Dasatinib

Dasatinib, sold under the brand name Sprycel among others, is a targeted therapy medication used to treat certain cases of chronic myelogenous leukemia (CML) and acute lymphoblastic leukemia (ALL).^[3] Specifically it is used to treat cases that are Philadelphia chromosome-positive (Ph+).^[3] It is taken by mouth.^[3]

Häufige Nebenwirkungen sind niedrige Leukozyten- und Thrombozytenwerte , Anämie , Schwellungen , Hautausschlag und Durchfall. ^{[ 3 ]} Schwere Nebenwirkungen können Blutungen, Lungenödeme , Herzinsuffizienz und ein verlängertes QT-Intervall umfassen . ^{[ 3 ]} Die Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Schädigungen des Fötus führen. ^{[ 3 ]} Es handelt sich um einen Tyrosinkinase-Inhibitor , der durch Blockierung verschiedener Tyrosinkinasen wie Bcr-Abl und der Src-Kinasefamilie wirkt . ^{[ 3 ]}

Dasatinib wurde 2006 in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 3 ] [ 2 ]} Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 4 ]}

Dasatinib wird zur Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie und von Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie , die das Philadelphia-Chromosom aufweisen, eingesetzt . ^{[ 5 ]}

In der EU ist Dasatinib für Kinder mit

• Neu diagnostizierte Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML CP) oder Ph+ CML CP, die gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib resistent oder intolerant ist. ^{[ 2 ]}
• Neu diagnostizierte Ph+ akute lymphatische Leukämie (ALL) in Kombination mit Chemotherapie. ^{[ 2 ]}
• Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP, die gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib resistent oder intolerant ist. ^{[ 2 ]}

und Erwachsene mit

• neu diagnostizierte Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) chronische myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase; ^{[ 2 ]}
• chronische, akzelerierte oder Blastenkrise-Phase der CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinibmesilat; ^{[ 2 ]}
• Ph+ akute lymphatische Leukämie (ALL) und lymphoide Blasten-CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen Therapie. ^{[ 2 ]}

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen , Knochenmarksuppression (Abnahme der Leukozyten- , Erythrozyten- und Thrombozytenzahl ) ^{[ 6 ]} , Kopfschmerzen , Hämorrhagien (Blutungen), Pleuraerguss (Flüssigkeitsansammlung im Pleuraspalt), Dyspnoe (Atemnot), Diarrhö, Erbrechen , Übelkeit , Bauchschmerzen, Hautausschlag , Muskel- und Gelenkschmerzen , Müdigkeit , Schwellungen an Beinen , Armen und im Gesicht sowie Fieber [ ^{2 ] .} Neutropenie und Myelosuppression waren häufige toxische Wirkungen. In der oben genannten Studie entwickelten 15 von 84 Personen (18 %) einen Pleuraerguss , der als mögliche Nebenwirkung von Dasatinib vermutet wurde. Einige dieser Personen benötigten eine Thorakozentese oder Pleurodese zur Behandlung des Ergusses. Zu den weiteren Nebenwirkungen zählten leichter bis mittelschwerer Durchfall, periphere Ödeme und Kopfschmerzen . Bei wenigen Patienten traten pathologische Leberfunktionswerte auf , die sich ohne Dosisanpassung normalisierten. Auch eine leichte Hypokalzämie wurde beobachtet, die jedoch keine nennenswerten Probleme verursachte. Mehrere Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wurden bei mit Dasatinib behandelten Patienten festgestellt ^{[ 7 ]} , möglicherweise aufgrund einer Schädigung der pulmonalen Endothelzellen ^{[ 8 ]} .

Am 11. Oktober 2011 gab die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA bekannt, dass Dasatinib das Risiko einer seltenen, aber schwerwiegenden Erkrankung erhöhen kann, bei der es zu einem abnorm hohen Blutdruck in den Lungenarterien ( pulmonale Hypertonie , PAH) kommt. ^{[ 9 ]} Zu den Symptomen der PAH gehören Atemnot, Müdigkeit und Schwellungen am Körper (z. B. an Knöcheln und Beinen). ^{[ 9 ]} In den berichteten Fällen entwickelten Patienten nach Beginn der Dasatinib-Therapie eine PAH, auch nach mehr als einem Jahr Behandlung. ^{[ 9 ]} Informationen zu diesem Risiko wurden in den Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ der Sprycel-Packungsbeilage aufgenommen. ^{[ 9 ]} In Studien zwischen 2009 und 2017 wurde eine durch Dasatinib induzierte PAH nach 0,3 bis 74 Monaten täglicher Einnahme von 70 bis 140 mg Dasatinib beobachtet. ^{[ 10 ]} Die berichtete durch Dasatinib induzierte PAH besserte sich nach Absetzen des Medikaments. ^{[ 10 ]}

Dasatinib ist ein ATP-kompetitiver Proteintyrosinkinase -Inhibitor . Zu den Hauptzielen von Dasatinib gehören BCR/Abl (das „Philadelphia-Chromosom“), Src , c-Kit , Ephrin-Rezeptoren und verschiedene andere Tyrosinkinasen. ^{[ 12 ]} Die starke Hemmung der aktivierten BCR-ABL-Kinase unterscheidet Dasatinib von anderen CML-Therapien wie Imatinib und Nilotinib . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Obwohl Dasatinib nur eine Plasmahalbwertszeit von drei bis fünf Stunden aufweist, führt die starke Bindung an BCR-ABL1 zu einer längeren Wirkdauer. ^{[ 13 ]}

Dasatinib wurde in Zusammenarbeit von Bristol-Myers Squibb und Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. entwickelt ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} und nach dem Bristol-Myers Squibb-Forschungsstipendiaten Jagabandhu Das benannt. Dessen Programmleiter gibt an, dass das Medikament ohne Dass Hinterfragen einiger grundlegender Annahmen der medizinischen Chemiker zu einem Zeitpunkt, als die Entwicklung des Moleküls ins Stocken geraten war, nicht entstanden wäre. ^{[ 17 ]}

Dasatinib wurde im Juni 2006 in den Vereinigten Staaten und im November 2006 in der Europäischen Union zugelassen ^{[ 18 ] [ 2 ].}

Im Oktober 2010 wurde Dasatinib in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von neu diagnostizierten Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML) zugelassen. ^{[ 19 ]}

Im November 2017 wurde Dasatinib in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von Kindern mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase zugelassen. ^{[ 20 ]}

Die Zulassung basierte auf Daten von 97 pädiatrischen Teilnehmern mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, die in zwei Studien untersucht wurden: einer offenen, nicht-randomisierten Phase-I-Studie mit Dosisfindung und einer offenen, nicht-randomisierten Phase-II-Studie. ^{[ 20 ]} 51 Teilnehmer der Phase-II-Studie erhielten die Diagnose einer CML in der chronischen Phase neu, und 46 Teilnehmer (17 aus der Phase-I-Studie und 29 aus der Phase-II-Studie) waren gegenüber einer vorherigen Behandlung mit Imatinib resistent oder intolerant. ^{[ 20 ]} Die meisten Teilnehmer wurden einmal täglich mit Dasatinib-Tabletten (60 mg/m² Körperoberfläche) behandelt. ^[ 20 ] ^{Die Behandlung wurde} bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. ^{[ 20 ]}

Im Jahr 2014 beanstandete die Union für bezahlbare Krebsbehandlung in einem Schreiben an den US-Handelsbeauftragten den Preis von Dasatinib. Der durchschnittliche Großhandelspreis in den USA liegt bei 367 US-Dollar pro Tag und ist damit doppelt so hoch wie in anderen Ländern mit hohem Einkommen. In Indien, wo das durchschnittliche jährliche Pro-Kopf-Einkommen 1.570 US-Dollar beträgt und die meisten Menschen die Kosten selbst tragen, kostet Dasatinib 6.627 Rupien (108 US-Dollar) pro Tag. Indische Hersteller boten an, Generika für 4 US-Dollar pro Tag zu liefern, doch unter Druck der USA verweigerte das indische Ministerium für Industriepolitik und -förderung die Erteilung einer Zwangslizenz. ^{[ 21 ]}

Bristol-Myers Squibb begründete die hohen Preise für Krebsmedikamente mit den hohen Forschungs- und Entwicklungskosten. Die Union of Affordable Cancer Treatment (UACT) gab jedoch an, dass der Großteil dieser Kosten von der US-Regierung getragen wurde, unter anderem durch vom National Institutes of Health (NIH) finanzierte Forschung und klinische Studien sowie eine Steuergutschrift von 50 %. In England und Wales sprach sich das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) aufgrund des ungünstigen Kosten-Nutzen-Verhältnisses gegen Dasatinib aus. ^{[ 21 ]}

Die Union für bezahlbare Krebsbehandlung erklärte, dass „der Dasatinib-Streit die Mängel der US-Handelspolitik und ihre Auswirkungen auf Krebspatienten verdeutlicht“ ^{[ 21 ].}

Das ursprüngliche Patent für Dasatinib lief im Jahr 2020 aus. Weitere Patente liefen im Jahr 2025 aus, und ein weiteres wird im März 2026 auslaufen. ^{[ 22 ]}

In Bangladesch ist Dasatinib unter dem Handelsnamen Dasanix von Beacon Pharmaceuticals erhältlich . ^{[ 23 ]} Jede Filmtablette enthält 51,845 mg Dasatinib-Monohydrat (INN), entsprechend 50 mg Dasatinib. Der Export erfolgt durch Emergency Drug. ^{[ 24 ]}

Es wurde gezeigt, dass Dasatinib alternde Zellen in kultivierten Adipozyten-Vorläuferzellen eliminieren kann . ^{[ 25 ]}

Es wurde gezeigt, dass Dasatinib durch Hemmung der Src-Kinase Apoptose in seneszenten Zellen induziert , während Quercetin das antiapoptotische Protein Bcl-xL hemmt . ^{[ 25 ]} Die Verabreichung von Dasatinib zusammen mit Quercetin an Mäuse verbesserte die kardiovaskuläre Funktion und eliminierte seneszente Zellen. ^{[ 26 ]} Ältere Mäuse, denen Dasatinib zusammen mit Quercetin verabreicht wurde, zeigten einen verbesserten Gesundheitszustand und eine erhöhte Überlebensrate. ^{[ 26 ]}

Eine Studie an vierzehn Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (einer Erkrankung, die durch eine erhöhte Anzahl seneszenter Zellen gekennzeichnet ist), denen Dasatinib und Quercetin verabreicht wurden, zeigte eine Verbesserung der körperlichen Funktion und Hinweise auf eine Reduktion seneszenter Zellen. ^{[ 25 ]}