Die Kristallstruktur des Nukleosomenkernpartikels, bestehend aus den Kernhistonen H2A , H2B , H3 und H4 sowie DNA. Die Ansicht erfolgt von oben entlang der Superhelixachse.

Histonacetylierung und -deacetylierung sind die Prozesse, bei denen die Lysinreste im N-terminalen Schwanz, der aus dem Histonkern des Nukleosoms herausragt , im Rahmen der Genregulation acetyliert bzw. deacetyliert werden .

Histonacetylierung und -deacetylierung sind essenzielle Bestandteile der Genregulation . Diese Reaktionen werden typischerweise durch Enzyme mit Histonacetyltransferase- (HAT) oder Histondeacetylase- (HDAC) Aktivität katalysiert. Bei der Acetylierung wird eine Acetylgruppe von einem Molekül (in diesem Fall Acetyl-Coenzym A ) auf ein anderes übertragen. Die Deacetylierung ist die umgekehrte Reaktion, bei der eine Acetylgruppe von einem Molekül abgespalten wird.

Acetylierte Histone , oktamere Proteine, die Chromatin in Nukleosomen – die grundlegenden Struktureinheiten der Chromosomen und letztlich höherer Strukturen – organisieren, stellen eine Art epigenetischer Marker im Chromatin dar . Durch die Acetylierung wird die positive Ladung der Histone entfernt, wodurch die Wechselwirkung der N-Termini der Histone mit den negativ geladenen Phosphatgruppen der DNA verringert wird . Infolgedessen wird das kondensierte Chromatin in eine entspanntere Struktur umgewandelt, die mit einer höheren Gentranskription einhergeht . Diese Entspannung kann durch Deacetylierung, katalysiert durch die Aktivität von HDACs, rückgängig gemacht werden. Entspannte, transkriptionell aktive DNA wird als Euchromatin bezeichnet . Stärker kondensierte (dicht gepackte) DNA wird als Heterochromatin bezeichnet . Kondensation kann durch Prozesse wie Deacetylierung und Methylierung hervorgerufen werden. [ 1 ]

Wirkungsmechanismus

Histonschwänze und ihre Funktion bei der Chromatinbildung

Nukleosomen sind Abschnitte doppelsträngiger DNA (dsDNA) , die um Proteinkomplexe, sogenannte Histonkerne, gewickelt sind. Diese Histonkerne bestehen aus acht Untereinheiten, jeweils zwei der Histone H2A , H2B , H3 und H4 . Dieser Proteinkomplex bildet eine zylindrische Struktur, um die sich die dsDNA mit etwa 147 Basenpaaren windet. Die Nukleosomenbildung ist ein erster Schritt der DNA-Kompaktierung, die sowohl zur strukturellen Stabilität beiträgt als auch funktionelle Aufgaben erfüllt. [ 2 ] Diese funktionellen Aufgaben werden durch die Histonschwänze vermittelt. Die Histonschwänze lagern sich in die kleinen Furchen der DNA ein und erstrecken sich durch die Doppelhelix hindurch. [ 1 ] Dadurch sind sie für Modifikationen zugänglich, die an der Transkriptionsaktivierung beteiligt sind. [ 3 ] Acetylierung ist eng mit einer Steigerung der Transkriptionsaktivierung verbunden, während Deacetylierung mit einer Deaktivierung der Transkription in Zusammenhang steht. Diese Reaktionen finden posttranslational statt und sind reversibel. [ 3 ]

Der Mechanismus der Acetylierung und Deacetylierung findet an den NH₃⁺ - Gruppen von Lysin-Aminosäureresten statt . Diese Reste befinden sich an den Histonschwänzen, die das Nukleosom der verpackten doppelsträngigen DNA bilden. Unterstützt wird dieser Prozess durch Histon-Acetyltransferasen (HATs). HAT-Moleküle katalysieren die Übertragung einer Acetylgruppe von einem Molekül Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) auf die NH₃⁺ - Gruppe des Lysins. Soll ein Lysin deacetyliert werden, katalysieren Histon-Deacetylasen (HDACs) die Abspaltung der Acetylgruppe mithilfe eines Moleküls Wasser (H₂O ) . [ 3 ] [ 4 ]

Die Acetylierung bewirkt eine Änderung der Gesamtladung des Histonschwanzes von positiv zu neutral. Die Nukleosomenbildung ist abhängig von den positiven Ladungen der H4-Histone und der negativen Ladung der H2A-Histonfaltungsdomänen. Die Acetylierung der Histonschwänze stört diese Assoziation und führt zu einer schwächeren Bindung der Nukleosomenkomponenten. [ 1 ] Dadurch wird die DNA besser zugänglich, und mehr Transkriptionsfaktoren können an die DNA binden. Die Acetylierung von Histonen erhöht daher bekanntermaßen die Genexpression durch Aktivierung der Transkription. Die Deacetylierung durch HDAC-Moleküle hat den gegenteiligen Effekt. Durch die Deacetylierung der Histonschwänze wird die DNA enger um die Histonkerne gewickelt, wodurch die Bindung von Transkriptionsfaktoren an die DNA erschwert wird. Dies führt zu einer verminderten Genexpression, dem sogenannten Gen-Silencing. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Acetylierte Histone, die oktomeren Proteinkerne der Nukleosomen, stellen eine Art epigenetischer Marker im Chromatin dar. Studien haben gezeigt, dass eine Modifikation die Entstehung anderer Modifikationen beeinflussen kann. Histonmodifikationen können nicht nur sekundäre Strukturveränderungen an ihren spezifischen Stellen hervorrufen, sondern auch zahlreiche Strukturveränderungen an entfernten Stellen, was unweigerlich die Funktion beeinträchtigt. [ 8 ] Bei der Replikation des Chromosoms werden die auf den elterlichen Chromosomen vorhandenen Modifikationen an die Tochterchromosomen weitergegeben. Die Modifikationen können im Rahmen ihrer Funktion Enzyme für ihre jeweilige Aufgabe rekrutieren und zur Fortführung der Modifikationen und ihrer Auswirkungen nach der Replikation beitragen. [ 1 ] Es wurde gezeigt, dass die Genexpression selbst nach einer Replikation noch über viele Zellgenerationen hinweg beeinflusst sein kann. Eine Studie zeigte, dass nach der Hemmung von HDAC-Enzymen durch Trichostatin A die Expression von Genen, die neben zentrischem Heterochromatin inseriert sind, erhöht war. Auch viele Zellgenerationen später, in Abwesenheit des Inhibitors, war die erhöhte Genexpression noch vorhanden, was zeigt, dass Modifikationen über viele Replikationsprozesse wie Mitose und Meiose hinweg weitergegeben werden können. [ 8 ]

Histonacetylierungs-/Deacetylierungsenzyme

Die Histonacetylierung verändert die Chromatin-Struktur. Diese Abbildung zeigt den dynamischen Zustand der Histonacetylierung/Deacetylierung, der durch HAT- und HDAC-Enzyme reguliert wird. Die Acetylierung von Histonen verändert die Zugänglichkeit des Chromatins und ermöglicht es DNA-bindenden Proteinen, mit exponierten Stellen zu interagieren, um die Gentranskription und nachfolgende zelluläre Funktionen zu aktivieren.

Histon-Acetyltransferasen (HATs)

Histon-Acetyltransferasen (HATs) sind eine Enzymfamilie, die die Histonschwänze des Nukleosoms acetyliert. Diese und andere Modifikationen werden in Abhängigkeit vom jeweiligen Zustand der zellulären Umgebung exprimiert. [ 2 ] Zahlreiche Proteine ​​mit Acetylierungseigenschaften wurden beschrieben und später anhand ihrer Sequenzähnlichkeiten kategorisiert. Innerhalb einer Familie sind die Ähnlichkeiten hoch, während Mitglieder verschiedener Familien nur geringe Ähnlichkeit aufweisen. [ 9 ] Einige der bisher identifizierten Hauptfamilien sind im Folgenden aufgeführt.

GNAT-Familie

Die Familie der Gcn5-verwandten N-Acetyltransferasen (GNATs) ist eine der vielen untersuchten Familien mit Acetylierungsfähigkeiten. [ 10 ] Zu dieser Superfamilie gehören die Faktoren Gcn5 (Bestandteil der SAGA-, SLIK-, STAGA-, ADA- und A2-Komplexe), Gcn5L, der p300/CREB-bindende Protein-assoziierte Faktor (PCAF) , Elp3 , HPA2 und HAT1 . [ 10 ] [ 11 ] Zu den Hauptmerkmalen der GNAT-Familie zählen HAT-Domänen mit einer Länge von etwa 160 Aminosäuren und eine konservierte Bromodomäne, die als Acetyl-Lysin-Targeting-Motiv identifiziert wurde. [ 9 ] Gcn5 acetyliert Substrate, wenn es Teil eines Komplexes ist. [ 11 ] Rekombinantes Gcn5 ist an der Acetylierung der H3-Histone des Nukleosoms beteiligt. [ 2 ] [ 11 ] In geringerem Maße acetyliert es auch H2B- und H4-Histone, wenn es an anderen Komplexen beteiligt ist. [ 2 ] [ 3 ] [ 11 ] PCAF kann als HAT-Protein fungieren und Histone acetylieren. Es kann auch Nicht-Histon-Proteine ​​acetylieren, die mit der Transkription in Zusammenhang stehen, und als Koaktivator in vielen Prozessen wirken, darunter Myogenese , Aktivierung durch Kernrezeptoren und Aktivierung durch Wachstumsfaktoren . Elp3 kann alle Histon-Untereinheiten acetylieren und ist außerdem am RNA-Polymerase-II- Holoenzym beteiligt. [ 2 ]

MYST-Familie

MOZ (Monocytic Leukemia Zinc Finger Protein), Ybf2/Sas3, Sas2 und Tip60 (Tat Interacting Protein) bilden die MYST-Familie, eine weitere bekannte Familie mit Acetylierungseigenschaften. Zu dieser Familie gehören Sas3, die essentielle SAS-verwandte Acetyltransferase (Esa1), Sas2, Tip60, MOF, MOZ, MORF und HBO1. Die Mitglieder dieser Familie haben vielfältige Funktionen, nicht nur bei der Aktivierung und Inaktivierung von Genen, sondern beeinflussen auch die Entwicklung und spielen eine Rolle bei menschlichen Erkrankungen. [ 11 ] Sas2 und Sas3 sind an der Transkriptionsinaktivierung beteiligt, MOZ und TIF2 an der Bildung leukämischer Translokationsprodukte, während MOF in Drosophila an der Dosiskompensation beteiligt ist . MOF beeinflusst auch die Spermatogenese in Mäusen, da es an der Zunahme der H2AX -Phosphorylierung während des Übergangs vom Leptotän zum Pachytän der Meiose beteiligt ist . [ 12 ] Die HAT-Domänen dieser Familie bestehen aus etwa 250 Aminosäuren und umfassen cysteinreiche, zinkbindende Domänen sowie N-terminale Chromodomänen. Die MYST-Proteine ​​Esa1, Sas2 und Sas3 kommen in Hefe vor, MOF in Drosophila und Mäusen, während Tip60, MOZ, MORF und HBO1 im Menschen vorkommen. [ 9 ] Tip60 ist an der Regulation der Gentranskription beteiligt, HBO beeinflusst die DNA-Replikation, und MORF kann freie Histone (insbesondere H3 und H4) sowie nukleosomale Histone acetylieren. [ 2 ]

p300/CBP-Familie

Das Adenovirus-E1A-assoziierte Protein p300 (300 kDa) und das CREB-bindende Protein CBP bilden die nächste Familie der Histonacetyltransferasen (HATs). [ 10 ] Diese HAT-Familie besitzt HAT-Domänen mit einer Länge von etwa 500 Aminosäuren, die Bromodomänen sowie drei Cystein-Histidin-reiche Domänen enthalten, welche Proteininteraktionen vermitteln. [ 9 ] Diese HATs sind dafür bekannt, alle Histonuntereinheiten im Nukleosom zu acetylieren. Sie können außerdem Nicht-Histon-Proteine ​​acetylieren und deren Acetylierung vermitteln, die an der Transkription beteiligt sind, und spielen zudem eine Rolle im Zellzyklus , der Differenzierung und der Apoptose . [ 2 ]

Andere HATs

Es gibt weitere Proteine ​​mit Acetylierungseigenschaften, die sich jedoch strukturell von den zuvor genannten Familien unterscheiden. Ein Beispiel hierfür ist der Steroidrezeptor-Coaktivator 1 (SRC1) . Er besitzt eine HAT-Domäne am C-Terminus sowie eine basische Helix-Loop-Helix-Domäne und PAS-A- und PAS-B-Domänen mit einem LXXLL-Rezeptor-Interaktionsmotiv in der Mitte. Ein weiteres Beispiel ist ATF-2, das eine Transkriptionsaktivierungsdomäne (ACT) und eine basische Zipper-DNA-Bindungsdomäne (bZip) mit einer dazwischenliegenden HAT-Domäne enthält. Schließlich gibt es noch TAFII250 mit einer Kinasedomäne am N-Terminus, zwei Bromodomänen am C-Terminus und einer dazwischenliegenden HAT-Domäne. [ 13 ]

Histon-Deacetylasen (HDACs)

Es gibt insgesamt vier Klassen von Histon-Deacetylasen (HDACs). Klasse I umfasst die HDACs 1 , 2 , 3 und 8. Klasse II ist in zwei Untergruppen unterteilt: Klasse IIA und Klasse IIB. Klasse IIA umfasst die HDACs 4 , 5 , 7 und 9, während Klasse IIB die HDACs 6 und 10 umfasst . Klasse III enthält die Sirtuine und Klasse IV ausschließlich HDAC11 . [ 5 ] [ 6 ] Die Einteilung der HDAC-Proteine ​​in Klassen erfolgt anhand der Sequenzhomologien von Rpd3, Hos1 und Hos2 (Klasse I), HDA1 und Hos3 (Klasse II) sowie den Sirtuinen (Klasse III). [ 6 ]

Klasse I HDACs

HDAC1 & HDAC2

HDAC1 und HDAC2 gehören zur ersten Klasse der HDACs und sind am engsten miteinander verwandt. [ 5 ] [ 6 ] Die Analyse der Gesamtsequenzen beider HDACs ergab eine Homologie von ca. 82 %. [ 5 ] Da diese Enzyme isoliert inaktiv sind, wurde geschlossen, dass sie zur Aktivierung ihrer Deacetylase-Aktivität Kofaktoren benötigen. [ 5 ] HDAC1 und HDAC2 können in drei Hauptproteinkomplexe eingebaut werden: Sin3 (benannt nach dem charakteristischen Protein mSin3A ), Nucleosome Remodelling and Deacetylating Complex (NuRD) und Co-REST . [ 5 ] [ 6 ] Sowohl der Sin3-Komplex als auch der NuRD-Komplex enthalten HDAC1 und HDAC2 sowie die Rb-assoziierten Proteine ​​48 (RbAp48) und 46 ( RbAp46 ) , die den Kern der jeweiligen Komplexe bilden. [ 2 ] [ 6 ] Um die maximal mögliche Aktivität zu erreichen, könnten jedoch weitere Komplexe erforderlich sein. HDACs 1 und 2 können auch direkt an DNA-bindende Proteine ​​wie Yin und Yang 1 (YY1) , Rb-bindendes Protein 1 und Sp1 binden . [ 5 ] Es wurde festgestellt, dass HDACs 1 und 2 regulatorische Funktionen in wichtigen Zellzyklusgenen, einschließlich p21 , ausüben . [ 6 ]

Die Aktivität dieser HDACs kann durch Phosphorylierung beeinflusst werden . Eine erhöhte Phosphorylierung ( Hyperphosphorylierung ) führt zu einer gesteigerten Deacetylaseaktivität, beeinträchtigt jedoch die Komplexbildung zwischen HDAC1 und HDAC2 sowie zwischen HDAC1 und mSin3A/YY1. Eine verminderte Phosphorylierung (Hypophosphorylierung) führt zu einer reduzierten Deacetylaseaktivität, erhöht aber die Komplexbildung. Mutationsstudien zeigten, dass die Phosphorylierung hauptsächlich an den Aminosäureresten Ser421 und Ser423 stattfindet . Tatsächlich wurde bei Mutation dieser Reste eine drastische Reduktion der Deacetylierungsaktivität beobachtet. [ 5 ] Dieser Unterschied im Phosphorylierungsstatus dient der Aufrechterhaltung eines optimalen Phosphorylierungsniveaus , um eine Über- oder Unterexpression der Deacetylierung zu verhindern. HDAC1 und HDAC2 wurden ausschließlich im Zellkern nachgewiesen . [ 2 ] [ 6 ] Bei HDAC1 -Knockout-Mäusen (KO) wurde beobachtet, dass die Tiere während der Embryogenese starben und eine drastische Reduktion der Produktion, aber eine erhöhte Expression der Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren (CDKIs) p21 und p27 aufwiesen . Selbst eine Hochregulierung der anderen HDACs der Klasse I konnte den Verlust von HDAC1 nicht kompensieren. Diese Unfähigkeit zur Erholung nach einem HDAC1-Knockout lässt Forscher vermuten, dass sowohl jede HDAC eine funktionelle Einzigartigkeit besitzt als auch regulatorische Wechselwirkungen zwischen den Faktoren bestehen. [ 6 ]

HDAC3

HDAC3 ist am engsten mit HDAC8 verwandt. HDAC3 besitzt eine nicht-konservierte Region am C-Terminus , die sowohl für die Transkriptionsrepression als auch für seine Deacetylase-Aktivität erforderlich ist. Es enthält außerdem zwei Regionen: ein sogenanntes Kernlokalisierungssignal (NLS) und ein Kernexportsignal (NES) . Das NLS dient als Signal für die Kernlokalisierung, während das NES bei HDACs, die außerhalb des Zellkerns aktiv sind, eine Rolle spielt. Das Vorhandensein beider Signale bei HDAC3 deutet darauf hin, dass es zwischen Zellkern und Zytoplasma transportiert wird . [ 5 ] HDAC3 interagiert sogar mit der Plasmamembran . [ 6 ] Zur Aktivierung von HDAC3 werden SMRT-Rezeptoren (Silencing Mediator for Retinoic Acid and Thyroid Hormone) und N-CoR-Faktoren (Nuclear Receptor Co-Repressor) benötigt. [ 5 ] [ 6 ] Dadurch erlangt es die Fähigkeit zur Kopräzipitation mit HDACs 4, 5 und 7. HDAC3 kann auch in Komplexen mit dem HDAC-verwandten Protein (HDRP) gefunden werden. [ 5 ] Es wurde festgestellt, dass HDACs 1 und 3 die Interaktion zwischen Rb und RbAp48 vermitteln, was auf eine Funktion im Zellzyklus hindeutet. [ 5 ] [ 6 ] HDAC3 ist außerdem an der Selbsterneuerung von Stammzellen beteiligt und spielt eine transkriptionsunabhängige Rolle in der Mitose . [ 6 ]

HDAC8

HDAC8 weist die größte Ähnlichkeit zu HDAC3 auf. Sein Hauptmerkmal ist die katalytische Domäne mit einer zentralen NLS-Region. Es wurden zwei Transkripte dieses HDAC gefunden: ein 2,0 kb großes und ein 2,4 kb großes Transkript. [ 5 ] Im Gegensatz zu anderen HDAC-Molekülen zeigte sich dieses HDAC nach der Reinigung enzymatisch aktiv. [ 6 ] Da es erst kürzlich entdeckt wurde, ist derzeit noch nicht bekannt, ob seine Expression durch Co-Repressor-Proteinkomplexe reguliert wird. Northern-Blot-Analysen ergaben, dass verschiedene Gewebetypen unterschiedliche Expressionsniveaus von HDAC8 aufweisen [ 5 ]. Es wurde jedoch in glatten Muskelzellen beobachtet und trägt vermutlich zur Kontraktilität bei. [ 6 ]

Klasse II HDACs

Klasse IIA

Die Klasse IIA der HDACs umfasst HDAC4 , HDAC5 , HDAC7 und HDAC9 . HDAC4 und HDAC5 weisen die größte Ähnlichkeit auf, während HDAC7 Ähnlichkeiten mit beiden zeigt. Es wurden drei Varianten von HDAC9 entdeckt: HDAC9a, HDAC9b und HDAC9c/HDRP; weitere werden vermutet. Die Varianten von HDAC9 weisen Ähnlichkeiten mit den übrigen HDACs der Klasse IIA auf. Die Spleißvarianten von HDAC9 können als fein abgestimmter Mechanismus zur Steuerung der Expressionsstärke in der Zelle interpretiert werden. Verschiedene Zelltypen können unterschiedliche Isoformen des HDAC9-Enzyms nutzen und so verschiedene Regulationsmechanismen ermöglichen. Die katalytischen Domänen von HDAC4, 5 und 7 befinden sich am C-Terminus, zusammen mit einer NLS-Region, während die katalytische Domäne von HDAC9 am N-Terminus lokalisiert ist. Allerdings fehlt der HDAC9-Variante HDAC9c/HDRP eine katalytische Domäne, sie weist jedoch eine 50%ige Ähnlichkeit mit dem N-Terminus der HDACs 4 und 5 auf. [ 5 ]

Für HDACs 4, 5 und 7 wurden konservierte Bindungsdomänen entdeckt, die an das C-terminale Bindungsprotein (CtBP) , den Myozyten-Enhancer-Faktor 2 (MEF2) und 14-3-3 binden . [ 5 ] [ 6 ] Alle drei HDACs reprimieren den myogenen Transkriptionsfaktor MEF2, der als DNA-bindender Transkriptionsfaktor eine essenzielle Rolle bei der Muskeldifferenzierung spielt. Die Bindung von HDACs an MEF2 hemmt die Muskeldifferenzierung. Dieser Effekt kann durch die Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Kinase (CaMK) aufgehoben werden, welche den HDAC /MEF2-Komplex durch Phosphorylierung des HDAC-Anteils dissoziiert. [ 5 ] Es wurde beobachtet, dass sie an der zellulären Hypertrophie während der Muskeldifferenzierung sowie an der zellulären Hypertrophie in Muskel- und Knorpelgewebe beteiligt sind . [ 6 ] Es wurde gezeigt, dass HDAC5 und HDAC7 während der Muskeldifferenzierungsregulation antagonistisch zu HDAC4 wirken, um ein angemessenes Expressionsniveau aufrechtzuerhalten. Es gibt Hinweise darauf, dass diese HDACs auch mit HDAC3 als Co-Rekrutierungsfaktor für die SMRT/ N-CoR -Faktoren im Zellkern interagieren. Das Fehlen des Enzyms HDAC3 führt zu Inaktivität, was Forscher zu der Annahme veranlasst, dass HDAC4, HDAC5 und HDAC7 den Einbau von DNA-bindenden Rekrutierern für die HDAC3-haltigen HDAC-Komplexe im Zellkern unterstützen. [ 5 ] Wenn HDAC4 in Mäusen ausgeschaltet wird, leiden diese unter einer ausgeprägten Chondrozytenhypertrophie und sterben aufgrund extremer Ossifikation . Es wurde gezeigt, dass HDAC7 die Nur77- abhängige Apoptose unterdrückt . Diese Interaktion trägt zur klonalen Expansion von T-Zellen bei . Es hat sich gezeigt, dass HDAC9-KO-Mäuse an einer Herzhypertrophie leiden, die bei Mäusen mit einem doppelten KO für HDAC 9 und 5 noch verstärkt wird. [ 6 ]

Klasse IIB

Zu den HDACs der Klasse IIB gehören HDAC6 und HDAC10 . Diese beiden HDACs weisen die größte Sequenzähnlichkeit auf. Die katalytische Domäne von HDAC6 ähnelt jedoch am ehesten der von HDAC9. [ 5 ] Ein besonderes Merkmal von HDAC6 ist das Vorhandensein zweier katalytischer Domänen in Tandemanordnung. [ 5 ] [ 6 ] Ein weiteres Merkmal von HDAC6 ist die HDAC6-, SP3- und Brap2-verwandte Zinkfinger-Motiv- Domäne (HUB) am C-Terminus, die an der Ubiquitinierung beteiligt ist und somit anfällig für den Abbau ist. [ 5 ] Auch HDAC10 besitzt zwei katalytische Domänen. Eine aktive Domäne befindet sich am N-Terminus, während eine mutmaßliche katalytische Domäne zusammen mit einer NES-Domäne am C-Terminus lokalisiert ist. [ 5 ] [ 6 ] Zudem wurden zwei mutmaßliche Rb-Bindungsdomänen auf HDAC10 gefunden , was auf eine mögliche Rolle bei der Regulation des Zellzyklus hindeutet. Es wurden zwei Varianten von HDAC10 gefunden, die sich geringfügig in ihrer Länge unterscheiden. HDAC6 ist die einzige HDAC, die nachweislich auf Tubulin wirkt und als Tubulin-Deacetylase fungiert, welche die mikrotubuliabhängige Zellmotilität reguliert . Sie befindet sich hauptsächlich im Zytoplasma, wurde aber auch im Zellkern gefunden, wo sie mit HDAC11 einen Komplex bildet. HDAC10 wirkt auf die HDACs 1, 2, 3 (oder SMRT), 4, 5 und 7. Es gibt Hinweise darauf, dass es auch geringfügige Wechselwirkungen mit HDAC6 eingehen könnte. Dies lässt Forscher vermuten, dass HDAC10 eher als Rekrutierer denn als Deacetylierungsfaktor fungiert. Experimente mit HDAC10 zeigten jedoch tatsächlich eine Deacetylierungsaktivität. [ 5 ]

Klasse IV HDACs

HDAC11

Es hat sich gezeigt, dass HDAC11 mit HDAC3 und HDAC8 verwandt ist, seine Sequenz unterscheidet sich jedoch deutlich von den anderen HDACs, weshalb es eine eigene Kategorie bildet. [ 5 ] [ 6 ] HDAC11 besitzt eine katalytische Domäne am N-Terminus. Es wurde bisher nicht in HDAC-Komplexen wie Nurd oder SMRT nachgewiesen, was auf eine spezifische, einzigartige Funktion hindeutet. HDAC11 befindet sich hauptsächlich im Zellkern. [ 5 ]

Biologische Funktionen

Transkriptionsregulation

Die Entdeckung, dass Histonacetylierung Veränderungen der Transkriptionsaktivität bewirkt , geht auf die Arbeiten von Vincent Allfrey und Kollegen im Jahr 1964 zurück. [ 14 ] Die Gruppe vermutete, dass durch Acetylgruppen modifizierte Histonproteine ​​den positiv geladenen Lysinen negative Ladungen hinzufügen und dadurch die Interaktion zwischen DNA und Histonen verringern . [ 15 ] Histonmodifikation gilt heute als wichtiger Regulationsmechanismus, der an vielen verschiedenen Stadien genetischer Funktionen beteiligt ist. [ 16 ] Nach unserem derzeitigen Verständnis ist die acetylierte Lysinreste an den Histonschwänzen mit der Transkriptionsaktivierung assoziiert. Deacetylierte Histone hingegen sind mit der Transkriptionsrepression verbunden. Darüber hinaus wurden negative Korrelationen zwischen verschiedenen Histonacetylierungsmarkierungen gefunden. [ 17 ]

Der Regulationsmechanismus ist vermutlich zweifach. Lysin ist eine Aminosäure mit positiver Ladung im unmodifizierten Zustand. Lysine an den N-terminalen Enden der Histone neigen dazu, die Chromatin-Gesamtstruktur zu schwächen. Die Anlagerung einer negativ geladenen Acetylgruppe hebt die positive Ladung auf und reduziert somit die Wechselwirkung zwischen dem Histonschwanz und dem Nukleosom . [ 18 ] Dadurch öffnet sich das normalerweise dicht gepackte Nukleosom und ermöglicht den Kontakt der Transkriptionsmaschinerie mit der DNA-Vorlage, was zur Gentranskription führt . [ 1 ] : 242 Die Repression der Gentranskription wird durch den umgekehrten Mechanismus erreicht. Die Acetylgruppe wird während der Deacetylierung durch eines der HDAC-Enzyme entfernt, wodurch die Histone enger mit der DNA interagieren und kompakte Nukleosomen bilden können. Diese erhöhte Steifigkeit der Struktur verhindert den Einbau der Transkriptionsmaschinerie und unterdrückt so die Gentranskription.

Eine weitere Folge der Histonacetylierung ist die Bereitstellung einer Plattform für die Proteinbindung. Als posttranslationale Modifikation kann die Acetylierung von Histonen Proteine ​​an elongiertes Chromatin binden, das durch Acetylgruppen markiert ist. Es wird angenommen, dass die Histonschwänze Erkennungsstellen bieten, die Proteine ​​anziehen, welche für die Transkriptionsaktivierung verantwortlich sind. [ 19 ] Im Gegensatz zu Histonkernproteinen sind Histonschwänze nicht Teil des Nukleosomenkerns und somit für Proteininteraktionen zugänglich. Ein Modell besagt, dass die Acetylierung von H3-Histonen die Gentranskription durch die Anziehung anderer transkriptionsbezogener Komplexe aktiviert. Die Acetylmarkierung bietet somit eine Stelle für die Proteinerkennung, an der Transkriptionsfaktoren über ihre Bromodomäne mit den acetylierten Histonschwänzen interagieren . [ 20 ]

Histon-Code-Hypothese

Die Histon-Code- Hypothese besagt, dass Muster posttranslationaler Modifikationen an Histonen gemeinsam spezifische Zellfunktionen steuern können. [ 21 ] Chemische Modifikationen von Histonproteinen betreffen häufig bestimmte Aminosäuren. Diese spezifische Hinzufügung einzelner oder mehrerer Modifikationen an den Histonkernen kann von Transkriptionsfaktoren und -komplexen interpretiert werden, was funktionelle Konsequenzen hat. Dieser Prozess wird durch Enzyme wie HATs und HDACs vermittelt, die Modifikationen an Histonen hinzufügen oder entfernen, sowie durch Transkriptionsfaktoren, die die Modifikationscodes verarbeiten und „lesen“. Das Ergebnis kann die Aktivierung oder Repression der Transkription eines Gens sein. Beispielsweise hat die Kombination von Acetylierung und Phosphorylierung synergistische Effekte auf die Gesamtstrukturkondensation der Chromosomen und induziert dadurch die Transkriptionsaktivierung von frühen Genen . [ 22 ]

Experimente zur Untersuchung der Acetylierungsmuster von H4-Histonen legten nahe, dass diese Modifikationsmuster während Mitose und Meiose gemeinsam aufrechterhalten werden , um die langfristige Genexpression zu modulieren. [ 8 ] Das Acetylierungsmuster wird durch die Enzyme HAT und HADC reguliert und bestimmt seinerseits die lokale Chromatin-Struktur. Auf diese Weise werden Acetylierungsmuster weitergegeben und sind mit der Proteinbindungsfähigkeit und den Funktionen in der nachfolgenden Zellgeneration verknüpft.

Bromodomäne

Die Bromodomäne ist ein Motiv, das für die Erkennung acetylierter Lysine an Histonen durch Nukleosomen-Remodellierungsproteine ​​verantwortlich ist. Posttranslationale Modifikationen der N- und C-terminalen Histonschwänze ziehen verschiedene Transkriptionsinitiationsfaktoren mit Bromodomänen, darunter den humanen Transkriptionskoaktivator PCAF , TAF1 , GCN5 und das CREB-bindende Protein (CBP), an den Promotor und spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genexpression. [ 23 ] Strukturanalysen von Transkriptionsfaktoren haben gezeigt, dass hochkonservierte Bromodomänen für die Bindung von Proteinen an acetylierte Lysine essenziell sind. Dies deutet darauf hin, dass die Acetylierung spezifischer Histonstellen eine regulatorische Rolle bei der Aktivierung der Gentranskription spielt. [ 24 ]

Krankheiten des Menschen

Entzündliche Erkrankungen

Die Genexpression wird durch Histonacetylierung und -deacetylierung reguliert, und diese Regulation gilt auch für Entzündungsgene. Entzündliche Lungenerkrankungen sind durch die Expression spezifischer Entzündungsgene wie NF-κB und des Transkriptionsfaktors AP-1 gekennzeichnet . Die Behandlung entzündlicher Lungenerkrankungen mit Kortikosteroiden und Theophyllin greift in die HAT/HDAC-Aktivität ein und schaltet dadurch Entzündungsgene ab. [ 25 ]

Genexpressionsdaten zeigten insbesondere eine erhöhte HAT-Aktivität und eine verringerte HDAC-Aktivität bei Patienten mit Asthma . [ 26 ] Bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD ) zeigte sich eine insgesamt verringerte HDAC-Aktivität bei unveränderter HAT-Aktivität. [ 27 ] Die Ergebnisse belegen die wichtige Rolle des HAT/HDAC-Aktivitätsgleichgewichts bei entzündlichen Lungenerkrankungen und liefern Erkenntnisse über mögliche therapeutische Zielstrukturen. [ 28 ]

Krebs

Aufgrund der regulatorischen Rolle epigenetischer Modifikationen bei der Transkription von Genen ist es nicht verwunderlich, dass Veränderungen epigenetischer Marker, wie z. B. der Acetylierung, zur Krebsentstehung beitragen können. Die Expression und Aktivität von HDACs in Tumorzellen unterscheidet sich deutlich von der in normalen Zellen. Die Überexpression und erhöhte Aktivität von HDACs ist charakteristisch für die Tumorentstehung und Metastasierung und deutet auf eine wichtige regulatorische Rolle der Histon-Deacetylierung bei der Expression von Tumorsuppressorgenen hin. [ 29 ] Ein Beispiel hierfür ist die regulatorische Rolle der Histon-Acetylierung/Deacetylierung in P300 und CBP, die beide zur Onkogenese beitragen . [ 30 ]

Vorinostat , das 2006 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen wurde, repräsentiert eine neue Klasse von Krebsmedikamenten in der Entwicklung. Es zielt auf Histonacetylierungsmechanismen ab und kann abnorme Chromatin-Remodellierungen in Krebszellen wirksam hemmen. Zu den Zielstrukturen von Vorinostat gehören HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 und HDAC6 . [ 31 ] [ 32 ]

Die Verfügbarkeit von Kohlenstoffquellen spiegelt sich in der Histonacetylierung bei Krebs wider. Glukose und Glutamin sind die Hauptkohlenstoffquellen der meisten Säugetierzellen, und der Glukosestoffwechsel ist eng mit der Histonacetylierung und -deacetylierung verknüpft. Die Glukoseverfügbarkeit beeinflusst den intrazellulären Pool an Acetyl-CoA, einem zentralen Stoffwechselzwischenprodukt und Acetyl-Donor bei der Histonacetylierung. Glukose wird durch den Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDC), der Acetyl-CoA aus Glukose-abgeleitetem Pyruvat produziert, und durch die Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACLY), die Acetyl-CoA aus Glukose-abgeleitetem Citrat generiert, in Acetyl-CoA umgewandelt. Die Aktivität von PDC und ACLY hängt von der Glukoseverfügbarkeit ab, was wiederum die Histonacetylierung beeinflusst und somit die Genexpression und den Zellzyklus moduliert. Eine Dysregulation von ACLY und PDC trägt zur metabolischen Reprogrammierung bei und fördert die Entwicklung verschiedener Krebsarten. Gleichzeitig erhält der Glukosestoffwechsel das NAD+/NADH-Verhältnis aufrecht, und NAD+ ist an der SIRT-vermittelten Histon-Deacetylierung beteiligt. Die Aktivität des SIRT-Enzyms ist bei verschiedenen malignen Erkrankungen verändert, und die Hemmung von SIRT6, einer Histon-Deacetylase, die auf acetyliertes H3K9 und H3K56 wirkt, fördert die Tumorentstehung. SIRT7, das H3K18 deacetyliert und dadurch die Transkription von Zielgenen unterdrückt, wird in Krebszellen aktiviert, um diese im transformierten Zustand zu stabilisieren. Nährstoffe scheinen die SIRT-Aktivität zu modulieren. Beispielsweise aktivieren langkettige Fettsäuren die Deacetylase-Funktion von SIRT6, was die Histon-Acetylierung beeinflussen kann. [ 33 ]

Sucht

Epigenetische Modifikationen der Histonschwänze in spezifischen Hirnregionen spielen eine zentrale Rolle bei Suchterkrankungen , und ein Großteil der Suchtforschung konzentrierte sich auf die Histonacetylierung. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Sobald bestimmte epigenetische Veränderungen auftreten, scheinen sie lang anhaltende „molekulare Narben“ zu bilden, die für die Persistenz von Suchterkrankungen verantwortlich sein könnten. [ 34 ] [ 37 ]

Zigarettenraucher (etwa 21 % der US-Bevölkerung [ 38 ] ) sind in der Regel nikotinabhängig . [ 39 ] Nach 7-tägiger Nikotinbehandlung von Mäusen war die Acetylierung von Histon H3 und Histon H4 am FosB- Promotor im Nucleus accumbens des Gehirns erhöht, was zu einem Anstieg der FosB-Expression um 61 % führte. [ 40 ] Dies würde auch die Expression der Spleißvariante Delta FosB erhöhen . Im Nucleus accumbens des Gehirns fungiert Delta FosB als „anhaltender molekularer Schalter“ und „zentrales Kontrollprotein“ bei der Entwicklung einer Sucht . [ 41 ] [ 42 ]

Etwa 7 % der US-Bevölkerung sind alkoholabhängig . Bei Ratten, die bis zu fünf Tage lang Alkohol ausgesetzt waren, zeigte sich eine erhöhte Acetylierung von Histon 3 an Lysin 9 im Pronociceptin-Promotor des Amygdala- Komplexes im Gehirn. Diese Acetylierung ist ein aktivierendes Merkmal für Pronociceptin. Das Nociceptin/Nociceptin- Opioidrezeptor -System ist an den verstärkenden bzw. konditionierenden Wirkungen von Alkohol beteiligt. [ 43 ]

Kokainabhängigkeit tritt bei etwa 0,5 % der US-Bevölkerung auf. Wiederholte Kokainverabreichung an Mäuse induziert eine Hyperacetylierung von Histon 3 (H3) oder Histon 4 (H4) an 1696 Genen in einer Belohnungsregion des Gehirns [ dem Nucleus accumbens (NAc)] und eine Deacetylierung an 206 Genen. [ 44 ] [ 45 ] Mindestens 45 Gene, die in früheren Studien nach chronischer Kokainexposition im NAc von Mäusen hochreguliert waren , wurden mit der Hyperacetylierung von H3 oder H4 in Verbindung gebracht. Viele dieser Gene stehen in direktem Zusammenhang mit Aspekten der Kokainabhängigkeit. [ 45 ] [ 46 ]

In Nagetiermodellen verursachen viele Suchtmittel, darunter Tabakrauchprodukte [ 47 ] , Alkohol [ 48 ] , Kokain [ 49 ] , Heroin [ 50 ] und Methamphetamin [ 51 , 52], DNA - Schäden im Gehirn. Bei der Reparatur dieser DNA-Schäden können einzelne Reparaturvorgänge die Acetylierung von Histonen an den Schadensstellen verändern oder andere epigenetische Veränderungen hervorrufen und so eine epigenetische Narbe im Chromatin hinterlassen [ 37 ] . Solche epigenetischen Narben tragen wahrscheinlich zu den persistierenden epigenetischen Veränderungen bei, die bei Suchterkrankungen beobachtet werden.

Im Jahr 2013 benötigten 22,7 Millionen Menschen ab 12 Jahren eine Behandlung wegen Drogen- oder Alkoholmissbrauchs (8,6 Prozent der Bevölkerung ab 12 Jahren). [ 38 ]

Andere Störungen

Ausgehend von der Annahme, dass die Chromatin-Struktur so verändert werden kann, dass sie den Zugang von Transkriptionsaktivatoren ermöglicht oder verhindert , könnten regulatorische Funktionen der Histon-Acetylierung und -Deacetylierung Auswirkungen auf Gene haben, die andere Krankheiten verursachen. Studien zu Histonmodifikationen könnten zahlreiche neue therapeutische Zielstrukturen aufdecken.

Anhand verschiedener Modelle der kardialen Hypertrophie konnte gezeigt werden, dass kardialer Stress zu Veränderungen der Genexpression und damit der Herzfunktion führen kann. [ 53 ] Diese Veränderungen werden durch posttranslationale Modifikationssignale von Histonacetyltransferasen (HATs) und Histon-Deacetylasen (HDACs) vermittelt. Der HDAC-Inhibitor Trichostatin A reduzierte die stressinduzierte Autophagie von Kardiomyozyten . [ 54 ] Untersuchungen zu p300 und dem CREB-bindenden Protein verknüpften die kardiale Hypertrophie mit der zellulären HAT-Aktivität und wiesen auf eine essenzielle Rolle des Histonacetylierungsstatus für hypertrophieresponsive Gene wie GATA4 , SRF und MEF2 hin . [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

Epigenetische Modifikationen spielen auch bei neurologischen Erkrankungen eine Rolle. Deregulierungen der Histonmodifikation sind für eine deregulierten Genexpression verantwortlich und stehen daher im Zusammenhang mit neurologischen und psychischen Erkrankungen wie Schizophrenie [ 59 ] und Chorea Huntington [ 60 ] . Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Inhibitoren der HDAC-Familie therapeutische Vorteile bei einer Vielzahl neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen bieten [ 61 ] . Da viele neurologische Erkrankungen nur bestimmte Hirnregionen betreffen, ist ein besseres Verständnis der Spezifität der HDACs weiterhin notwendig, um die Behandlungsmöglichkeiten weiter zu verbessern.

Siehe auch

Referenzen

  1. Watson JD , Baker TA, Gann A, Levine M , Losik R (2014). Molekularbiologie des Gens (7. Aufl.). Boston: Pearson/CSH Press. ISBN 978-0-321-76243-6Die
  2. ^ a b c d e f g h i Verdone L, Agricola E, Caserta M, Di Mauro E (September 2006). „Histonacetylierung in der Genregulation“ . Briefings in funktioneller Genomik und Proteomik . 5 (3): 209–21 . doi : 10.1093/bfgp/ell028 . PMID 16877467 . 
  3. Kuo MH , Allis CD ( August 1998). „Rollen von Histonacetyltransferasen und -deacetylasen in der Genregulation“. BioEssays . 20 (8): 615–26 . doi : 10.1002/( sici )1521-1878(199808)20:8<615:: aid -bies4 > 3.0.co;2-h . PMID 9780836. S2CID 35433573 .  
  4. ^ Grunstein M (September 1997). „Histonacetylierung in der Chromatin-Struktur und Transkription“ ( PDF) . Nature . 389 (6649): 349–52 . Bibcode : 1997Natur.389..349G . doi : 10.1038/38664 . PMID 9311776. S2CID 4419816 .  
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z de Ruijter AJ, van Gennip AH, Caron HN, Kemp S, van Kuilenburg AB (März 2003). „Histon-Deacetylasen (HDACs): Charakterisierung der klassischen HDAC-Familie“ . The Biochemical Journal . 370 (Pt 3): 737–49 . doi : 10.1042/BJ20021321 . PMC 1223209. PMID 12429021 .  
  6. Gallinari P , Di Marco S, Jones P, Pallaoro M, Steinkühler C (März 2007). „HDACs , Histon - Deacetylierung und Gentranskription : von der Molekularbiologie zur Krebstherapie “ . Cell Research . 17 ( 3 ) : 195–211 . doi : 10.1038 / sj.cr.7310149 . PMID 17325692. S2CID 30268983 .  
  7. ^ Struhl K (März 1998). „Histonacetylierung und transkriptionelle Regulationsmechanismen“ . Genes & Development . 12 (5): 599–606 . doi : 10.1101/gad.12.5.599 . PMID 9499396 . 
  8. ^ a b c Turner BM (September 2000). „Histonacetylierung und ein epigenetischer Code“. BioEssays . 22 (9): 836–45 . doi : 10.1002/1521-1878(200009)22:9<836::AID-BIES9>3.0.CO;2-X . PMID 10944586 . 
  9. Marmorstein R ( August 2001). „ Struktur von Histonacetyltransferasen“. Journal of Molecular Biology . 311 (3 ) : 433–44 . doi : 10.1006/jmbi.2001.4859 . PMID 11492997 . 
  10. ^ a b c Yang XJ, Seto E (August 2007). „HATs und HDACs: von Struktur, Funktion und Regulation zu neuen Strategien für Therapie und Prävention“ . Oncogene . 26 ( 37): 5310–8 . doi : 10.1038/sj.onc.1210599 . PMID 17694074. S2CID 10662910 .  
  11. ^ a b c d e Torok MS, Grant PA (2004). „Histonacetyltransferase-Proteine ​​tragen auf mehreren Ebenen zu Transkriptionsprozessen bei“. Advances in Protein Chemistry . 67 : 181–99 . doi : 10.1016/S0065-3233(04)67007-0 . ISBN 978-0-12-034267-9PMID  14969728 .​
  12. Jiang H, Gao Q, Zheng W, Yin S, Wang L, Zhong L, Ali A, Khan T, Hao Q, Fang H, Sun X, Xu P, Pandita TK, Jiang X, Shi Q (Mai 2018). „MOF beeinflusst die meiotische Expansion der H2AX-Phosphorylierung und die Spermatogenese bei Mäusen“ . PLOS Genetics . 14 (5) : e1007300. doi : 10.1371/journal.pgen.1007300 . PMC 6019819. PMID 29795555 .  
  13. Marmorstein R, Roth SY (April 2001). „Histon-Acetyltransferasen: Funktion, Struktur und Katalyse“. Current Opinion in Genetics & Development . 11 (2): 155–61 . doi : 10.1016/S0959-437X(00)00173-8 . PMID 11250138 . 
  14. ^ Allfrey VG, Faulkner R, Mirsky AE (Mai 1964). „Acetylierung und Methylierung von Histonen und ihre mögliche Rolle bei der Regulation der RNA-Synthese“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 51 (5): 786–94 . Bibcode : 1964PNAS...51..786A . doi : 10.1073/pnas.51.5.786 . PMC 300163. PMID 14172992 .  
  15. ^ Mukhopadhyay R (2012). „Vincent Allfreys Arbeit zur Histonacetylierung“ . Journal of Biological Chemistry . 287 (3): 2270–2271 . doi : 10.1074/jbc.O112.000248 . PMC 3265906 . 
  16. ^ Zentner GE, Henikoff S (März 2013). „Regulation der Nukleosomendynamik durch Histonmodifikationen“. Nature Structural & Molecular Biology . 20 (3): 259–66 . doi : 10.1038/nsmb.2470 . PMID 23463310. S2CID 23873925 .  
  17. ^ Madrigal P, Krajewski P (Juli 2015). „Aufdeckung korrelierter Variabilität in epigenomischen Datensätzen mithilfe der Karhunen-Loève-Transformation“ . BioData Mining . 8 20. doi : 10.1186/s13040-015-0051-7 . PMC 4488123. PMID 26140054 .  
  18. ^ Spange S, Wagner T, Heinzel T, Krämer OH (Januar 2009). „Acetylierung von Nicht-Histon-Proteinen moduliert die zelluläre Signalübertragung auf mehreren Ebenen“. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 41 (1): 185–98 . doi : 10.1016/j.biocel.2008.08.027 . PMID 18804549 . 
  19. ^ Cheung P, Allis CD, Sassone-Corsi P (Oktober 2000). „Signalisierung des Chromatins durch Histonmodifikationen“ . Cell . 103 (2): 263–71 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)00118-5 . PMID 11057899. S2CID 16237908 .  
  20. ^ Winston F, Allis CD (Juli 1999). „Die Bromodomäne: ein Chromatin-Targeting-Modul?“. Nature Structural Biology . 6 (7): 601–4 . doi : 10.1038/10640 . PMID 10404206. S2CID 22196542 .  
  21. ^ Chi P, Allis CD, Wang GG (Juli 2010). „Kovalente Histonmodifikationen – falsch geschrieben, falsch interpretiert und falsch gelöscht in menschlichen Krebsarten“ . Nature Reviews Cancer . 10 (7): 457–69 . doi : 10.1038/nrc2876 . PMC 3262678. PMID 20574448 .  
  22. ^ Barratt MJ, Hazzalin CA, Cano E, Mahadevan LC (Mai 1994). „Mitogen-stimulierte Phosphorylierung von Histon H3 ist auf eine kleine , hyperacetylierungssensitive Fraktion gerichtet“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 91 (11): 4781–5 . Bibcode : 1994PNAS...91.4781B . doi : 10.1073/pnas.91.11.4781 . PMC 43872. PMID 8197135 .  
  23. ^ Sanchez R, Zhou MM (September 2009). „Die Rolle humaner Bromodomänen in der Chromatinbiologie und Gentranskription“ . Current Opinion in Drug Discovery & Development . 12 (5): 659–65 . PMC 2921942. PMID 19736624 .  
  24. ^ Filippakopoulos P, Knapp S (Mai 2014). „Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation“. Nature Reviews Drug Discovery . 13 (5): 337–56 . doi : 10.1038/nrd4286 . PMID 24751816. S2CID 12172346 .  
  25. Barnes PJ, Adcock IM, Ito K (März 2005). „Histonacetylierung und -deacetylierung: Bedeutung bei entzündlichen Lungenerkrankungen“ . The European Respiratory Journal . 25 (3): 552–63 . doi : 10.1183/09031936.05.00117504 . PMID 15738302 . 
  26. ^ Kuo CH, Hsieh CC, Lee MS, Chang KT, Kuo HF, Hung CH (Januar 2014). „Epigenetische Regulation bei allergischen Erkrankungen und verwandte Studien“ . Asia Pacific Allergy . 4 (1): 14–18 . doi : 10.5415/apallergy.2014.4.1.14 . PMC 3921865. PMID 24527405 .  
  27. ^ Mroz RM, Noparlik J, Chyczewska E, Braszko JJ, Holownia A (November 2007). „Molekulare Grundlagen chronischer Entzündungen bei Lungenerkrankungen: ein neuer therapeutischer Ansatz“. Journal of Physiology and Pharmacology . 58 Suppl 5 (Pt 2): 453–60 . PMID 18204158 . 
  28. Barnes PJ, Adcock IM, Ito K (März 2005). „Histonacetylierung und -deacetylierung: Bedeutung bei entzündlichen Lungenerkrankungen“ . The European Respiratory Journal . 25 (3): 552–63 . doi : 10.1183/09031936.05.00117504 . PMID 15738302 . 
  29. ^ Glozak MA, Seto E (August 2007). „Histon-Deacetylasen und Krebs“. Oncogene . 26 ( 37): 5420–32 . doi : 10.1038/sj.onc.1210610 . PMID 17694083. S2CID 2976852 .  
  30. ^ Cohen I, Poręba E, Kamieniarz K, Schneider R (Juni 2011). „Histonmodifikatoren bei Krebs: Freunde oder Feinde?“ . Genes & Cancer . 2 (6): 631– 47. doi : 10.1177/1947601911417176 . PMC 3174261 . PMID 21941619 .  
  31. ^ Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, Hazarika P, Kelly C, Chiao JH, Reilly JF, Ricker JL, Richon VM, Frankel SR (Januar 2007). „Phase-II-Studie mit oralem Vorinostat (Suberoylanilidhydroxamsäure, SAHA) bei refraktärem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL)“ . Blood . 109 (1): 31–39 . doi : 10.1182 / blood-2006-06-025999 . PMC 1785068. PMID 16960145 .  
  32. ^ Grant S, Easley C, Kirkpatrick P (Januar 2007). „Vorinostat“. Nature Reviews Drug Discovery . 6 (1): 21–22 . doi : 10.1038 / nrd2227 . PMID 17269160. S2CID 262487540 .  
  33. ^ Wang YP, Lei QY (Mai 2018). „ Metabolische Umkodierung der Epigenetik bei Krebs“ . Cancer Communications . 38 (1): 25. doi : 10.1186/s40880-018-0302-3 . PMC 5993135. PMID 29784032 .  
  34. ^ a b Robison AJ , Nestler EJ (Oktober 2011). „Transkriptionelle und epigenetische Mechanismen der Sucht“ . Nature Reviews Neuroscience . 12 (11): 623–37 . doi : 10.1038/nrn3111 . PMC 3272277. PMID 21989194 .  
  35. ^ Hitchcock LN, Lattal KM (2014). „Histonvermittelte Epigenetik bei Suchterkrankungen“. Epigenetik und Neuroplastizität – Evidenz und Debatte . Fortschritte in der Molekularbiologie und Translationswissenschaft. Band 128. S.  51–87 . doi : 10.1016/B978-0-12-800977-2.00003-6 . ISBN 978-0-12-800977-2PMC  5914502 . PMID  25410541 .​
  36. ^ McQuown SC, Wood MA (April 2010). „Epigenetische Regulation bei Substanzgebrauchsstörungen“ . Current Psychiatry Reports . 12 (2): 145–53 . doi : 10.1007 / s11920-010-0099-5 . PMC 2847696. PMID 20425300 .  
  37. ^ a b Dabin J, Fortuny A, Polo SE (Juni 2016). „Epigenome Maintenance in Response to DNA Damage“ . Molecular Cell . 62 (5): 712–27 . doi : 10.1016/j.molcel.2016.04.006 . PMC 5476208. PMID 27259203 .  
  38. ^ a b Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Ergebnisse der Nationalen Umfrage zu Drogenkonsum und Gesundheit 2013: Zusammenfassung der nationalen Ergebnisse, NSDUH-Reihe H-48, HHS-Publikation Nr. (SMA) 14-4863. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2014
  39. ^ "Macht Nikotin süchtig?" .
  40. ^ Levine A, Huang Y, Drisaldi B, Griffin EA, Pollak DD, Xu S, Yin D, Schaffran C, Kandel DB, Kandel ER (November 2011). „Molekularer Mechanismus einer Einstiegsdroge: Durch Nikotin initiierte epigenetische Veränderungen bereiten die Genexpression durch Kokain vor“ . Science Translational Medicine . 3 (107): 107ra109. doi : 10.1126/scitranslmed.3003062 . PMC 4042673. PMID 22049069 .  
  41. ^ Ruffle JK (November 2014). „Molekulare Neurobiologie der Sucht: Was hat es mit dem ganzen (Δ)FosB auf sich?“. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse . 40 (6): 428–37 . doi : 10.3109/00952990.2014.933840 . PMID 25083822. S2CID 19157711 .  
  42. ^ Nestler EJ, Barrot M, Self DW (September 2001). „DeltaFosB: ein nachhaltiger molekularer Schalter für Sucht“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 98 (20): 11042–6 . Bibcode : 2001PNAS...9811042N . doi : 10.1073 / pnas.191352698 . PMC 58680. PMID 11572966 .  
  43. ^ D'Addario C, Caputi FF, Ekström TJ, Di Benedetto M, Maccarrone M, Romualdi P, Candeletti S (Februar 2013). „Ethanol induziert eine epigenetische Modulation der Prodynorphin- und Pronociceptin-Genexpression im Amygdala-Komplex der Ratte.“ Zeitschrift für Molekulare Neurowissenschaften . 49 (2): 312– 9. doi : 10.1007/s12031-012-9829-y . PMID 22684622 . S2CID 14013417 .  
  44. ^ Walker DM, Nestler EJ (2018). „Neuroepigenetik und Sucht“. Neurogenetik, Teil II . Handbuch der klinischen Neurologie. Band 148. S.  747–765 . doi : 10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X . ISBN 978-0-444-64076-5PMC  5868351 . PMID  29478612 .​
  45. ^ a b Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ (Mai 2009). „Genomweite Analyse der Chromatinregulation durch Kokain zeigt eine Rolle für Sirtuine“ . Neuron . 62 (3): 335–48 . doi : 10.1016 / j.neuron.2009.03.026 . PMC 2779727. PMID 19447090 .  
  46. ^ Kokain: Missbrauch und Sucht (PDF) (Bericht). Nationales Institut für Drogenmissbrauch. Mai 2009.
  47. ^ Adhami N, Chen Y, Martins-Green M (Oktober 2017). „Biomarker für Krankheiten können bei Mäusen bereits 4 Wochen nach Beginn der Exposition gegenüber Passivrauchkonzentrationen, die denen in Raucherwohnungen entsprechen, nachgewiesen werden . “ Clinical Science . 131 (19): 2409–2426 . doi : 10.1042/CS20171053 . PMID 28912356 . 
  48. ^ Rulten SL, Hodder E, Ripley TL, Stephens DN, Mayne LV (Juli 2008). „Alkohol induziert DNA-Schäden und das Fanconi-Anämie-D2-Protein, was auf eine Beteiligung von FANCD2 an den DNA-Schadensreaktionswegen im Gehirn hindeutet“ . Alcoholism: Clinical and Experimental Research . 32 (7): 1186–96 . doi : 10.1111/j.1530-0277.2008.00673.x . PMID 18482162 . 
  49. ^ de Souza MF, Gonçales TA, Steinmetz A, Moura DJ, Saffi J, Gomez R, Barros HM (April 2014). „Kokain induziert DNA-Schäden in verschiedenen Hirnarealen weiblicher Ratten unter unterschiedlichen hormonellen Bedingungen“. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 41 (4): 265–9 . doi : 10.1111 / 1440-1681.12218 . PMID 24552452. S2CID 20849951 .  
  50. ^ Qiusheng Z, Yuntao Z, Rongliang Z, Dean G, Changling L (Juli 2005). „Wirkungen von Verbascosid und Luteolin auf oxidative Schäden im Gehirn von mit Heroin behandelten Mäusen“. Die Pharmazie . 60 (7): 539–43 . PMID 16076083 . 
  51. Johnson Z, Venters J, Guarraci FA, Zewail-Foote M (Juni 2015). „Methamphetamin induziert DNA-Schäden in spezifischen Regionen des weiblichen Rattenhirns“. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 42 (6): 570–5 . doi : 10.1111/1440-1681.12404 . PMID 25867833. S2CID 24182756 .  
  52. ^ Tokunaga I, Ishigami A, Kubo S, Gotohda T, Kitamura O (August 2008). „Peroxidative DNA-Schäden und Apoptose im Gehirn von mit Methamphetamin behandelten Ratten“ . The Journal of Medical Investigation . 55 ( 3–4 ): 241–5 . doi : 10.2152/jmi.55.241 . PMID 18797138 . 
  53. ^ Mano H (Januar 2008). „Epigenetische Anomalien bei kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz“ . Environmental Health and Preventive Medicine . 13 (1): 25–9 . Bibcode : 2008EHPM...13...25M . doi : 10.1007/ s12199-007-0007-8 . PMC 2698246. PMID 19568876 .  
  54. ^ Cao DJ, Wang ZV, Battiprolu PK, Jiang N, Morales CR, Kong Y, Rothermel BA, Gillette TG, Hill JA (März 2011). „Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren schwächen die Herzhypertrophie durch Unterdrückung der Autophagie ab“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 108 (10): 4123–8 . Bibcode : 2011PNAS..108.4123C . doi : 10.1073 / pnas.1015081108 . PMC 3053983. PMID 21367693 .  
  55. ^ Zhang CL, McKinsey TA, Chang S, Antos CL, Hill JA, Olson EN (August 2002). „Histon-Deacetylasen der Klasse II wirken als signalresponsive Repressoren der kardialen Hypertrophie“ . Cell . 110 (4): 479–88 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00861-9 . PMC 4459650. PMID 12202037 .  
  56. ^ Lehmann LH, Worst BC, Stanmore DA, Backs J (Mai 2014). „Histon-Deacetylase - Signalgebung in der Kardioprotektion“ . Cellular and Molecular Life Sciences . 71 (9): 1673–90 . doi : 10.1007/s00018-013-1516-9 . PMC 3983897. PMID 24310814 .  
  57. ^ Wang Y, Miao X, Liu Y, Li F, Liu Q, Sun J, Cai L (2014). „ Dysregulation von Histonacetyltransferasen und -deacetylasen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen“ . Oxidative Medicine and Cellular Longevity . 2014; 641979. doi : 10.1155/2014/641979 . PMC 3945289. PMID 24693336 .  
  58. ^ Shikama N, Lutz W, Kretzschmar R, Sauter N, Roth JF, Marino S, Wittwer J, Scheidweiler A, Eckner R (Oktober 2003). „Essentielle Funktion der p300-Acetyltransferase-Aktivität bei der Herz-, Lungen- und Dünndarmbildung“ . The EMBO Journal . 22 (19): 5175–85 . doi : 10.1093/emboj/ cdg502 . PMC 204485. PMID 14517255 .  
  59. ^ Tang B, Dean B, Thomas EA (Dezember 2011). „Krankheits- und altersbedingte Veränderungen der Histonacetylierung an Genpromotoren bei psychiatrischen Erkrankungen“ . Translational Psychiatry . 1 (12): e64. doi : 10.1038/tp.2011.61 . PMC 3305989. PMID 22832356 .  
  60. ^ Lee J, Hwang YJ, Kim KY, Kowall NW, Ryu H (Oktober 2013). „Epigenetische Mechanismen der Neurodegeneration bei der Huntington-Krankheit“ . Neurotherapeutics . 10 ( 4): 664–76 . doi : 10.1007/s13311-013-0206-5 . PMC 3805871. PMID 24006238 .  
  61. ^ Grayson DR, Kundakovic M, Sharma RP (Februar 2010). „Haben Histon-Deacetylase-Inhibitoren eine Zukunft in der Pharmakotherapie psychiatrischer Erkrankungen?“. Molecular Pharmacology . 77 (2): 126–35 . doi : 10.1124/mol.109.061333 . PMID 19917878. S2CID 3112549 .  
  • Animation der Acetylierung und Deacetylierung von Histonschwänzen: [1]