Loratadin

Loratadin , unter anderem unter dem Markennamen Claritin vertrieben , ist ein Medikament zur Behandlung von Allergien . ^{[ 4 ]} Dazu gehören allergischer Schnupfen (Heuschnupfen) und Nesselsucht . ^{[ 4 ]} Es ist auch in Kombinationspräparaten wie Loratadin/Pseudoephedrin erhältlich, in dem es mit Pseudoephedrin , einem abschwellenden Nasenspray , kombiniert wird . ^{[ 4 ]} Es wird oral eingenommen. ^{[ 4 ]}

Häufige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Mundtrockenheit und Kopfschmerzen. ^{[ 4 ]} Schwere Nebenwirkungen sind selten und umfassen allergische Reaktionen , Krampfanfälle und Leberprobleme . ^{[ 5 ]} Die Anwendung während der Schwangerschaft scheint sicher zu sein, ist aber nicht ausreichend untersucht. ^{[ 1 ]} Die Anwendung bei Kindern unter zwei Jahren wird nicht empfohlen. ^{[ 5 ]} Es gehört zur Gruppe der Antihistaminika der zweiten Generation . ^{[ 4 ]}

Loratadin wurde 1980 patentiert und kam 1988 auf den Markt. ^{[ 6 ]} Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO) . ^{[ 7 ]} Loratadin ist als Generikum erhältlich . ^{[ 4 ] [ 8 ]} In den USA ist es rezeptfrei erhältlich . ^{[ 4 ]} Im Jahr 2023 war es das 105. am häufigsten verschriebene Medikament in den USA mit über 6  Millionen Verschreibungen; ^{[ 9 ] [ 10 ]} die Kombination mit Pseudoephedrin war das 300. am häufigsten verschriebene Medikament in den USA mit über 400.000 Verschreibungen. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Loratadin ist indiziert zur symptomatischen Linderung von Allergien wie Heuschnupfen (allergischer Rhinitis), Urtikaria (Nesselsucht), chronischer idiopathischer Urtikaria [ ^{13 ]} und anderen Hautallergien [14]. ^{Bei allergischer Rhinitis ist Loratadin sowohl zur Linderung von Nasen- als auch von} Augensymptomen wie Niesen, laufender Nase und juckenden oder brennenden Augen indiziert ^{[ 15 ] .}

Ähnlich wie Cetirizin lindert Loratadin den mit der Kimura-Krankheit verbundenen Juckreiz . ^{[ 16 ]}

Loratadin/Pseudoephedrin ist eine Fixkombination des Wirkstoffs mit Pseudoephedrin , einem abschwellenden Nasenspray. ^{[ 17 ]}

Das Medikament ist in vielen verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, darunter Tabletten, Suspension zum Einnehmen und Sirup. ^{[ 14 ]} Auch schnell auflösende Tabletten sind verfügbar. ^{[ 14 ]}

Loratadin ist in der Regel mit dem Stillen vereinbar (Klassifizierung in Kategorie L-2 – wahrscheinlich vereinbar durch die American Academy of Pediatrics ). ^{[ 18 ]} In den USA ist es in der Schwangerschaft als Kategorie B eingestuft , was bedeutet, dass tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität kein Risiko für den Fötus gezeigt haben, jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an Schwangeren durchgeführt wurden. ^{[ 19 ]}

Als „nicht sedierendes“ Antihistaminikum verursacht Loratadin weniger (aber in manchen Fällen dennoch signifikante) Sedierung und psychomotorische Verlangsamung als ältere Antihistaminika, da es die Blut-Hirn-Schranke weniger gut überwindet. ^{[ 20 ]} Kopfschmerzen sind ebenfalls eine mögliche Nebenwirkung. ^{[ 14 ] [ 21 ]}

Im Gegensatz zu Antihistaminika der vorherigen Generation gilt Loratadin als weitgehend frei von antimuskarinischen Nebenwirkungen ( Harnverhalt , Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen). ^{[ 22 ] [ 23 ]}

Substanzen, die als Inhibitoren des CYP3A4- Enzyms wirken, wie Ketoconazol , Erythromycin , Cimetidin und Furanocumarinderivate (in Grapefruit enthalten), führen zu erhöhten Loratadin-Plasmaspiegeln – das heißt, es befand sich mehr Wirkstoff im Blutkreislauf als üblicherweise für eine bestimmte Dosis vorhanden. Dies hatte in kontrollierten Studien mit 10 mg Loratadin keine klinisch relevanten Auswirkungen (im Gegensatz zu denselben Studien mit Terfenadin (Seldane)). Das heißt, obwohl die Wirkstoffspiegel anstiegen, verlängerte sich das QTc-Intervall nicht, was zu der potenziell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörung Torsades de Pointes führen kann. ^{[ 24 ]}

Antihistaminika sollten 48 Stunden vor Hautallergietests abgesetzt werden , da diese Medikamente ansonsten positive Reaktionen auf dermale Aktivitätsindikatoren verhindern oder abschwächen können. ^{[ 14 ]}

Loratadin ist ein trizyklisches Antihistaminikum , das als selektiver inverser Agonist peripherer Histamin -H₁ _- Rezeptoren wirkt . ^{[ 21 ] [ 25 ]} Die Wirkstärke der Histaminantagonisten der zweiten Generation nimmt in folgender Reihenfolge ab (von der stärksten zur schwächsten): Desloratadin ( Kᵢ _0,4 nM) > Levocetirizin (Kᵢ ₃ nM) > Cetirizin (Kᵢ ₆ nM) > Fexofenadin (Kᵢ ₁₀ nM) > Terfenadin > Loratadin. Der Wirkungseintritt variiert jedoch erheblich, und die klinische Wirksamkeit korreliert nicht immer allein mit der Wirkstärke am H₁ _- Rezeptor, da auch die Konzentration des freien Wirkstoffs am Rezeptor berücksichtigt werden muss. ^{[ 26 ] [ 25 ]} _{Loratadin besitzt zudem H₁-} Rezeptor -unabhängige entzündungshemmende Eigenschaften . ^{[ 27 ] [ 28 ]} Dieser Effekt äußert sich in der Unterdrückung des NF-κB- Signalwegs und der Regulierung der Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen, wodurch die Rekrutierung von Entzündungszellen reguliert wird. ^{[ 29 ] [ 30 ]}

Loratadin wird nach oraler Gabe gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unterliegt einem raschen First-Pass-Effekt in der Leber . Es wird durch Isoenzyme des Cytochrom-P450 -Systems, darunter CYP3A4 , CYP2D6 und in geringerem Maße weitere, metabolisiert. ^{[ 31 ] [ 32 ]} Loratadin ist nahezu vollständig (97–99 %) an Plasmaproteine ​​gebunden . Sein Metabolit Desloratadin , der maßgeblich für die antihistaminergen Wirkungen verantwortlich ist, bindet zu 73–76 % an Plasmaproteine. ^{[ 14 ]}

Die maximale Wirkung von Loratadin tritt nach 1–2 Stunden ein. Seine biologische Halbwertszeit beträgt durchschnittlich acht Stunden (Spanne 3–20 Stunden), während die Halbwertszeit von Desloratadin 27 Stunden (Spanne 9–92 Stunden) beträgt, was seine lang anhaltende Wirkung erklärt. ^{[ 33 ]} Etwa 40 % werden als konjugierte Metaboliten über den Urin ausgeschieden, eine ähnliche Menge über den Stuhl. Spuren von nicht metabolisiertem Loratadin sind im Urin nachweisbar. ^{[ 14 ]}

Strukturell ist es eng mit trizyklischen Antidepressiva wie Imipramin verwandt und entfernt mit dem atypischen Antipsychotikum Quetiapin . ^{[ 34 ]}

Schering-Plough entwickelte Loratadin im Rahmen der Suche nach einem potenziellen Blockbuster-Medikament : einem nicht sedierenden Antihistaminikum. Als Schering das Medikament bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zur Zulassung einreichte, hatte die Behörde bereits das nicht sedierende Antihistaminikum Terfenadin (Handelsname Seldane) eines Konkurrenten zugelassen und Loratadin daher eine niedrigere Priorität eingeräumt. ^{[ 35 ]} Terfenadin musste jedoch Ende 1997 vom Hersteller in den USA vom Markt genommen werden, nachdem Berichte über schwere ventrikuläre Arrhythmien bei Anwendern des Medikaments eingegangen waren. ^{[ 36 ] [ 37 ]}

Loratadin wurde 1993 von der FDA zugelassen. ^{[ 35 ]} In den USA war das Medikament bis zum Ablauf des Patentschutzes im Jahr 2002 weiterhin nur auf Rezept erhältlich. ^{[ 38 ]} Anschließend wurde es für den rezeptfreien Verkauf zugelassen. Mit dem Wegfall des Patentschutzes sank der Preis deutlich.

Schering entwickelte außerdem Desloratadin (Clarinex/Aerius), einen aktiven Metaboliten von Loratadin.

1998 beantragte das US-amerikanische Versicherungsunternehmen Anthem Inc. in einem in den USA beispiellosen Schritt bei der Arzneimittelbehörde FDA die Zulassung von Loratadin und zwei weiteren Antihistaminika als rezeptfreie Medikamente, obwohl diese noch patentgeschützt waren. Die FDA gab dem Antrag statt, allerdings ohne Bindungswirkung für die Hersteller. ^{[ 39 ]} In den USA brachte Schering-Plough Loratadin 2002 rezeptfrei auf den Markt . ^{[ 39 ]} Bis 2015 war Loratadin in vielen Ländern rezeptfrei erhältlich. ^{[ 40 ]}

Im Jahr 2017 war Loratadin weltweit unter vielen Markennamen und in vielen Darreichungsformen erhältlich, darunter auch in mehreren Kombinationspräparaten mit Pseudoephedrin , Paracetamol , Betamethason , Ambroxol , Salbutamol , Phenylephrin und Dexamethason . ^{[ 41 ]}

Die Vermarktung der Marke Claritin ist in der Geschichte der Direktwerbung für Arzneimittel an Verbraucher von Bedeutung. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

Der erste Fernsehspot für ein verschreibungspflichtiges Medikament wurde 1983 in den USA von Boots ausgestrahlt . Er löste Kontroversen aus. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA reagierte mit strengen Vorschriften, die die Offenlegung von Nebenwirkungen und anderen Informationen vorschrieben. Diese Regeln führten dazu, dass Pharmahersteller zögerten, Geld für Werbung auszugeben, die negative Aspekte hervorheben musste. ^{[ 42 ]}

Mitte der 1990er-Jahre fand das Marketingteam von Schering-Plough für Claritin einen Weg, diese Regeln zu umgehen. Sie produzierten Werbespots zur Markenbekanntheit , in denen nie explizit der Zweck des Medikaments genannt wurde, sondern stattdessen sonnige Bilder gezeigt wurden. Der Sprecher sagte Sätze wie „Endlich ist ein klarer Tag da“ und „Es ist Zeit für Claritin“ und forderte die Zuschauer wiederholt auf: „Fragen Sie Ihren Arzt [nach Claritin].“ ^{[ 42 ] [ 43 ]} Die ersten Werbespots machten die Marke bekannt und führten zu einem Anstieg der Verschreibungen, was Schering-Plough und andere dazu veranlasste, diese Werbestrategie verstärkt zu verfolgen. ^{[ 43 ]}

1998 wurde ein 12-seitiger Einzelcomic basierend auf der Zeichentrickserie „Batman“ als Werbegeschenk für Claritin verteilt. In dem von PRIEST geschriebenen , von Joe Staton gezeichneten und von Mike DeCarlo getuschten Comic kann Tim Drake seinen Verbrechensbekämpfungspflichten nicht nachkommen, da ihn Heuschnupfen und Antihistaminika schläfrig machen. Nachdem er ein Rezept für Claritin erhalten hat, rettet er Batman vor Poison Ivy . ^{[ 44 ]}

Dieser Trend sowie die Einschätzung der Anwälte der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA, dass sie in einem Rechtsstreit um die Meinungsfreiheit in dieser Angelegenheit nicht gewinnen könnten, veranlassten die Behörde 1997 zur Veröffentlichung neuer Regeln für Fernsehwerbung. ^{[ 42 ]} Anstatt der „Kurzzusammenfassung“, die in Zeitschriftenanzeigen eine ganze Seite einnahm und in einem kurzen Fernsehspot zu lange dauern würde, durften Arzneimittelhersteller die Zuschauer auf Printanzeigen, informative Telefonnummern und Websites verweisen und sie auffordern, sich bei Bedarf an ihren Arzt zu wenden. ^{[ 42 ] [ 45 ]}

Schering-Plough investierte 1998 und 1999 322 Millionen US-Dollar  in Direktwerbung für Claritin – weit mehr als in jede andere Marke. ^{[ 35 ]} Die Ausgaben der Pharmaindustrie für Direktwerbung stiegen von 360  Millionen US-Dollar im Jahr 1995 auf 1,3  Milliarden US-Dollar im Jahr 1998 und erreichten 2006 5  Milliarden US-Dollar. ^{[ 42 ]}