α-DG an der Basalmembranbildung, der synaptischen Funktion und der neuronalen Migration beteiligt sein. Dies lässt vermuten, dass Fukutin weitere Funktionen im Zusammenhang mit der Zelldifferenzierung besitzt. ^{[ 14 ]} Fukutin wird in der Säugetierretina exprimiert und befindet sich im Golgi-Apparat retinaler Neuronen. ^{[ 15 ]} Fukutin könnte auch eine Rolle bei der Zellproliferation und dem Zellüberleben sowie der Gentranskription spielen, indem es die Cyclin-D1-Expression durch Bildung eines Komplexes mit AP-1 verstärkt, wobei Fukutin möglicherweise auch als potenzieller Cofaktor für AP-1 fungieren kann. ^{[ 16 ]}

Forschungen deuten darauf hin, dass Fukutin eine Rolle im präsynaptischen Terminal von GABAergen Neurotransmittern spielen könnte . ^{[ 17 ]} Fukutin interagiert mit der Glutamatdecarboxylase ( GAD), einem Enzym, das die Neurotransmitter GABA und Synaptophysin synthetisiert . Ein Verlust von Fukutin scheint die Expression der Glutamatdecarboxylase zu erhöhen, was auf eine Beteiligung von Fukutin an der Regulation der Neurotransmitterfreisetzung hindeutet. Diese Funktionen gelten als unerwartete Eigenschaften von Fukutin und unterscheiden sich von seiner primären Rolle bei der Proteinglykosylierung. ^{[ 18 ]}

Fukutin besitzt eine Primärsequenz von 461 Aminosäuren, die sich in Sekundärstrukturen ( α-Helices / β-Faltblätter ) und eine spezifische dreidimensionale Tertiärstruktur falten und häufig Tetramere (Quartärstruktur) mit anderen Proteinen bilden. Fukutine weisen zudem Transmembranregionen und eine katalytische Domäne auf, die für die Anheftung von Zuckerketten, wie beispielsweise Ribitol, an Proteine ​​wie α-Dystroglykan wichtig ist. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Die Sekundärstruktur aus α-Helices und β-Faltblättern verleiht dem Protein Stabilität, während die komplexe dreidimensionale Struktur in der Tertiärstruktur seine Funktion ermöglicht, möglicherweise durch die Bindung stabiler Metallionen (Mg²⁺). Bezüglich der Domänen von Fukutin wird vorhergesagt, dass das Protein, ähnlich wie andere Glycosyltransferasen, eine Transmembranregion , eine Stammregion und eine katalytische Domäne besitzt . Fukutin hat eine vorhergesagte Molekülmasse von 53,7 kDa. ^{[ 20 ]}

Die Transmembrandomäne von Fukutin ist eine stabile Helix, deren Dicke von der lokalen Membran nicht beeinflusst wird. Stattdessen reagiert dieses Protein auf Änderungen der Doppelschichtdicke durch seine hohe Mobilität und die Fähigkeit, sich innerhalb der Doppelschicht zu neigen. Die Neigung der Fukutin-Helix wird als Funktion der Doppelschichtdicke betrachtet und gibt Aufschluss darüber, wie das Protein auf die unterschiedliche Zusammensetzung der Doppelschicht in verschiedenen intrazellulären Kompartimenten reagiert. Diese Eigenschaft könnte Implikationen für die Proteinpackung und die Bildung höherer oligomerer Strukturen haben, einschließlich der Präferenz der Helix für die Assoziation von Proteinen mit Lipiddoppelschichten mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Defekte dieses Gens sind eine Ursache für die Fukuyama-Muskeldystrophie, das Walker-Warburg-Syndrom , die Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 2M (LGMD2M) und die dilatative Kardiomyopathie Typ 1X (CMD1X). ^{[ 6 ] [ 23 ]} Fukutin und das Fukutin-verwandte Protein sind eng verwandte Glycosyltransferasen , die gemeinsam an der Entwicklung von Fukutin-Gentherapien beteiligt sind. Diese Therapien zielen auf die Behandlung von Muskeldystrophien ab, darunter die Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 2I/R9 (LGMD2I/R9), das Walker-Warburg-Syndrom und die Fukuyama-Muskeldystrophie. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

Die Fukutin-Gentherapie nutzt virale Vektoren, hauptsächlich Adenoid-assoziierte Viren, um Patienten mit Muskeldystrophien aufgrund von Mutationen des Fukutin-verwandten Proteins (FKRP) eine gesunde Kopie des Fukutin-Gens zuzuführen. Ziel ist die Wiederherstellung der korrekten Glykosylierung von Alpha-Dystroglykan. Dies zeigt vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der Verbesserung der Kraft, der Reduzierung von Muskelschäden und der Senkung des CK-Spiegels. ^{[ 26 ]} Fukutin wird möglicherweise auch als Tumorsuppressor wirken und die Zellproliferation bei Krebsarten wie Astrozytom und Gebärmutterhalskrebs hemmen. Dies könnte durch die Interaktion mit Transkriptionsfaktoren wie AP-1 und die damit verbundene Regulation von Zellzyklusgenen erreicht werden. Die zellsuppressive Wirkung von Fukutin bezieht sich auf seine Rolle bei der Unterdrückung unkontrollierten Zellwachstums durch Verlangsamung der Zellteilung – eine Funktion, die sich von seiner primären Rolle bei der Glykosylierung unterscheidet. Fukutin bindet an den Promotor des Zellzyklusgens Cyclin D1 und reduziert dessen Expression, wodurch der Zellzyklus verlangsamt wird. ^{[ 16 ]} Die Unterdrückung von Fukutin erhöht die Zellproliferation und macht es somit zu einem potenziellen Ziel für die Krebstherapie. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

Forscher untersuchen zudem die RNA-Interferenz (RNAi) zur Korrektur genetischer Defekte im Fukutin-Gen (FKTN). Dabei nutzen sie experimentelle Techniken wie das Exon-Skipping mittels Antisense-Oligonukleotiden (ASOs), die über AAV-Vektoren eingebracht werden, um fehlerhafte Gen-mRNA zu unterdrücken und die Proteinfunktion wiederherzustellen. Durch die Korrektur des Fehlers im Fukutin-Gen, der die chemische Glykosylierung eines biologisch wichtigen Proteins blockiert, kann die Zelle funktionsfähiges Fukutin-Protein produzieren und so normale biochemische Prozesse wiederherstellen, wie Forscher an patienteneigenen Zellen gezeigt haben. ^{[ 29 ]}

Fukutin ist vermutlich an der Phosphorylierung des Tau-Proteins beteiligt . Es wird angenommen, dass Fukutin, Tau-Proteine ​​und die Glykogen-Synthase-Kinase-3β (GSK-3β) einen Komplex bilden. Die Suppression von Fukutin führt zu einer erhöhten Phosphorylierung sowohl von Tau als auch von GSK-3β, während eine Überexpression diese reduziert. Dies deutet darauf hin, dass Fukutin typischerweise die Tau-Phosphorylierung hemmt. Sein Fehlen oder seine Fehlfunktion können zur Akkumulation von abnormal hyperphosphoryliertem Tau beitragen, welches neurofibrilläre Bündel bildet . ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Ein Mangel an funktionsfähigem Fukutin-Protein aufgrund genetischer Mutationen im Fukutin-Gen kann zu einem Spektrum von Erkrankungen führen, die als FKTN-assoziierte Störungen oder auch als Dystroglykanopathien bezeichnet werden. ^{[ 11 ]} Es handelt sich dabei um schwere Muskeldystrophien, die häufig Muskeln, Gehirn und Augen betreffen. Mutationen im Fukutin-Gen führen nachweislich zur Fukuyama-Muskeldystrophie, die durch Hirnfehlbildungen gekennzeichnet ist und zu den häufigsten autosomal-rezessiven Erkrankungen in Japan zählt. ^{[ 30 ]} Das Spektrum dieser Erkrankungen reicht von der mildesten Form, der Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 2M ( LGMD2M ), bis hin zur schwersten Form, dem Walker-Warburg-Syndrom. ^{[ 11 ] [ 31 ]}

Ein Mangel des Enzyms Fukutin führt zu defektem α-Dystroglykan und hat vielfältige Folgen. Die Muskelfasern des Körpers werden bei Belastung schwach und geschädigt und degenerieren mit der Zeit, was zu allgemeiner Muskelschwäche führt. ^{[ 23 ] [ 32 ]} Defektes α-Dystroglykan beeinträchtigt die Migration von Neuronen im Gehirn während der frühen Entwicklung, was zu strukturellen Defekten wie einer unebenen, unregelmäßigen Hirnoberfläche führen kann, die früher als „ Kopfsteinpflaster-Lissencephalie “ oder „ Polymikrogyrie “ bezeichnet wurde. Diese Entwicklung kann schließlich zu geistigen Behinderungen, Entwicklungsverzögerungen und Krampfanfällen führen. ^{[ 11 ]} Ein Mangel an Fukutin kann auch Sehstörungen wie kleine Augen, Katarakte und traktionsbedingte Netzhautablösung verursachen. ^{[ 33 ]} Darüber hinaus kann ein Fukutinmangel Herz- und Atemwegserkrankungen hervorrufen. Progressive Herzerkrankungen, Kardiomyopathie und Schwäche der Atemmuskulatur, die zu häufigen Lungeninfektionen führen können, treten häufig in schwereren und fortgeschrittenen Fällen auf und können oft eine verkürzte Lebenserwartung zur Folge haben. ^{[ 23 ]}

• Fukutin-verwandtes Protein

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zum Thema „Übersicht über kongenitale Muskeldystrophie“
• LOVD- Mutationsdatenbank: FKTN

Dieser Artikel enthält Text aus der United States National Library of Medicine , der gemeinfrei ist .