Sequenzhomologie

Sequenzhomologie ist die biologische Homologie zwischen DNA- , RNA- oder Proteinsequenzen , definiert durch gemeinsame Abstammung in der Evolutionsgeschichte des Lebens . Zwei DNA-Abschnitte können aufgrund von drei Phänomenen eine gemeinsame Abstammung aufweisen: entweder durch eine Artbildung ( Orthologe ), eine Duplikation ( Paraloge ) oder einen horizontalen (oder lateralen) Gentransfer ( Xenologe ). ^{[ 1 ]}

Homologie zwischen DNA, RNA oder Proteinen wird typischerweise aus der Ähnlichkeit ihrer Nukleotid- oder Aminosäuresequenz abgeleitet . Eine signifikante Ähnlichkeit ist ein starkes Indiz dafür, dass zwei Sequenzen durch evolutionäre Veränderungen von einer gemeinsamen Vorläufersequenz abstammen. Alignments mehrerer Sequenzen dienen dazu, die homologen Bereiche jeder Sequenz zu identifizieren.

Der Begriff „prozentuelle Homologie“ wird oft synonym mit „Sequenzähnlichkeit“ verwendet, d. h. mit dem Prozentsatz identischer Aminosäuren ( prozentuelle Identität ) oder dem Prozentsatz konservierter Aminosäuren mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften ( prozentuelle Ähnlichkeit ). Beispielsweise wird die Homologie zwischen Leucin und Isoleucin üblicherweise als „Quantifizierung der Homologie“ verwendet. Gemäß der oben genannten Definition von Homologie ist diese Terminologie jedoch unzutreffend, da Sequenzähnlichkeit die Beobachtung, Homologie hingegen die Schlussfolgerung ist. ^{[ 3 ]} Sequenzen sind entweder homolog oder nicht. ^{[ 3 ]} Daraus folgt, dass der Begriff „prozentuelle Homologie“ irreführend ist. ^{[ 4 ]}

Wie bei morphologischen und anatomischen Strukturen kann Sequenzähnlichkeit durch konvergente Evolution entstehen oder, wie bei kürzeren Sequenzen, zufällig auftreten, was bedeutet, dass sie nicht homolog sind. Homologe Sequenzabschnitte werden auch als konserviert bezeichnet . Dies ist nicht zu verwechseln mit der Konservierung von Aminosäuresequenzen , bei der die Aminosäure an einer bestimmten Position durch eine andere mit funktionell äquivalenten physikochemischen Eigenschaften ersetzt wurde.

Partielle Homologie kann auftreten, wenn ein Abschnitt der verglichenen Sequenzen einen gemeinsamen Ursprung hat, der Rest jedoch nicht. Eine solche partielle Homologie kann durch eine Genfusion entstehen .

Proteine ​​sind dafür bekannt, ihre Tertiärstruktur stärker zu konservieren als ihre Aminosäuresequenzen. Zwei entfernt verwandte Proteine ​​können nur minimale oder gar keine Sequenzähnlichkeit aufweisen, aber dennoch hochgradig ähnliche Faltungen besitzen, die mittels Strukturvergleich verglichen werden können . Solche Proteine ​​wurden früher ausschließlich durch experimentelle Strukturbestimmungsmethoden entdeckt. Moderne Methoden zur Proteinstrukturvorhersage wie AlphaFold2 ermöglichen die Identifizierung möglicher Homologe ohne Laborarbeit . ^{[ 5 ]}

Es ist außerdem bekannt, dass RNA ihre Tertiärstruktur stärker konserviert als ihre Primärstruktur. Die Vorhersage der RNA-Sekundärstruktur erwies sich beim Vergleich zwischen Mensch und Maus als hilfreich. ^{[ 6 ]}

Homologe Sequenzen sind ortholog, wenn sie mutmaßlich von derselben Vorfahrensequenz abstammen, die durch ein Speziationsereignis getrennt wurde : Wenn sich eine Art in zwei separate Arten aufspaltet, gelten die Kopien eines einzelnen Gens in den beiden resultierenden Arten als ortholog. Orthologe oder orthologe Gene sind Gene in verschiedenen Arten, die durch vertikale Abstammung von einem einzigen Gen des letzten gemeinsamen Vorfahren entstanden sind . Der Begriff „Ortholog“ wurde 1970 von dem Molekularevolutionisten Walter Fitch geprägt . ^{[ 7 ]}

Das pflanzliche Flu-Regulationsprotein kommt beispielsweise sowohl in Arabidopsis (einer vielzelligen höheren Pflanze) als auch in Chlamydomonas (einer einzelligen Grünalge) vor. Die Chlamydomonas- Variante ist komplexer: Sie durchquert die Membran zweimal statt nur einmal, enthält zusätzliche Domänen und unterliegt alternativem Spleißen . Sie kann jedoch das wesentlich einfachere Arabidopsis- Protein vollständig ersetzen , wenn sie mittels Gentechnik vom Algen- ins Pflanzengenom übertragen wird . Signifikante Sequenzähnlichkeit und gemeinsame funktionelle Domänen deuten darauf hin, dass es sich bei diesen beiden Genen um orthologe Gene handelt ^{[ 8 ]} , die von einem gemeinsamen Vorfahren geerbt wurden .

Orthologie ist streng über die Abstammung definiert. Da die genaue Abstammung von Genen in verschiedenen Organismen aufgrund von Genduplikationen und Genomumlagerungen schwer zu bestimmen ist, liefert die phylogenetische Analyse der Genlinie den stärksten Beweis für die Orthologie zweier ähnlicher Gene. Orthologe Gene haben oft, aber nicht immer, dieselbe Funktion. ^{[ 9 ]}

Orthologe Sequenzen liefern wertvolle Informationen für die taxonomische Klassifizierung und phylogenetische Untersuchungen von Organismen. Das Muster der genetischen Divergenz ermöglicht es, die Verwandtschaft von Organismen zu bestimmen. Zwei eng verwandte Organismen weisen wahrscheinlich sehr ähnliche DNA-Sequenzen zwischen ihren beiden Orthologen auf. Umgekehrt zeigt ein evolutionär weiter entfernter Organismus wahrscheinlich eine größere Divergenz in den Sequenzen der untersuchten Orthologe.

Aufgrund ihrer enormen Bedeutung für Biologie und Bioinformatik wurden orthologe Gene in mehreren spezialisierten Datenbanken organisiert , die Werkzeuge zur Identifizierung und Analyse orthologer Gensequenzen bereitstellen. Diese Ressourcen verwenden Ansätze, die sich im Allgemeinen in heuristische Analysen aller paarweisen Sequenzvergleiche und phylogenetische Methoden unterteilen lassen. Sequenzvergleichsmethoden wurden erstmals 1997 in der COGs-Datenbank eingeführt ^{[ 10 ]. Diese Methoden wurden in zwölf verschiedenen Datenbanken erweitert und automatisiert, wobei AYbRAH (Analyzing Yeasts by Reconstructing Ancestry of Homologs) [ 11 ]} die fortschrittlichste ist . Auch die folgenden Datenbanken sind aktuell verfügbar. Einige Werkzeuge sagen Orthologe de novo aus den eingegebenen Proteinsequenzen voraus, stellen aber möglicherweise keine Datenbank bereit. Zu diesen Werkzeugen gehören SonicParanoid und OrthoFinder.

• eggNOG ^{[ 12 ] [ 13 ]}
• GreenPhylDB ^{[ 14 ] [ 15 ]} für Pflanzen
• InParanoid ^{[ 16 ] [ 17 ]} konzentriert sich auf paarweise Orthologenbeziehungen
• OHNOLOGS ^{[ 18 ] [ 19 ]} ist ein Archiv der Gene, die bei Genomverdopplungen in den Wirbeltiergenomen einschließlich des menschlichen und des Mausgenoms erhalten geblieben sind.
• OMA ^{[ 20 ]}
• OrthoDB ^{[ 21 ]} erkennt an, dass das Orthologiekonzept relativ zu verschiedenen Speziationspunkten ist, indem es eine Hierarchie von Orthologen entlang des Artenbaums bereitstellt.
• OrthoInspector ( archiviert am 27.01.2020 in der Wayback Machine ^{[ 22 ])} ist eine Datenbank mit orthologen Genen für 4753 Organismen aus allen drei Domänen des Lebens.
• OrthologID ^{[ 23 ] [ 24 ]}
• OrthoMaM ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} für Säugetiere
• OrthoMCL ^{[ 28 ] [ 29 ]}
• Zusammenfassung ^{[ 30 ]}
• SonicParanoid ^{[ 31 ] [ 32 ]} ist eine graphenbasierte Methode, die maschinelles Lernen nutzt, um die Ausführungszeiten zu verkürzen und Orthologe auf Domänenebene abzuleiten.

Baumbasierte phylogenetische Ansätze zielen darauf ab, Artbildung von Genduplikationsereignissen zu unterscheiden, indem sie Genbäume mit Artenbäumen vergleichen, wie es in Datenbanken und Softwaretools wie den folgenden implementiert ist:

• LOFT ^{[ 33 ]}
• TreeFam ^{[ 34 ] [ 35 ]}
• OrthoFinder ^{[ 36 ]}

Eine dritte Kategorie von Hybridansätzen verwendet sowohl heuristische als auch phylogenetische Methoden, um Cluster zu erstellen und Bäume zu bestimmen, zum Beispiel:

• EnsemblCompara GeneTrees ^{[ 37 ] [ 38 ]}
• HomoloGene ^{[ 39 ]}
• Ortholuge ^{[ 40 ]}

Paraloge Gene sind Gene, die durch Duplikationsereignisse im letzten gemeinsamen Vorfahren (LCA) der verglichenen Arten miteinander verwandt sind. Sie entstehen durch die Mutation duplizierter Gene während getrennter Artbildungsereignisse. Wenn Nachkommen des LCA mutierte Homologe der ursprünglich duplizierten Gene aufweisen, gelten diese Gene als paralog. ^{[ 1 ]}

Beispielsweise kann im letzten gemeinsamen Vorfahren (LCA) ein Gen (Gen A) dupliziert werden, wodurch ein separates, ähnliches Gen (Gen B) entsteht. Diese beiden Gene werden dann an nachfolgende Generationen weitergegeben. Im Zuge der Artbildung begünstigt eine bestimmte Umwelt eine Mutation in Gen A (Gen A1), wodurch eine neue Art mit den Genen A1 und B entsteht. In einem weiteren Artbildungsereignis begünstigt eine andere Umwelt eine Mutation in Gen B (Gen B1), wodurch eine neue Art mit den Genen A und B1 entsteht. Die Gene A1 und B1 der Nachkommen sind paralog zueinander, da sie Homologe sind und durch eine Duplikation im letzten gemeinsamen Vorfahren beider Arten miteinander verwandt sind. ^{[ 1 ]}

Weitere Klassifizierungen von Paralogen umfassen Alloparaloge (Out-Paraloge) und Symparaloge (In-Paraloge). Alloparaloge sind Paraloge, die durch Genduplikationen entstanden sind, die dem jeweiligen Artbildungsereignis vorausgingen. Anders ausgedrückt: Alloparaloge sind Paraloge, die durch Duplikationsereignisse im letzten gemeinsamen Vorfahren (LCA) der verglichenen Organismen entstanden sind. Das obige Beispiel ist ein Beispiel für Alloparalogie. Symparaloge sind Paraloge, die durch Genduplikation paraloger Gene in nachfolgenden Artbildungsereignissen entstanden sind. Wenn der Nachkomme mit den Genen A1 und B im obigen Beispiel ein weiteres Artbildungsereignis durchlaufen hätte, bei dem Gen A1 dupliziert wurde, hätte die neue Art die Gene B, A1a und A1b. In diesem Beispiel sind die Gene A1a und A1b Symparaloge. ^{[ 1 ]}

Paraloge Gene können die Struktur ganzer Genome prägen und somit die Genom-Evolution weitgehend erklären. Beispiele hierfür sind die Homeobox- Gene ( Hox- Gene) bei Tieren. Diese Gene erfuhren nicht nur Genduplikationen innerhalb von Chromosomen , sondern auch Duplikationen des gesamten Genoms . Infolgedessen sind Hox-Gene bei den meisten Wirbeltieren über mehrere Chromosomen verteilt, wobei die HoxA-D-Cluster am besten untersucht sind. ^{[ 41 ]}

Ein weiteres Beispiel sind die Globingene , die Myoglobin und Hämoglobin kodieren und als evolutionär alte Paraloge gelten. Auch die vier bekannten Hämoglobinklassen ( Hämoglobin A , Hämoglobin A2 , Hämoglobin B und Hämoglobin F ) sind zueinander paralog. Obwohl alle diese Proteine ​​die gleiche grundlegende Funktion des Sauerstofftransports erfüllen, haben sie sich in ihrer Funktion bereits leicht auseinanderentwickelt: Fötales Hämoglobin (Hämoglobin F) besitzt eine höhere Sauerstoffaffinität als adultes Hämoglobin. Die Funktion ist jedoch nicht immer erhalten. So hat sich beispielsweise das menschliche Angiogenin von der Ribonuklease abgespalten , und obwohl die beiden Paraloge in ihrer Tertiärstruktur ähnlich bleiben, unterscheiden sich ihre Funktionen innerhalb der Zelle inzwischen deutlich.

Es wird häufig behauptet, dass Orthologe funktionell ähnlicher seien als Paraloge mit vergleichbarer Divergenz, doch mehrere Arbeiten haben diese Annahme in Frage gestellt. ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

In einer gemeinsamen Studie zeigten Anton Yuryev und seine Koautoren, dass genomweite Protein-Protein-Interaktionsnetzwerke eine signifikant höhere Frequenz an selbstinteragierenden Proteinen ( Homodimeren ) und Interaktionen zwischen paralogen Proteinen aufweisen, als zufällig zu erwarten wäre. Diese Ergebnisse legen nahe, dass duplizierte Gene und ihre Proteinprodukte nicht zufällig innerhalb von Interaktionsnetzwerken verteilt sind, sondern vielmehr strukturelle und funktionelle Beziehungen beibehalten, die durch die Evolutionsgeschichte geprägt wurden. ^{[ 4 ]}

Paraloge werden oft unterschiedlich reguliert, z. B. durch unterschiedliche gewebespezifische Expressionsmuster (siehe Hox-Gene). Sie können aber auch auf Proteinebene unterschiedlich reguliert werden. So kodiert Bacillus subtilis zwei Paraloge der Glutamatdehydrogenase : GudB wird konstitutiv transkribiert, während RocG streng reguliert ist. In ihrem aktiven, oligomeren Zustand weisen beide Enzyme ähnliche enzymatische Raten auf. Der Austausch von Enzymen und Promotoren führt jedoch zu erheblichen Fitnessverlusten, was auf eine Koevolution von Promotor und Enzym hindeutet. Die Charakterisierung der Proteine ​​zeigt, dass die enzymatische Aktivität von GudB im Vergleich zu RocG stark von Glutamat und pH-Wert abhängt. ^{[ 45 ]}

Manchmal weisen große Chromosomenabschnitte ähnliche Geninhalte wie andere Chromosomenabschnitte innerhalb desselben Genoms auf. ^{[ 46 ]} Sie sind im menschlichen Genom gut charakterisiert und wurden dort als Beleg für die 2R-Hypothese herangezogen . Gruppen von duplizierten, triplizierten und quadruplizierten Genen, deren verwandte Gene auf verschiedenen Chromosomen liegen, werden als Überreste von Genom- oder Chromosomenduplikationen interpretiert. Eine Gruppe solcher paralogischer Regionen wird als Paralogon bezeichnet . ^{[ 47 ]} Gut untersuchte Paralogieregionen umfassen Bereiche der menschlichen Chromosomen 2, 7, 12 und 17 mit Hox- Genclustern, Kollagen- , Keratin- und anderen duplizierten Genen, ^{[ 48 ]} Bereiche der menschlichen Chromosomen 4, 5, 8 und 10 mit Neuropeptidrezeptorgenen , NK-Klasse -Homeobox-Genen und vielen weiteren Genfamilien , ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]} sowie Teile der menschlichen Chromosomen 13, 4, 5 und X mit den ParaHox- Genen und ihren Nachbargenen. ^{[ 52 ]} Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) auf dem menschlichen Chromosom 6 weist Paralogieregionen auf den Chromosomen 1, 9 und 19 auf. ^{[ 53 ]} Ein Großteil des menschlichen Genoms scheint Paralogieregionen zugeordnet werden zu können. ^{[ 54 ]}

Bei einer vollständigen Genomverdopplung entsteht ein Genom mit zwei Ohnologenkopien jedes Gens.

Bei einer Artbildung entstehen Orthologe eines Gens in den beiden Tochterarten. Ein horizontaler Gentransfer von einer Art zur anderen fügt ein Xenolog des Gens in deren Genom ein.

Durch ein Artbildungsereignis entstehen Orthologe eines Gens in den beiden Tochterarten. Die anschließende Hybridisierung dieser Arten erzeugt ein Hybridgenom mit einer homöologen Kopie jedes Gens beider Arten.

Ohnologe Gene sind paraloge Gene , die durch Genomverdopplung entstanden sind . Der Name wurde von Ken Wolfe zu Ehren von Susumu Ohno eingeführt. ^{[ 55 ]} Ohnologe Gene sind für die Evolutionsanalyse nützlich, da sich alle Ohnologe eines Genoms über denselben Zeitraum (seit ihrem gemeinsamen Ursprung in der Genomverdopplung) differenziert haben. Es ist außerdem bekannt, dass Ohnologe Gene häufiger mit Krebs, dominanten genetischen Erkrankungen und pathogenen Kopienzahlvariationen assoziiert sind. ^{[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}

Homologe, die durch horizontalen Gentransfer zwischen zwei Organismen entstehen, werden als Xenologe bezeichnet. Xenologe können unterschiedliche Funktionen haben, wenn die neue Umgebung für das horizontal übertragene Gen stark abweicht. Im Allgemeinen weisen Xenologe jedoch in beiden Organismen typischerweise ähnliche Funktionen auf. Der Begriff wurde von Walter Fitch geprägt. ^{[ 7 ]}

Homöologe Chromosomen oder Chromosomenabschnitte sind solche, die nach interspezifischer Hybridisierung und Allopolyploidisierung zu einem Hybridgenom zusammengeführt werden und deren Verwandtschaftsverhältnis in einer Vorfahrenart vollständig homolog war. ^{[ 61 ]} Bei Allopolyploiden paaren sich die homologen Chromosomen innerhalb jedes elterlichen Subgenoms während der Meiose korrekt , was zu disomischer Vererbung führt. Bei manchen Allopolyploiden können die homöologen Chromosomen der elterlichen Genome jedoch einander nahezu so ähnlich sein wie die homologen Chromosomen. Dies führt zu tetrasomischer Vererbung (Paarung von vier Chromosomen während der Meiose), intergenomischer Rekombination und reduzierter Fruchtbarkeit.

Gametologie bezeichnet die Beziehung zwischen homologen Genen auf nicht rekombinierenden, gegensätzlichen Geschlechtschromosomen . Der Begriff wurde 2000 von García-Moreno und Mindell geprägt. ^{[ 62 ]} Gametologe entstehen durch die Entstehung der genetischen Geschlechtsbestimmung und durch Rekombinationsbarrieren zwischen Geschlechtschromosomen. Beispiele für Gametologe sind CHDW und CHDZ bei Vögeln. ^{[ 62 ]}

• Tiefe Homologie
• EggNOG (Datenbank)
• Neofunktionalisierung
• OrthoDB
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