Gefitinib , unter dem Markennamen Iressa vertrieben , ist ein Medikament zur Behandlung bestimmter Brust-, Lungen- und anderer Krebsarten . Wie Erlotinib ist Gefitinib ein EGFR-Inhibitor , der die Signalübertragung über den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) in den Zielzellen unterbricht. Daher ist es nur bei Krebsarten mit mutiertem und überaktivem EGFR wirksam. Resistenzen gegen Gefitinib können jedoch durch andere Mutationen entstehen. Es wird von AstraZeneca und Teva vertrieben .

Gefitinib ist eine therapeutische Alternative und steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . [ 5 ] Es ist als Generikum erhältlich . [ 6 ]

Wirkungsmechanismus

Gefitinib ist der erste selektive Inhibitor der Tyrosinkinasedomäne des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) . Das Zielprotein (EGFR) gehört zur Familie der ErbB -Rezeptoren , zu der auch Her1 (EGFR), Her2 (Erb-B2), Her3 (Erb-B3) und Her4 (Erb-B4) zählen. EGFR ist in den Zellen bestimmter menschlicher Karzinome – beispielsweise Lungen- und Brustkrebs – überexprimiert. Dies führt zu einer inadäquaten Aktivierung der antiapoptotischen Ras-Signalkaskade und letztendlich zu unkontrollierter Zellproliferation. Untersuchungen an Gefitinib-sensitiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen haben gezeigt, dass eine Mutation in der Tyrosinkinasedomäne des EGFR für die Aktivierung antiapoptotischer Signalwege verantwortlich ist. [ 7 ] [ 8 ] Diese Mutationen führen häufig zu einer erhöhten Sensitivität gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Gefitinib und Erlotinib. Von den verschiedenen histologischen Subtypen des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms weist das Adenokarzinom diese Mutationen am häufigsten auf. Sie treten vermehrt bei Asiaten, Frauen und Nichtrauchern auf (die auch häufiger an Adenokarzinomen erkranken).

Gefitinib hemmt die EGFR-Tyrosinkinase durch Bindung an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle des Enzyms. [ 9 ] Dadurch wird die Funktion der EGFR-Tyrosinkinase bei der Aktivierung der antiapoptotischen Ras-Signaltransduktionskaskade gehemmt und maligne Zellen werden gehemmt. [ 10 ]

Klinische Anwendungen

Gefitinib wird in vielen Ländern vermarktet.

Iressa wurde im Juli 2002 in Japan zugelassen und auf den Markt gebracht, womit Japan das erste Land war, das das Medikament importierte.

Die FDA erteilte die Zulassung für Gefitinib im Mai 2003 zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). [ 3 ] Es wurde als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach Versagen sowohl einer platinbasierten als auch einer Docetaxel-Chemotherapie zugelassen. [ 3 ]

Im Juni 2005 widerrief die FDA die Zulassung für die Anwendung bei neuen Patienten aufgrund fehlender Beweise dafür, dass es das Leben verlängert. [ 11 ]

In der Europäischen Union ist Gefitinib seit 2009 für die Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC in allen Therapielinien bei Patienten mit EGFR-Mutationen zugelassen. Diese Zulassung erfolgte, nachdem Gefitinib als Erstlinientherapie eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu einer Platin-basierten Zweifachtherapie bei Patienten mit solchen Mutationen gezeigt hatte. Die IPASS-Studie war die erste von vier Phase-III-Studien, die die Überlegenheit von Gefitinib in dieser Patientenpopulation bestätigte. [ 12 ] [ 13 ]

In den meisten anderen Ländern, in denen Gefitinib vermarktet wird, ist es für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zugelassen, die zuvor mindestens eine Chemotherapie erhalten haben. Derzeit laufen jedoch Anträge auf Erweiterung der Zulassung als Erstlinientherapie für Patienten mit EGFR-Mutationen auf Grundlage neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse. [ 14 ] [ 15 ] Neuseeland hat Gefitinib seit August 2012 als Erstlinientherapie für Patienten mit EGFR-Mutation und lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht resezierbarem NSCLC zugelassen. Die Kostenübernahme erfolgt zunächst für vier Monate und wird bei fehlender Progression verlängert. [ 16 ]

Im Juli 2015 erteilte die FDA die Zulassung für Gefitinib als Erstlinientherapie bei NSCLC. [ 17 ]

Experimentelle Anwendungen

Im August 2013 berichtete die BBC , dass Forscher in Edinburgh und Melbourne in einer kleinen Studie mit 12 Patientinnen festgestellt haben, dass die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung einer Eileiterschwangerschaft durch die zusätzliche Gabe von Gefitinib verbessert werden konnte. [ 18 ]

Studien

Die IPASS-Studie (IRESSA Pan-Asia Study) war eine randomisierte, groß angelegte, doppelblinde Studie, die Gefitinib mit Carboplatin/Paclitaxel als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem NSCLC verglich. [ 19 ] In die IPASS-Studie wurden 1.217 Patienten mit histologisch gesichertem Adenokarzinom eingeschlossen, die ehemalige Raucher oder Nichtraucher waren. Vorab geplante Subgruppenanalysen zeigten, dass das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit EGFR- mutationspositiven Tumoren unter Gefitinib signifikant länger war als unter Chemotherapie (HR 0,48; 95 %-KI 0,36–0,64; p < 0,0001) und bei Patienten mit EGFR- mutationsnegativen Tumoren unter Chemotherapie signifikant länger als unter Gefitinib (HR 2,85; 95 %-KI 2,05–3,98; p < 0,0001). Dies war im Jahr 2009 das erste Mal, dass eine gezielte Monotherapie ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) als eine Chemotherapie mit zwei Wirkstoffen nachweisen konnte.

EGFR-Diagnostiktests

Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics SA und andere Unternehmen stellen Tests zur Erkennung von EGFR- Mutationen her, die dazu beitragen sollen, vorherzusagen, welche Lungenkrebspatienten am besten auf bestimmte Therapien, einschließlich Gefitinib und Erlotinib , ansprechen .

Die Tests untersuchen die Genetik von Tumoren, die im Rahmen einer Biopsie entnommen wurden, auf Mutationen, die sie für eine Behandlung empfänglich machen.

Der EGFR- Mutationstest könnte AstraZeneca auch dabei helfen, die Zulassung für den Einsatz ihrer Medikamente als Erstlinientherapie zu erhalten. Derzeit sind Tyrosinkinasehemmer erst zugelassen, wenn andere Medikamente versagt haben. Im Fall von Gefitinib wirkt das Medikament nur bei etwa 10 % der Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der häufigsten Form von Lungenkrebs.

Nebenwirkungen

Da Gefitinib ein selektives Chemotherapeutikum ist, ist sein Verträglichkeitsprofil besser als das früherer Zytostatika . Die Nebenwirkungen sind angesichts der potenziell tödlichen Erkrankung akzeptabel.

Akneähnliche Hautausschläge werden sehr häufig berichtet. Weitere häufige Nebenwirkungen (≥1 % der Patienten) sind: Durchfall , Übelkeit, Erbrechen , Appetitlosigkeit , Stomatitis , Dehydratation , Hautreaktionen, Paronychie , asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme , Asthenie , Konjunktivitis und Blepharitis . [ 20 ]

Zu den seltenen Nebenwirkungen (0,1–1 % der Patienten) gehören: interstitielle Lungenerkrankung , Hornhauterosion , abnormes Wimpern- und Haarwachstum. [ 20 ]

Widerstand

Gefitinib und andere EGFR-Inhibitoren der ersten Generation binden reversibel an das Rezeptorprotein und konkurrieren so effektiv um die ATP-Bindungstasche. Es können Sekundärmutationen auftreten, die die Bindungsstelle verändern. Die häufigste Mutation ist T790M , bei der Threonin an Aminosäureposition 790 durch Methionin ersetzt wird. Diese Position befindet sich in der Ligandenbindungsdomäne, die normalerweise ATP bindet. [ 21 ] Threonin 790 ist die sogenannte „Gatekeeper“-Aminosäure, d. h. sie ist entscheidend für die Spezifität der Bindungstasche. Forscher vermuteten ursprünglich, dass die Mutation zu Methionin die Wirkung des Medikaments hemmt, da die sterische Hinderung durch das größere Methionin die Bindung von ATP anstelle von Gefitinib begünstigt. [ 22 ] Nach aktuellem Stand von 2008 geht man davon aus, dass die Resistenz gegen Gefitinib durch eine Erhöhung der ATP-Affinität des EGFR auf enzymatischer Ebene vermittelt wird, was bedeutet, dass das Protein bevorzugt ATP gegenüber Gefitinib bindet. [ 23 ]

Um die erworbene Resistenz gegen Gefitinib und andere Inhibitoren der ersten Generation zu bekämpfen, haben Forscher irreversible EGFR-Inhibitoren wie Neratinib oder Dacomitinib , sogenannte Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), eingesetzt. Diese neuen Wirkstoffe binden kovalent an die ATP-Bindungstasche und können daher, sobald sie an EGFR gebunden sind, nicht mehr durch ATP verdrängt werden. [ 24 ] Selbst wenn mutierte EGFR-Varianten eine höhere Affinität zu ATP aufweisen, nutzen sie die irreversiblen Inhibitoren schließlich als Liganden, wodurch ihre Aktivität effektiv gehemmt wird. Sobald genügend irreversible Liganden an EGFR gebunden haben, wird die Proliferation gestoppt und die Apoptose über verschiedene Signalwege ausgelöst; beispielsweise kann Bim aktiviert werden, nachdem es nicht mehr durch ERK, eine der Kinasen im EGFR-Signalweg, gehemmt wird. [ 25 ] Selbst wenn Gefitinib das Fortschreiten von NSCLC stoppt, schreitet die Krebsentwicklung nach 9 bis 13 Monaten aufgrund erworbener Resistenzen wie der T790M-Mutation fort. Diese TKIs wie Dacomitinib verlängerten das Gesamtüberleben um fast ein Jahr. [ 26 ]

Referenzen

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