Gute Herstellungspraxis

Die derzeit geltenden Richtlinien für gute Herstellungspraxis ( cGMP ) entsprechen den Empfehlungen der zuständigen Behörden. Diese Behörden regeln die Zulassung und Lizenzierung der Herstellung und des Verkaufs von Lebensmitteln und Getränken ^{[ 1 ]} , Kosmetika ^{[ 2 ]} , Arzneimitteln ^{[ 3 ]} , Nahrungsergänzungsmitteln [ ^{4 ]} und Medizinprodukten ^{[ 5 ]} . Die Richtlinien legen Mindestanforderungen fest, die Hersteller erfüllen müssen ^, um eine gleichbleibend hohe Produktqualität – von Charge zu Charge – für den vorgesehenen Verwendungszweck zu gewährleisten.

Die branchenspezifischen Regeln können sich erheblich unterscheiden; Hauptziel der Guten Herstellungspraxis (GMP) ist jedoch stets die Vermeidung von Schäden für den Endverbraucher. ^{[ 2 ]} Zu den weiteren Grundsätzen gehören die Gewährleistung eines kontaminationsfreien Endprodukts, eine gleichbleibende Herstellung, eine lückenlose Dokumentation des Herstellungsprozesses, gut geschultes Personal und eine umfassende Qualitätskontrolle des Produkts, die über die Endphase hinausgeht. ^{[ 2 ]} Die Einhaltung der GMP-Richtlinien wird typischerweise durch den effektiven Einsatz eines Qualitätsmanagementsystems (QMS) sichergestellt. ^{[ 1 ] : „Die Grundlage der GMP“, [ 2 ]}

Gute Herstellungspraxis, gute landwirtschaftliche Praxis , gute Laborpraxis und gute klinische Praxis werden von Aufsichtsbehörden im Vereinigten Königreich, den Vereinigten Staaten, Kanada, verschiedenen europäischen Ländern, China, Indien und anderen Ländern überwacht.

Die Richtlinien für gute Herstellungspraxis (GMP) bieten Orientierung für die Herstellung, Prüfung und Qualitätssicherung, um die Sicherheit eines Produkts für den menschlichen Verzehr oder Gebrauch zu gewährleisten. Viele Länder haben gesetzlich vorgeschrieben, dass Hersteller GMP-Verfahren befolgen und eigene, mit ihrer Gesetzgebung abgestimmte GMP-Richtlinien erstellen.

Alle Richtlinien folgen einigen Grundprinzipien: ^{[ 2 ] [ 6 ]}

• Produktionsstätten müssen einen sauberen und hygienischen Produktionsbereich gewährleisten.
• In den Produktionsstätten müssen kontrollierte Umgebungsbedingungen aufrechterhalten werden, um Kreuzkontaminationen durch Verunreinigungen und Allergene zu verhindern, die das Produkt für den menschlichen Verzehr oder Gebrauch ungeeignet machen könnten.
• Die Fertigungsprozesse müssen klar definiert und kontrolliert werden. Alle kritischen Prozesse werden validiert , um Konsistenz und die Einhaltung der Spezifikationen sicherzustellen.
• Die Herstellungsprozesse müssen kontrolliert werden, und jegliche Prozessänderungen müssen bewertet werden. Änderungen, die die Qualität des Arzneimittels beeinträchtigen, werden gegebenenfalls validiert.
• Anweisungen und Verfahrensweisen müssen in klarer und unmissverständlicher Sprache unter Beachtung guter Dokumentationspraktiken verfasst sein .
• Die Bediener müssen in der Durchführung und Dokumentation der Verfahren geschult werden.
• Während der Herstellung müssen Aufzeichnungen – manuell oder elektronisch – geführt werden, die belegen, dass alle in den festgelegten Verfahren und Anweisungen vorgeschriebenen Schritte tatsächlich durchgeführt wurden und dass Menge und Qualität des Lebensmittels oder Arzneimittels den Erwartungen entsprachen. Abweichungen müssen untersucht und dokumentiert werden.
• Aufzeichnungen über die Herstellung (einschließlich des Vertriebs), die es ermöglichen, die gesamte Historie einer Charge nachzuverfolgen, müssen in einer verständlichen und zugänglichen Form aufbewahrt werden.
• Bei jedem Vertrieb von Produkten muss das Risiko für deren Qualität minimiert werden.
• Es muss ein System vorhanden sein, um jede Charge aus dem Verkauf oder der Lieferung zurückzurufen.
• Beschwerden über vermarktete Produkte müssen geprüft, die Ursachen von Qualitätsmängeln untersucht und geeignete Maßnahmen hinsichtlich der mangelhaften Produkte sowie zur Verhinderung eines erneuten Auftretens ergriffen werden.

Gute Herstellungspraxis wird empfohlen, um die Gesundheit von Verbrauchern und Patienten zu schützen und gleichzeitig qualitativ hochwertige Produkte herzustellen. In den Vereinigten Staaten kann ein Lebensmittel oder Arzneimittel als „verfälscht“ gelten, wenn es zwar alle Spezifikationen erfüllt, aber in einer Anlage oder unter Bedingungen hergestellt wurde, die gegen die geltenden Richtlinien für gute Herstellungspraxis verstoßen oder diese nicht einhalten.

Die GMP-Standards sind keine detaillierten Anweisungen zur Produktherstellung. Sie stellen vielmehr eine Reihe von leistungsbezogenen Anforderungen dar, die während des Herstellungsprozesses erfüllt werden müssen. ^{[ 7 ]} Bei der Einrichtung eines Qualitätsprogramms und eines Herstellungsprozesses stehen Unternehmen verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung, die GMP-Anforderungen zu erfüllen. Es liegt in der Verantwortung des Unternehmens, den effektivsten und effizientesten Qualitätsprozess zu ermitteln, der sowohl den betrieblichen als auch den regulatorischen Anforderungen gerecht wird. ^{[ 1 ] : „Zusammenfassung für Entscheidungsträger“, [ 2 ]}

Regulierungsbehörden konzentrieren sich seit Kurzem verstärkt auf grundlegende Qualitätskennzahlen von Herstellern, die über die reine Einhaltung der GMP-Grundlagen hinausgehen. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat festgestellt, dass Hersteller, die Programme zur Messung von Qualitätskennzahlen eingeführt haben ^{[ 8 ],} einen tieferen Einblick in das Verhalten ihrer Mitarbeiter gewinnen, das die Produktqualität beeinflusst.

In ihrem Leitfaden für die Industrie „Datenintegrität und Einhaltung der CGMP-Richtlinien für Arzneimittel“ erklärt die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA: „Es ist Aufgabe des Managements mit Führungsverantwortung, eine Qualitätskultur zu schaffen, in der die Mitarbeiter verstehen, dass Datenintegrität ein zentraler Unternehmenswert ist und sie dazu angehalten werden, Probleme mit der Datenintegrität zu erkennen und umgehend zu melden.“ ^{[ 9 ]} Die australische Arzneimittelbehörde Therapeutic Goods Administration (TGA) hat erklärt, dass jüngste Fälle von Datenintegritätsverstößen Fragen zur Rolle der Qualitätskultur bei der Verhaltenssteuerung aufgeworfen haben. ^{[ 10 ]} Darüber hinaus haben Nichtregierungsorganisationen wie die International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) und die Parenteral Drug Association (PDA) Informationen und Ressourcen entwickelt, um Pharmaunternehmen dabei zu helfen, besser zu verstehen, warum eine Qualitätskultur wichtig ist und wie sie die aktuelle Situation an einem Standort oder in einer Organisation bewerten können. ^{[ 11 ]}

Die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis (GMP) wird in den Vereinigten Staaten von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) gemäß Titel 21 CFR durchgesetzt . Die Vorschriften verwenden den Begriff „aktuelle Gute Herstellungspraxis“ (CGMP), um diese Richtlinien zu beschreiben. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Gerichte können theoretisch ein Produkt als verfälscht einstufen, selbst wenn keine spezifische regulatorische Anforderung verletzt wurde, solange der Herstellungsprozess nicht gemäß den Branchenstandards durchgeführt wurde. ^{[ 16 ]} Seit Juni 2007 gelten jedoch für alle Hersteller von Nahrungsergänzungsmitteln andere CGMP-Anforderungen , die 2010 durch zusätzliche Leitlinien ergänzt wurden. ^{[ 4 ]} Darüber hinaus müssen Hersteller von Medizinprodukten in den USA sogenannte „Qualitätssystemvorschriften“ einhalten, die bewusst mit den ISO- Anforderungen harmonisiert sind und nicht unbedingt den CGMP entsprechen. ^{[ 14 ]}

Die GMP-Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden von Arzneimittelbehörden und der pharmazeutischen Industrie in über 100 Ländern weltweit, vorwiegend in Entwicklungsländern, angewendet. ^{[ 3 ]} Die EU -GMP-Richtlinien stellen ähnliche Anforderungen wie die WHO-GMP-Richtlinien, ebenso wie die FDA-Richtlinien in den USA. Ähnliche GMP-Richtlinien werden auch in anderen Ländern verwendet, wobei Australien, Kanada, Japan, Saudi-Arabien, Singapur, die Philippinen, Vietnam und weitere Länder hochentwickelte GMP-Anforderungen haben. ^{[ 17 ]} Im Vereinigten Königreich regelt der Medicines Act (1968) die meisten Aspekte der GMP in dem allgemein als „The Orange Guide“ bekannten Dokument, das aufgrund der Farbe seines Einbands so benannt wurde; offiziell heißt es „ Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors“ . ^{[ 18 ]}

Seit der Veröffentlichung der „Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients“ (GMP) durch die Internationale Konferenz zur Harmonisierung (ICH) im Jahr 1999 gelten die GMP-Richtlinien in den Ländern und Handelsgruppen, die die ICH unterzeichnet haben (EU, Japan und USA), sowie in anderen Ländern (z. B. Australien, Kanada, Singapur), die die ICH-Richtlinien für die Herstellung und Prüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen übernehmen. ^{[ 17 ]}

Innerhalb der Europäischen Union werden GMP-Inspektionen von nationalen Zulassungsbehörden durchgeführt. In Kanada erfolgt dies durch die Health Products and Food Branch Inspectorate ^{[ 19 ]} ; ​​im Vereinigten Königreich durch die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ^{[ 20 ]} ; in der Republik Korea (Südkorea) durch das Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) ^{[ 21 ]} ; in Australien durch die Therapeutic Goods Administration (TGA) ^{[ 22 ]} ; in Bangladesch durch die Directorate General of Drug Administration (DGDA) ^{[ 23 ]} ; in Südafrika durch den Medicines Control Council (MCC) ^{[ 24 ]} ; in Brasilien durch die National Health Surveillance Agency (ANVISA) ^{[ 25 ]} ; in Indien durch die staatlichen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörden (FDA), die der Central Drugs Standard Control Organization Bericht erstatten ^{[ 26 ]} ; in Pakistan durch die Drug Regulatory Authority of Pakistan ^{[ 27 ]} ; in Nigeria durch NAFDAC ^{[ 28 ]} ; und durch ähnliche nationale Organisationen weltweit. Die einzelnen Aufsichtsbehörden führen regelmäßige GMP-Inspektionen durch, um die sichere und korrekte Herstellung von Arzneimitteln zu gewährleisten. Darüber hinaus führen viele Länder vor der Marktzulassung eines neuen Arzneimittels Vorabinspektionen (PAI) zur Überprüfung der GMP-Konformität durch.

Aufsichtsbehörden (darunter die FDA in den USA und Aufsichtsbehörden in vielen europäischen Ländern) sind befugt, unangekündigte Inspektionen durchzuführen, obwohl einige planmäßig erfolgen. ^{[ 12 ] [ 18 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} Routinemäßige Inspektionen der FDA im Inland erfolgen in der Regel unangekündigt, müssen aber gemäß § 704(a) des US-amerikanischen Lebensmittel-, Arzneimittel- und Kosmetikgesetzes (21 USCS § 374) durchgeführt werden, der vorschreibt, dass sie zu einer „angemessenen Zeit“ erfolgen müssen. Gerichte haben entschieden, dass jede Zeit, in der das Unternehmen geöffnet ist, eine angemessene Zeit für eine Inspektion darstellt. ^{[ 29 ]}

Es existieren weitere Systeme für bewährte Verfahren, die dem GMP-Prinzip ähneln:

• Gute landwirtschaftliche Praxis (GAP) für Ackerbau und Viehzucht
• Good clinical practice (GCP), for hospitals and clinicians conducting clinical studies on new drugs in humans
• Good distribution practice (GDP) deals with the guidelines for the proper distribution of medicinal products for human use.
• Good laboratory practice (GLP), for laboratories conducting non-clinical studies (toxicology and pharmacology studies in animals)
• Good pharmacovigilance practice (GVP), for the safety of produced drugs
• Good regulatory practice (GRP), for the management of regulatory commitments, procedures and documentation

Collectively, these and other good-practice requirements are referred to as "GxP" requirements, all of which follow similar philosophies. Other examples include good guidance practice and good tissue practice.

• Best practice
• Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
• Corrective and preventive action (CAPA)
• EudraLex
• Food safety
• Good automated manufacturing practice (GAMP) in the pharmaceutical industry
• Site Master File
• Washdown

• Kooperationsprogramm für die Inspektion von Arzneimitteln: GMP-Leitfäden
• GMP-Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation
• EU-GMP-Leitlinien
• US CFR Titel 21 Teile 210 (GMP, allgemein) , 211 (GMP, Fertigarzneimittel) , 212 (GMP, Positronenemissionstomographie-Arzneimittel) , 225 (GMP, Arzneifuttermittel) , 226 (GMP, Arzneiartikel des Typs A) .
• Bericht zur Optimierung und zum Lernen der GMP- Chargendokumentation