Logrank-Test

Der Logrank- Test ist ein Hypothesentest zum Vergleich der Überlebensverteilungen zweier Stichproben. Er ist ein nichtparametrischer Test und eignet sich für rechtsschiefe und zensierte Daten (genauer gesagt: die Zensierung muss nicht informativ sein). Er wird häufig in klinischen Studien eingesetzt , um die Wirksamkeit einer neuen Behandlung im Vergleich zu einer Kontrollbehandlung zu ermitteln, wenn die Messgröße die Zeit bis zum Ereignis ist (z. B. die Zeit von der ersten Behandlung bis zum Herzinfarkt). Der Test wird auch als Mantel-Cox-Test bezeichnet . Der Logrank-Test kann zudem als zeitstratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test betrachtet werden .

Der Test wurde erstmals von Nathan Mantel vorgeschlagen und von Richard und Julian Peto als Logrank-Test bezeichnet . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

Die Logrank-Teststatistik vergleicht die Schätzwerte der Hazardfunktionen der beiden Gruppen zu jedem beobachteten Ereigniszeitpunkt. Sie wird berechnet, indem die beobachtete und die erwartete Anzahl von Ereignissen in einer der Gruppen zu jedem beobachteten Ereigniszeitpunkt ermittelt und diese Werte anschließend addiert werden, um eine Gesamtübersicht über alle Zeitpunkte mit einem Ereignis zu erhalten.

Betrachten wir zwei Patientengruppen, z. B. eine Behandlungsgruppe und eine Kontrollgruppe. Seien t₁ und t₂ die Zeitpunkte beobachteter Ereignisse in den jeweiligen Gruppen. Seien N₁ und N₂ die Anzahl der Risikopatienten (bei denen noch kein Ereignis eingetreten ist oder die zensiert wurden) zu Beginn des Zeitraums t in den Gruppen. Seien N₁ und N₂ die Anzahl der beobachteten Ereignisse in den Gruppen zum Zeitpunkt t . Schließlich definieren wir N₁ und N ₂. ${\displaystyle 1,\ldots ,J}$${\displaystyle N_{1,j}}$${\displaystyle N_{2,j}}$${\displaystyle j}$${\displaystyle O_{1,j}}$${\displaystyle O_{2,j}}$${\displaystyle j}$${\displaystyle N_{j}=N_{1,j}+N_{2,j}}$${\displaystyle O_{j}=O_{1,j}+O_{2,j}}$

Die Nullhypothese besagt, dass die beiden Gruppen identische Hazardfunktionen besitzen . Daher folgt unter der Annahme , dass jede Gruppe eine hypergeometrische Verteilung mit den Parametern , , . Diese Verteilung hat den Erwartungswert und die Varianz . ${\displaystyle H_{0}:h_{1}(t)=h_{2}(t)}$${\displaystyle H_{0}}$${\displaystyle i=1,2}$${\displaystyle O_{i,j}}$${\displaystyle N_{j}}$${\displaystyle N_{i,j}}$${\displaystyle O_{j}}$${\displaystyle E_{i,j}=O_{j}{\frac {N_{i,j}}{N_{j}}}}$${\displaystyle V_{i,j}=E_{i,j}\left({\frac {N_{j}-O_{j}}{N_{j}}}\right)\left({\frac {N_{j}-N_{i,j}}{N_{j}-1}}\right)}$

Für alle t ≥ 0 entspricht die Logrank-Statistik ihrem Erwartungswert unter t = 0. Sie ist definiert als ${\displaystyle j=1,\ldots ,J}$${\displaystyle O_{i,j}}$${\displaystyle E_{i,j}}$${\displaystyle H_{0}}$

${\displaystyle Z_{i}={\frac {\sum _{j=1}^{J}(O_{i,j}-E_{i,j})}{\sqrt {\sum _{j=1}^{J}V_{i,j}}}}\ {\xrightarrow {d}}\ {\mathcal {N}}(0,1)}$      (für oder )${\displaystyle i=1}$${\displaystyle 2}$

Es ist leicht zu erkennen, dass für alle , und , also . ${\displaystyle j}$${\displaystyle O_{2,j}-E_{2,j}=-(O_{1,j}-E_{1,j})}$${\displaystyle V_{2,j}=V_{1,j}}$${\displaystyle Z_{2}=-Z_{1}}$

Nach dem zentralen Grenzwertsatz konvergiert die Verteilung jedes einzelnen Parameters gegen die einer Standardnormalverteilung, wenn gegen unendlich strebt, und kann daher für hinreichend große Werte von durch die Standardnormalverteilung approximiert werden . Eine verbesserte Approximation lässt sich erzielen, indem man diese Größe mit Pearson-Verteilungen vom Typ I oder II (Beta-Verteilungen) mit übereinstimmenden ersten vier Momenten gleichsetzt, wie in Anhang B der Arbeit von Peto und Peto beschrieben. ^{[ 2 ]}${\displaystyle Z_{i}}$${\displaystyle J}$${\displaystyle J}$

Wenn die beiden Gruppen dieselbe Überlebensfunktion aufweisen, ist die Logrank-Statistik annähernd standardnormalverteilt. Ein einseitiger Test auf dem Niveau α verwirft die Nullhypothese, wenn α = 0,05, wobei α das obere Quantil der Standardnormalverteilung ist. Wenn die Hazard-Ratio α = 0,05 beträgt , die Gesamtzahl der Probanden n ist, P die Wahrscheinlichkeit ist, dass ein Proband in einer der beiden Gruppen ein Ereignis erleidet (also die erwartete Anzahl an Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse) und der Anteil der Probanden, die randomisiert jeder Gruppe zugeteilt wurden, 50 % beträgt, dann ist die Logrank-Statistik annähernd normalverteilt mit Mittelwert σ² und Varianz 1. ^{[ 4 ]} Für einen einseitigen Test auf dem Niveau α mit der Teststärke α = 0,05 beträgt der erforderliche Stichprobenumfang β = α² + β ... ${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle Z>z_{\alpha }}$${\displaystyle z_{\alpha }}$${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle \lambda }$${\displaystyle n}$${\displaystyle d}$${\displaystyle nd}$${\displaystyle (\log {\lambda })\,{\sqrt {\frac {n\,d}{4}}}}$${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle 1-\beta }$${\displaystyle n={\frac {4\,(z_{\alpha }+z_{\beta })^{2}}{d\log ^{2}{\lambda }}}}$${\displaystyle z_{\alpha }}$${\displaystyle z_{\beta }}$

Angenommen, und sind die Logrank-Statistiken zu zwei verschiedenen Zeitpunkten in derselben Studie ( siehe oben). Weiterhin wird angenommen, dass die Hazardfunktionen in den beiden Gruppen proportional sind mit Hazard Ratio und und sind die Wahrscheinlichkeiten, dass ein Proband zu den beiden Zeitpunkten ein Ereignis erleidet, wobei . und sind annähernd bivariat normalverteilt mit Mittelwerten und und Korrelation . Berechnungen unter Einbeziehung der gemeinsamen Verteilung sind erforderlich, um die Fehlerrate korrekt zu halten, wenn die Daten innerhalb einer Studie mehrfach von einem Datenüberwachungskomitee geprüft werden . ${\displaystyle Z_{1}}$${\displaystyle Z_{2}}$${\displaystyle Z_{1}}$${\displaystyle \lambda }$${\displaystyle d_{1}}$${\displaystyle d_{2}}$${\displaystyle d_{1}\leq d_{2}}$${\displaystyle Z_{1}}$${\displaystyle Z_{2}}$${\displaystyle \log {\lambda }\,{\sqrt {\frac {n\,d_{1}}{4}}}}$${\displaystyle \log {\lambda }\,{\sqrt {\frac {n\,d_{2}}{4}}}}$${\displaystyle {\sqrt {\frac {d_{1}}{d_{2}}}}}$

• Die Logrank-Statistik kann als Score-Test für das Cox-Proportional-Hazards-Modell zum Vergleich zweier Gruppen abgeleitet werden. Sie ist daher asymptotisch äquivalent zur Likelihood-Ratio-Teststatistik dieses Modells.
• Die Logrank-Statistik ist asymptotisch äquivalent zur Likelihood-Quotienten-Teststatistik für jede Familie von Verteilungen mit proportionaler Hazard-Alternative. Zum Beispiel, wenn die Daten aus den beiden Stichproben Exponentialverteilungen aufweisen .
• Ist der Logrank-Wert, die Anzahl der beobachteten Ereignisse und die Schätzung der Hazard-Ratio, dann gilt . Diese Beziehung ist nützlich, wenn zwei der Größen bekannt sind (z. B. aus einem veröffentlichten Artikel), die dritte aber benötigt wird.${\displaystyle Z}$${\displaystyle D}$${\displaystyle {\hat {\lambda }}}$${\displaystyle \log {\hat {\lambda }}\approx Z\,{\sqrt {4/D}}}$
• Der Logrank-Test kann verwendet werden, wenn zensierte Beobachtungen vorliegen. Sind keine zensierten Beobachtungen in den Daten vorhanden, ist der Wilcoxon-Rangsummentest angemessen.
• Die Logrank-Statistik gewichtet alle Berechnungen gleich, unabhängig vom Zeitpunkt des Ereignisses. Die Peto-Logrank-Teststatistik gewichtet frühere Ereignisse stärker, wenn eine große Anzahl von Beobachtungen vorliegt.

Der Logrank-Test basiert auf denselben Annahmen wie die Kaplan-Meier- Überlebenskurve – nämlich, dass die Zensierung keinen Einfluss auf die Prognose hat, die Überlebenswahrscheinlichkeiten für früh und spät in die Studie aufgenommene Probanden gleich sind und die Ereignisse zu den festgelegten Zeitpunkten eintraten. Abweichungen von diesen Annahmen sind vor allem dann relevant, wenn sie in den verglichenen Gruppen unterschiedlich erfüllt sind, beispielsweise wenn die Zensierung in einer Gruppe wahrscheinlicher ist als in der anderen. ^{[ 5 ]}

• Kaplan-Meier-Schätzer
• Gefahrenverhältnis