Vorinostat ( rINN ), [ 4 ] auch bekannt als Suberoylanilidhydroxamsäure ( Suberoyl + Anilid + Hydroxamsäure , abgekürzt SAHA ), gehört zu einer größeren Klasse von Verbindungen, die Histon-Deacetylasen (HDAC) hemmen. Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDI) weisen ein breites Spektrum epigenetischer Aktivitäten auf.

Vorinostat wird von Merck unter dem Namen Zolinza ( / zoʊˈlɪnzə / zoh - LIN - zə ) zur Behandlung von Hautmanifestationen bei Patienten mit kutanem T - Zell-Lymphom ( CTCL) vermarktet , wenn die Erkrankung während oder nach zwei systemischen Therapien fortbesteht, sich verschlechtert oder wiederkehrt. [ 3 ] [ 5 ] Die Substanz wurde von dem Chemiker Ronald Breslow von der Columbia University und dem Forscher Paul Marks vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center entwickelt . [ 6 ] [ 7 ]

Medizinische Anwendungen

Vorinostat war der erste Histon-Deacetylase-Inhibitor [ 8 ], der am 6. Oktober 2006 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von CTCL zugelassen wurde . [ 9 ]

Entwicklung

1966 veröffentlichte Charlotte Friend ihre Beobachtung, dass eine Suspension von murinen Erythroleukämiezellen bei Behandlung mit Dimethylsulfoxid (DMSO, einem gängigen Lösungsmittel und Kryoprotektivum, das häufig zum Einfrieren von Zellkulturen verwendet wird) in einer Konzentration von 280 mmol/l eine Zytodifferenzierung zu normalen Erythrozyten durchlief. [ 10 ] [ 11 ] Der Forscher Paul Marks vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center wandte sich aufgrund dieser Ergebnisse an den Chemiker Ronald Breslow von der Columbia University. Gemeinsam beschlossen sie, wirksamere DMSO-Analoga zu entwickeln, um diese Eigenschaft für die Krebstherapie zu nutzen. Ihr Optimierungsprozess führte zur Entdeckung der Suberoylanilid-Hydroxamsäure und ihrer HDAC-hemmenden Wirkung. [ 7 ] [ 12 ]

Wirkungsmechanismus

Vorinostat bindet nachweislich an das aktive Zentrum von Histon-Deacetylasen und wirkt als Chelator für Zinkionen, die sich ebenfalls im aktiven Zentrum von Histon-Deacetylasen befinden. [ 13 ] Die Hemmung von Histon-Deacetylasen durch Vorinostat führt zur Akkumulation acetylierter Histone und Proteine, darunter Transkriptionsfaktoren, die für die Expression von Genen, welche die Zelldifferenzierung induzieren, entscheidend sind. [ 13 ] Es wirkt auf Histon-Deacetylasen der Klassen I, II und IV.

Klinische Studien

Vorinostat wurde auch zur Behandlung des Sézary-Syndroms eingesetzt , einer weiteren Lymphomart, die eng mit dem CTCL verwandt ist. [ 14 ]

Eine aktuelle Studie deutete darauf hin, dass Vorinostat auch gegen rezidivierende Glioblastome wirksam ist und zu einem medianen Gesamtüberleben von 5,7 Monaten führte (verglichen mit 4–4,4 Monaten in früheren Studien). [ 15 ] Weitere Studien zu Hirntumoren sind geplant, in denen Vorinostat mit anderen Medikamenten kombiniert wird.

Die Einbeziehung von Vorinostat in die Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zeigte verbesserte Ansprechraten und ein verlängertes medianes progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben. [ 16 ]

In einer Phase-II-Studie [ 17 ] zur Behandlung myelodysplastischer Syndrome in Kombination mit Idarubicin und Cytarabin wurden vielversprechende Ergebnisse erzielt . [ 18 ] In einer früheren Phase-II-Studie konnte jedoch keine Wirksamkeit bei der Behandlung akuter myeloischer Leukämie nachgewiesen werden. [ 19 ]

Präklinische Untersuchungen

Vorinostat wird als potenzieller Wirkstoff zur Reaktivierung latenter HIV- Infektionen im Rahmen einer experimentellen Therapiestrategie namens „Shock and Kill“ untersucht. [ 20 ] Es konnte gezeigt werden, dass Vorinostat HIV in latent HIV-infizierten T-Zellen sowohl in vitro als auch in vivo reaktiviert . [ 21 ] [ 22 ]

Vorinostat zeigte auch eine gewisse Aktivität gegen die pathophysiologischen Veränderungen bei α1 - Antitrypsinmangel [ 23 ] und Mukoviszidose [ 24 ] . Jüngste Erkenntnisse deuten zudem darauf hin, dass Vorinostat ein therapeutisches Mittel für die Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 (NPC1), eine seltene lysosomale Lipidspeicherkrankheit, sein kann [ 25 ] .

Präklinische Experimente von Forschern der University of Alabama at Birmingham legen nahe, dass die Krebsmedikamente Vorinostat, Belinostat und Panobinostat möglicherweise zur Behandlung von Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV) eingesetzt werden könnten. [ 26 ]

Siehe auch

Referenzen

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