Der lymphoide Enhancer-bindende Faktor 1 ( LEF1 ) ist ein Protein , das beim Menschen durch das LEF1 -Gen kodiert wird . [ 5 ] Es gehört zur Familie der T-Zell-Faktoren/lymphoiden Enhancer-Faktoren ( TCF/LEF ).

Funktion

Der lymphoide Enhancer-bindende Faktor-1 (LEF1) ist ein 48 kDa großes Kernprotein, das in Prä- B- und T-Zellen exprimiert wird . Es bindet an eine funktionell wichtige Stelle im Enhancer des T-Zell-Rezeptors-alpha ( TCRA ) und bewirkt dessen maximale Aktivität. LEF1 gehört zu einer Familie regulatorischer Proteine, die Homologie zum High Mobility Group Protein-1 ( HMG1 ) aufweisen. [ 6 ] Diese High Mobility Groups regulieren eine Vielzahl zellulärer Prozesse durch die Produktion von Transkriptionsfaktoren , welche wiederum einige der wichtigsten Zellprozesse regulieren, darunter Chromatin-Remodellierung , Rekombination , DNA-Replikation , DNA-Reparatur und Transkription. Aufgrund der gemeinsamen Homologie zwischen LEF1 und anderen Mitgliedern der HMG-Familie lassen sich viele der Wirkmechanismen, die bei der Interaktion von HMG1 mit Histonen , Nukleosomen und anderen Chromosomenkomponenten beobachtet werden, auch auf die Regulation vieler zellulärer Prozesse durch LEF1 übertragen, da Homologie häufig auf eine gemeinsame Funktion schließen lässt. Tatsächlich wurde gezeigt, dass andere Mitglieder der High Mobility Group (HMG), darunter TCF-1 , in verschiedenen Stadien der Embryogenese von Maus-Zellen differenziell exprimiert werden. [ 7 ]

Isoformen

Die Bedeutung der kurzen und langen LEF1-Isoformen für die Transkriptionsregulation

Neben seiner Rolle bei der Regulation des epithelial-mesenchymalen Übergangs (EMT) ist LEF1 auch an zellulären Seneszenz- und Alterungsprozessen beteiligt . Verschiedene Isoformen wurden untersucht, die unterschiedliche Auswirkungen auf diese biologischen Prozesse haben, was die weitreichende Bedeutung dieser Genfamilie in vielen Bereichen der Zellphysiologie erneut unterstreicht. Dieser biologische Prozess ist häufig mit dem seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) verknüpft, bei dem alternde Zellen erhöhte Konzentrationen an Immunmodulatoren, proinflammatorischen Zytokinen , Proteasen und anderen biochemischen Substanzen sezernieren. Diese mit dem SASP assoziierten Phänotypen stehen in Zusammenhang mit anderen altersbedingten Erkrankungen wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung ( COPD ) und der idiopathischen Lungenfibrose ( IPF ) sowie einer Vielzahl weiterer Komorbiditäten. Während die kurze LEF1-Isoform mit einer Verschlimmerung der Effekte zellulärer Seneszenz in Verbindung gebracht wurde, zeigte die Messung der Aktivität von Transkriptionsfaktoren/Regulons, die mit der langen LEF1-Isoform assoziiert sind, eine Umkehrung von Anzeichen zellulärer Seneszenz durch einen bisher unbekannten Mechanismus. Die Forschung zur Rolle dieser unterschiedlichen Isoformen bei der zellulären Seneszenz ist noch im Gange, doch die aktuelle Forschung hat die wichtige Rolle von LEF1 bei der Regulation der Transkription von nachgeschalteten Produkten in einer Vielzahl zellulärer Signalwege aufgezeigt.

Verordnung

Hinsichtlich der Regulation von LEF1 selbst phosphorylieren verschiedene Enzyme wie die Glykogensynthasekinase 3 ( GSK3 ) und die Integrin-verknüpfte Kinase ( ILK ) die β-Catenin/(LEF/TCF)-Komplexe und signalisieren so deren Aktivierung. Wie bereits erwähnt, spielt die Signalgebung dieser β-Catenin-Moleküle eine zentrale Rolle bei der Rekrutierung und anschließenden Aktivierung der LEF/TCF-Proteine. [ 8 ] β-Catenin und LEF/TCF-Proteine ​​fungieren als Koregulatoren und bilden Komplexe, die nachgeschaltet im Wnt-Signalweg wirken. Dessen Liganden werden in Tumoren stark exprimiert. Kürzlich wurden einige der vorgelagerten Moleküle dieses Wnt-Signalwegs identifiziert, die die fehlenden Komponenten miteinander verbinden. [ 9 ] Moderne molekularbiologische Techniken trugen zur Identifizierung weiterer vorgelagerter Regulatoren des β-Catenin/(LEF/TCF)-Komplexes neben GSK3 und ILK bei, insbesondere der Caseinkinase I ε ( CK1-ε ). CK1-ε erwies sich als positiver Regulator des β-Catenin/(LEF/TCF)-Komplexes und ahmt sogar die Identität anderer Proteine ​​des Wnt-Signalwegs nach, wodurch die Wirkung von LEF- und TCF-Proteinen auf die Zelle verstärkt wird.

Klinische Bedeutung

LEF1 ist stark überexprimiert und mit Krankheitsprogression und schlechter Prognose bei chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie [ 10 ] sowie anderen malignen Erkrankungen wie Darmkrebs [ 11 ] assoziiert . Es stellt zudem ein vielversprechendes potenzielles Angriffsziel für Medikamente dar. [ 12 ]

Die LEF1-Genfamilie ist unter anderem für die Beteiligung am Krebswachstum verantwortlich, indem sie den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) reguliert. Dieser zelluläre Prozess führt zur Hemmung von Genen, die für die Adhäsion und Polarisation der Zelle verantwortlich sind. Obwohl LEF1 unabhängig von β-Catenin aktiviert werden kann, beruhen viele seiner Effekte auf der Aktivierung dieses Proteins. Durch β-Catenin aktiviert, wird die LEF-1-Transkription hochreguliert und induziert die Hemmung der Gene, die für die polarisierenden und adhäsiven Eigenschaften der Zellen kodieren. Infolge dieser LEF/β-Catenin-induzierten Hemmung finden biochemische Veränderungen statt, die zu einer erhöhten Migrations- und Invasionsfähigkeit, einer gesteigerten Resistenz gegenüber Apoptose und einer vermehrten Produktion von extrazellulären Matrixkomponenten (ECM) führen. [ 13 ] Sobald die LEF1-Zellen diese Eigenschaften erlangt haben und die Form mesenchymaler Stammzellen annehmen , sind sie in der Lage, von ihren ursprünglichen Anhaftungsquellen wegzuwandern, und dann können sie beginnen, ihre krebserregenden Wirkungen auszuüben.

LEF1 hat in letzter Zeit aufgrund seiner Häufigkeit bei vielen Krebserkrankungen an Bedeutung gewonnen. Trotz des verstärkten Interesses an den Wirkmechanismen von LEF1 und den mit ihm assoziierten Genfamilien sind viele seiner Folgeeffekte noch nicht vollständig aufgeklärt. Daher werden weiterhin Studien zur LEF1-Genfamilie veröffentlicht, um ihren Wirkmechanismus umfassend zu verstehen. [ 14 ]

Expression in Krebs

LEF1-Expression in menschlichen Lungengewebelysaten

LEF1 ist stark überexprimiert und mit Krankheitsprogression und schlechter Prognose bei chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie [ 10 ] sowie anderen malignen Erkrankungen wie Darmkrebs [ 11 ] assoziiert . Es stellt zudem ein vielversprechendes Zielmolekül für die Arzneimittelentwicklung dar [ 12 ] . Aufgrund seiner häufigen unregelmäßigen Expression bei diesen Krebsarten sowie bei anderen Formen wie akuter lymphatischer Leukämie (ALL), oralem Plattenepithelkarzinom (OSCC) und sogar Nierenzellkarzinom (RCC) wurde LEF1 in zahlreichen Studien intensiv als potenzieller Wirkstoffkandidat untersucht [ 15 ] . Viele dieser Studien konnten die Wirksamkeit von LEF1 bei der Reduktion von Wachstum, Migration und Invasion tumorbildender Krebszellen nachweisen.

Arzneimittelhemmung

Die Erforschung der Rolle von LEF1 im Zusammenhang mit dem Altern ist von größter Bedeutung, da sich daraus effektivere und auf Langlebigkeit ausgerichtete Therapien entwickeln lassen, die auf LEF1 und assoziierte Gene abzielen. Dies könnte dazu beitragen, die Auswirkungen altersbedingter Erkrankungen zu minimieren und die Lebensspanne von Menschen mit einem erhöhten Risiko für altersbedingte Begleiterkrankungen zu verlängern. [ 16 ] Es hat sich gezeigt, dass die Dysregulation von LEF1 stark mit der β-Catenin-Bindungsdomäne korreliert, was viele Forscher dazu veranlasst hat, die Folgen eines Knockouts dieser Bindungsdomäne zu untersuchen. Die Forschung hat gezeigt, dass das Ausschalten dieser Domäne die Expression der Proteinprodukte des LEF1-Gens herunterreguliert und dadurch viele der schädlichen Auswirkungen einer schnellen Proliferation und Migration von LEF1 eindämmt.

Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass die Hemmung von LEF1 bei Darmkrebs die Sensitivität von Darmkrebszellen gegenüber verschiedenen Platin- basierten Medikamenten, darunter Oxaliplatin , 5-FU und Irinotecan, erhöht . [ 17 ] Diese Platin-basierten Medikamente wirken, indem sie die DNA-Synthese hemmen und DNA-Moleküle durch Bildung von DNA-Addukten kovalent modifizieren . Dadurch können sie die Apoptose in den Krebszellen fördern. Verschiedene Isoformen des LEF1-Gens, darunter die lange Form und die kurze Isoform/truncierte dominant-negative Form (dnLEF1), haben unterschiedliche Auswirkungen auf die Pathologie von Darmkrebs. Generell korreliert eine stärkere Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs mit verstärkten Stammzelleigenschaften in Tumoren von Mäusen . [ 18 ] Diese Zusammenhänge haben weitreichende Implikationen für die Bereiche Krebsbiologie und Medizin im Allgemeinen, da die erhöhte Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika nach Hemmung der LEF1-Familie und der entsprechenden TCF-1- , TCF-2-, TCF-3- und TCF-4-Gene die Entwicklung weiterer Medikamente ermöglicht, die auf die Hemmung dieses spezifischen Signalwegs abzielen und die Morbiditäts- und Mortalitätsraten für eine Vielzahl von Krebserkrankungen senken können .

Wechselwirkungen

Es wurde gezeigt, dass der lymphoide Enhancer-bindende Faktor 1 mit folgenden Stoffen interagiert :

  • ALX4 , [ 19 ]
  • AML-1 , [ 20 ]
  • Catenin beta-1 /β-Catenin/ CTNNB1 , [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] einschließlich transgener , [ 25 ]
  • EP300 , [ 26 ]
  • MITF [ 27 ]
  • PIAS4 , [ 28 ]
  • SMAD2 , [ 24 ] und
  • SMAD3 . [ 24 ]
  • ALX4 [ 19 ] ist ein Protein, das vom ALX4- Gen kodiert wird und vorwiegend im Mesenchym sich entwickelnder embryonaler Gliedmaßenknospen vorkommt. Dieses Protein ist ein starker Transkriptionsaktivator der Gene , die während der Entwicklung des Skeletts in den Extremitäten- und kraniofazialen Regionen während der Embryonalentwicklung benötigt werden. [ 29 ]
  • AML-1 [ 20 ] , auch bekannt als akutes myeloisches Leukämie-1-Protein, ist ein Protein, das beim Menschen durch das RUNX1- Gen kodiert wird. Es ist auch als Runt-verwandter Transkriptionsfaktor 1 (RUNX1) und Core-Binding-Faktor-Untereinheit Alpha-2 (CBFA2) bekannt und spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung schmerzempfindlicher Neuronen sowie bei der Reifung hämatopoetischer Stammzellen zu reifen Blutzellen . Entdeckt wurde es von Nusslein-Volhard und Wieschaus im Rahmen eines Screenings an Drosophila, mit dem Ziel, spezifische Mutationen aufzuklären, die Defekte in den Segmentierungsmustern und der Polarisierung von Genen in Drosophila verursachen. [ 30 ] Ähnlich wie die LEF1-Interaktionen wurde AML-1 mit Mutationsdefekten in Verbindung gebracht, die zu einer Vielzahl von Blutkrankheiten führen. Diese Liste umfasst die familiäre Thrombozytenfunktionsstörung, die akute myeloische Leukämie , die akute lymphatische T-Zell-Leukämie ( T-ALL ) und verschiedene Formen myelodysplastischer Neoplasien.
  • Catenin beta-1 /β-Catenin/ CTNNB1 [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ], einschließlich transgener Expression [ 25 ] , ist eine Schlüsselkomponente des β - Catenin- und Wnt - Signalwegs , dessen Regulation durch das Protein LEF1 beeinflusst wird. Diese Rolle in der transgenen Expression hat zu zahlreichen Studien geführt, die mithilfe moderner Gentechnik durchgeführt wurden , um die direkte Bedeutung dieser Catenin beta-1/LEF1-Assoziation für die oben genannten Pathologien zu bestimmen. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass LEF1 und β-Catenin bei gemeinsamer Expression in Säugetierzellen im Zellkern mit der DNA einen ternären Komplex bilden . Dies aktiviert wiederum die Funktion von LEF1 als Transkriptionsfaktor und verdeutlicht einen Mechanismus der Signaltransduktion von den Wnt-Proteinen zum Zellkern. [ 31 ] Dieses Protein spielt sowohl bei der Gentranskription von DNA zu mRNA als auch bei der Zelladhäsion eine Rolle . Wie bereits erwähnt, ist β-Catenin maßgeblich am epithelial-mesenchymalen Übergang beteiligt und fungiert als spezifisches Signalmolekül, ein sogenanntes Morphogen , das die Zellentwicklung in späteren Stadien der Embryonalentwicklung steuert. In Wechselwirkung mit LEF1 bewirkt β-Catenin, dass bestimmte Epithelzellen ihre enge Verbindung zum Lumen lockern und eine lockerere, fluidere Struktur annehmen, ähnlich der von Mesenchymzellen. Diese Lockerung der Verbindungen führt dazu, dass die Epithelzellen verschiedene Adhäsionsproteine ​​inaktivieren und zahlreiche andere Proteine ​​aktivieren, die in ortsständigen Mesenchymzellen exprimiert werden. Zu diesen Molekülen gehören Vimentin , α-glatte Muskelaktin ( ACTA2 ) und das Fibroblasten-spezifische Protein 1 ( FSP1 ).
  • EP300 , [ 26 ]
  • MITF [ 27 ]
  • PIAS4 , [ 28 ]
  • SMAD2 , [ 24 ] und
  • SMAD3 . [ 24 ]

Referenzen

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl Release 89: ENSG00000138795 – Ensembl , Mai 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl Release 89: ENSMUSG00000027985 – Ensembl , Mai 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  4. ^ „Maus PubMed-Referenz:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  5. ^ Milatovich A, Travis A, Grosschedl R, Francke U (Dezember 1991). „Gen für den lymphoiden Enhancer-bindenden Faktor 1 (LEF1) kartiert auf dem menschlichen Chromosom 4 (q23-q25) und dem Maus-Chromosom 3 in der Nähe von Egf“ . Genomics . 11 (4): 1040–1048 . doi : 10.1016/0888-7543(91)90030-I . PMID 1783375 . 
  6. ^ "Entrez Gene: LEF1 lymphoid enhancer-binding factor 1" .
  7. ^ Oosterwegel M, van de Wetering M, Timmerman J, Kruisbeek A, Destree O, Meijlink F, et al. (Juni 1993). „Differenzielle Expression der HMG-Box-Faktoren TCF-1 und LEF-1 während der murinen Embryogenese“. Entwicklung . 118 (2): 439–448 . doi : 10.1242/dev.118.2.439 . PMID 8223271 . 
  8. ^ Novak A, Dedhar S (Oktober 1999). „Signalisierung über β-Catenin und Lef/Tcf“ . Cellular and Molecular Life Sciences . 56 ( 5–6 ): 523–537 . doi : 10.1007/s000180050449 . PMC 11146752. PMID 11212302 .  
  9. ^ Rim EY, Kinney LK, Nusse R (Juni 2020). „β-Catenin-vermittelte Wnt - Signaltransduktion verläuft über einen endozytoseunabhängigen Mechanismus“ . Molecular Biology of the Cell . 31 (13): 1425–1436 . bioRxiv 10.1101/2020.02.13.948380 . doi : 10.1091/mbc.E20-02-0114 . PMC 7353137. PMID 32320321 .   
  10. ^ a b Erdfelder F, Hertweck M, Filipovich A, Uhrmacher S, Kreuzer KA (Januar 2010). „Hohe Expression des lymphoiden Enhancer-bindenden Faktors 1 ist mit Krankheitsprogression und schlechter Prognose bei chronischer lymphatischer Leukämie assoziiert“ . Hematology Reports . 2 (1) e3. doi : 10.4081/hr.2010.e3 . PMC 3222268. PMID 22184516 .  
  11. ^ a b Eskandari E, Mahjoubi F, Motalebzadeh J (Dezember 2018). „Eine integrierte Studie zu TFs und miRNAs bei der Metastasierung von Kolorektalkarzinomen und Bewertung von drei koregulierten Kandidatengenen als prognostische Marker“. Gene . 679 : 150–159 . doi : 10.1016/j.gene.2018.09.003 . PMID 30193961. S2CID 52172531 .  
  12. ^ a b Gandhirajan RK, Staib PA, Minke K, Gehrke I, Plickert G, Schlösser A, et al. (April 2010). „Kleinmolekulare Inhibitoren der Wnt/β-Catenin/Lef-1-Signalübertragung induzieren Apoptose in Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie in vitro und in vivo“ . Neoplasia . 12 ( 4): 326–335 . doi : 10.1593/neo.91972 . PMC 2847740. PMID 20360943 .  
  13. ^ Kim K, Lu Z, Hay ED (2002). „Direkter Nachweis einer Rolle des β-Catenin/LEF-1-Signalwegs bei der Induktion von EMT“. Cell Biology International . 26 (5): 463–476 . doi : 10.1006/cbir.2002.0901 . PMID 12095232 . 
  14. ^ Jia M, Sayed K, Kapetanaki MG, Dion W, Rosas L, Irfan S, et al. (Dezember 2023). „LEF1-Isoformen regulieren zelluläre Seneszenz und Alterung“ . Aging Cell . 22 (12) e14024. bioRxiv 10.1101/2023.07.20.549883 . doi : 10.1111/acel.14024 . PMC 10726832. PMID 37961030 .   
  15. Santiago L, Daniels G, Wang D, Deng FM, Lee P (2017-06-01). „Das Wnt-Signalwegprotein LEF1 in Krebs: Ein Biomarker für die Prognose und ein Ziel für die Behandlung“ . American Journal of Cancer Research . 7 (6): 1389–1406 . PMC 5489786. PMID 28670499 .  
  16. ^ Liu RM, Liu G (April 2020). „Zellseneszenz und fibrotische Lungenerkrankungen“ . Experimental Gerontology . 132 110836. doi : 10.1016/j.exger.2020.110836 . PMC 7036279. PMID 31958492 .  
  17. ^ Fakhr E, Zare F, Azadmanesh K, Teimoori-Toolabi L (November 2021). „LEF1-Silencing sensibilisiert kolorektale Krebszellen gegenüber Oxaliplatin, 5-FU und Irinotecan“ . Biomedicine & Pharmacotherapy . 143 112091. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112091 . PMID 34474344 . 
  18. ^ Basu P, de Jong F (Februar 2016). „Utopische Archive, dekoloniale Möglichkeiten. Einführung in die Sonderausgabe“ . Social Anthropology/Anthropologie Sociale . 24 (1): 5–19 . doi : 10.1111/1469-8676.12281 . ISSN 0964-0282 . 
  19. ^ a b Boras K, Hamel PA (Januar 2002). „Alx4-Bindung an LEF-1 reguliert die N-CAM-Promotoraktivität“ . The Journal of Biological Chemistry . 277 (2): 1120–1127 . doi : 10.1074/jbc.M109912200 . PMID 11696550 . 
  20. ^ a b Lutterbach B, Westendorf JJ, Linggi B, Isaac S, Seto E, Hiebert SW (Januar 2000). „Ein Repressionsmechanismus durch akute myeloische Leukämie-1, das Ziel multipler chromosomaler Translokationen bei akuter Leukämie“ . The Journal of Biological Chemistry . 275 (1): 651–656 . doi : 10.1074/jbc.275.1.651 . PMID 10617663 . 
  21. Edlund S, Lee SY, Grimsby S, Zhang S, Aspenström P, Heldin CH et al. (Februar 2005). „ Interaktion zwischen Smad7 und β-Catenin: Bedeutung für die durch den transformierenden Wachstumsfaktor β induzierte Apoptose“ . Molecular and Cellular Biology . 25 (4): 1475–1488 . doi : 10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005 . PMC 548008. PMID 15684397 .  
  22. Grueneberg DA, Pablo L, Hu KQ, August P, Weng Z, Papkoff J (Juni 2003). „Ein funktionelles Screening in menschlichen Zellen identifiziert UBF2 als einen RNA-Polymerase-II-Transkriptionsfaktor, der den β-Catenin-Signalweg verstärkt“ . Molecular and Cellular Biology . 23 (11): 3936–3950 . doi : 10.1128/MCB.23.11.3936-3950.2003 . PMC 155208. PMID 12748295 .  
  23. ^ a b Behrens J, von Kries JP, Kühl M, Bruhn L, Wedlich D, Grosschedl R, et al. (August 1996). „Funktionelle Interaktion von Beta-Catenin mit dem Transkriptionsfaktor LEF-1“. Natur . 382 (6592): 638–642 . Bibcode : 1996Natur.382..638B . doi : 10.1038/382638a0 . PMID 8757136 . S2CID 4369341 .  
  24. Labbé E, Letamendia A, Attisano L (Juli 2000). „ Die Assoziation von Smads mit dem lymphoiden Enhancer - bindenden Faktor 1/T-Zell-spezifischen Faktor vermittelt die kooperative Signalübertragung über die TGF-β- und Wnt-Signalwege“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (15): 8358–8363 . Bibcode : 2000PNAS...97.8358L . doi : 10.1073/pnas.150152697 . PMC 26952. PMID 10890911 .  
  25. ^ a b Barolo S, Posakony JW (Mai 2002). „Drei Merkmale hochwirksamer Signalwege: Prinzipien der Transkriptionskontrolle durch entwicklungsbedingte Zellsignalisierung“ . Genes & Development . 16 (10). Cold Spring Harbor Laboratory Press & The Genetics Society : 1167–1181 . doi : 10.1101/gad.976502 . PMID 12023297. S2CID 14376483. S. 1170: In Zebrafischen werden Reportertransgene mit dem TOPFLASH-Promotor in bestimmten Wnt - responsiven Zelltypen exprimiert (…Dorsky et al. 2002).  
  26. ^ a b Hecht A, Stemmler MP (Februar 2003). „Identifizierung einer promoterspezifischen transkriptionellen Aktivierungsdomäne am C-Terminus des Wnt-Effektorproteins T-Zell-Faktor 4“ . The Journal of Biological Chemistry . 278 (6): 3776–3785 . doi : 10.1074/jbc.M210081200 . PMID 12446687 . 
  27. ^ a b Yasumoto K, Takeda K, Saito H, Watanabe K, Takahashi K, Shibahara S (Juni 2002). „ Mikrophthalmie-assoziierter Transkriptionsfaktor interagiert mit LEF-1, einem Mediator der Wnt-Signalübertragung“ . The EMBO Journal . 21 (11): 2703–2714 . doi : 10.1093/emboj/21.11.2703 . PMC 126018. PMID 12032083 .  
  28. Sachdev S, Bruhn L, Sieber H, Pichler A, Melchior F, Grosschedl R (Dezember 2001). „ PIASy , eine mit der Kernmatrix assoziierte SUMO-E3-Ligase, hemmt die LEF1-Aktivität durch Sequestrierung in Kernkörperchen“ . Genes & Development . 15 (23): 3088–3103 . doi : 10.1101/gad.944801 . PMC 312834. PMID 11731474 .  
  29. ^ Kuijper S, Beverdam A, Kroon C, Brouwer A, Candille S, Barsh G, et al. (April 2005). „Genetik der Schultergürtelbildung: Rolle von Tbx15 und aristaless-ähnlichen Genen“. Development . 132 (7): 1601–1610 . doi : 10.1242/dev.01735 . PMID 15728667 . 
  30. ^ Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E (Oktober 1980). „Mutationen, die die Segmentzahl und Polarität bei Drosophila beeinflussen“. Nature . 287 (5785): 795–801 . Bibcode : 1980Natur.287..795N . doi : 10.1038/287795a0 . PMID 6776413 . 
  31. ^ Behrens J, von Kries JP, Kühl M, Bruhn L, Wedlich D, Grosschedl R, et al. (August 1996). „Funktionelle Interaktion von Beta-Catenin mit dem Transkriptionsfaktor LEF-1“. Natur . 382 (6592): 638–642 . Bibcode : 1996Natur.382..638B . doi : 10.1038/382638a0 . PMID 8757136 . 

Weiterführende Literatur

Dieser Artikel enthält Text aus der United States National Library of Medicine , der gemeinfrei ist .