Die idiopathische Lungenfibrose ( IPF ), früher als kryptogene fibrosierende Alveolitis bezeichnet [ 5 ] , ist eine seltene, fortschreitende Erkrankung der Atemwege, die durch die Verdickung und Versteifung des die Lungenbläschen umgebenden Gewebes sowie durch die Bildung von Narbengewebe gekennzeichnet ist [ 6 ] . Es handelt sich um eine Form der chronischen Lungenfibrose , die durch einen fortschreitenden und irreversiblen Rückgang der Lungenfunktion charakterisiert ist [ 7 ] [ 3 ] [ 4 ] .

Typische Symptome sind eine allmählich einsetzende Atemnot und ein trockener Husten . [ 1 ] Weitere Veränderungen können Müdigkeit und Trommelschlägelfinger (abnorm große, kuppelförmige Finger- und Zehennägel) sein. [ 1 ] Zu den Komplikationen können pulmonale Hypertonie , Herzinsuffizienz , Lungenentzündung oder Lungenembolie gehören . [ 1 ]

Die Ursache ist unbekannt, daher der Begriff idiopathisch . [ 2 ] Zu den Risikofaktoren zählen Zigarettenrauchen , gastroösophageale Refluxkrankheit , bestimmte Virusinfektionen und genetische Veranlagung. [ 1 ] Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet eine Vernarbung des Lungengewebes . [ 1 ] Die Diagnose erfordert den Ausschluss anderer möglicher Ursachen. [ 3 ] Sie kann durch eine hochauflösende Computertomographie (HRCT) oder eine Lungenbiopsie , die eine gewöhnliche interstitielle Pneumonie zeigen , unterstützt werden . [ 3 ] Es handelt sich um eine Form der interstitiellen Lungenerkrankung . [ 3 ]

Patienten profitieren häufig von pulmonaler Rehabilitation und Sauerstoffzufuhr . [ 1 ] Antifibrotische Medikamente wie Pirfenidon oder Nintedanib können das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen. [ 2 ] Auch eine Lungentransplantation kann eine Behandlungsoption sein. [ 1 ]

Weltweit sind etwa 5 Millionen Menschen betroffen. [ 8 ] Die Krankheit tritt jährlich bei etwa 12 von 100.000 Menschen neu auf. [ 4 ] Am häufigsten betroffen sind Menschen zwischen 60 und 70 Jahren. [ 4 ] Männer sind häufiger betroffen als Frauen. [ 4 ] Die durchschnittliche Lebenserwartung nach der Diagnose beträgt etwa vier Jahre. [ 1 ] Aktualisierte internationale Leitlinien wurden 2022 veröffentlicht. Diese führten zu einer Vereinfachung der Diagnose und zum Ausschluss von Antazida als mögliche Begleittherapie. [ 9 ]

Anzeichen und Symptome

Trommelschlägelfinger bei idiopathischer Lungenfibrose

Bei vielen Betroffenen treten die Symptome über einen längeren Zeitraum vor der Diagnose auf. [ 8 ] Zu den häufigsten klinischen Merkmalen der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) gehören die folgenden: [ 3 ] [ 10 ] [ 11 ]

Einige dieser Merkmale sind auf eine chronische Hypoxämie (Sauerstoffmangel im Blut) zurückzuführen und nicht spezifisch für die idiopathische Lungenfibrose (IPF), sondern können auch bei anderen Lungenerkrankungen auftreten. Bei allen Patienten mit ungeklärter chronischer Belastungsdyspnoe, die Husten, beidseitige basale inspiratorische Rasselgeräusche oder Trommelschlägelfinger aufweisen, sollte eine IPF in Betracht gezogen werden. [ 3 ]

Die Beurteilung von Rasselgeräuschen bei der Auskultation der Lunge ist eine praktische Methode zur Verbesserung der Früherkennung von IPF. Feine Rasselgeräusche, auch als „Klettverschluss“ -Rasselgeräusche bekannt, sind für Kliniker leicht zu erkennen und charakteristisch für IPF. [ 14 ]

Sind beidseitig feine Rasselgeräusche während der gesamten Inspirationszeit hörbar und bestehen auch nach mehreren tiefen Atemzügen fort, und treten diese Geräusche bei einem Patienten ab 60 Jahren über mehrere Wochen hinweg wiederholt auf, sollte dies den Verdacht auf eine idiopathische Lungenfibrose (IPF) begründen und eine hochauflösende Computertomographie (HRCT) des Thorax in Erwägung ziehen, da diese sensitiver als eine Röntgenaufnahme des Thorax ist . [ 13 ] Da Rasselgeräusche nicht spezifisch für IPF sind, müssen sie Anlass für eine umfassende Diagnostik geben. [ 3 ]

Ursachen

Die Ursache der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) ist unbekannt, jedoch erhöhen bestimmte Umweltfaktoren und Expositionen nachweislich das Erkrankungsrisiko. [ 15 ] Zigarettenrauchen gilt als der bekannteste und am weitesten verbreitete Risikofaktor für IPF und verdoppelt das Risiko. [ 15 ] Auch andere Umwelt- und berufsbedingte Expositionen, wie beispielsweise die Exposition gegenüber Metallstaub, Holzstaub, Kohlenstaub, Quarzstaub, Steinstaub , biologischen Stäuben aus Heu, Schimmelpilzsporen oder anderen landwirtschaftlichen Produkten sowie Tätigkeiten in der Landwirtschaft/Tierhaltung, erhöhen das IPF-Risiko. [ 15 ] Es gibt Hinweise darauf, dass Virusinfektionen mit idiopathischer Lungenfibrose und anderen fibrotischen Lungenerkrankungen in Zusammenhang stehen könnten . [ 16 ]

Pathogenese

Pathobiologie der IPF

Trotz umfangreicher Forschung ist die Ursache der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) weiterhin unbekannt. [ 3 ] Die Fibrose bei IPF wurde mit Zigarettenrauchen, Umweltfaktoren (z. B. berufsbedingter Exposition gegenüber Gasen, Rauch, Chemikalien oder Stäuben), anderen Erkrankungen wie der gastroösophagealen Refluxkrankheit oder einer genetischen Veranlagung (familiäre IPF) in Verbindung gebracht. Allerdings trifft keiner dieser Faktoren bei allen IPF-Patienten zu und sie liefern daher keine vollständig zufriedenstellende Erklärung für die Erkrankung. [ 3 ] [ 17 ]

Bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) geht man davon aus, dass sie auf einem gestörten Wundheilungsprozess beruht, der mit einer abnormen und übermäßigen Ablagerung von Kollagen (Fibrose) im Lungeninterstitium bei minimaler begleitender Entzündung einhergeht . [ 18 ] Zelluläre Seneszenz gilt als eine zentrale Ursache, eine Annahme, die durch die bei Patienten unter senolytischer Therapie beobachteten positiven Effekte gestützt wird . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Es wird angenommen, dass die initiale oder wiederholte Schädigung bei IPF die alveolären Epithelzellen ( Pneumozyten ) der Lunge betrifft, genauer gesagt die Typ-I- und Typ-II-Zellen , die den Großteil der Alveolaroberfläche auskleiden. [ 22 ] Bei Schädigung oder Verlust von Typ-I-Zellen proliferieren vermutlich Typ-II-Zellen, um die freiliegenden Basalmembranen zu bedecken . Im normalen Reparaturprozess sterben die hyperplastischen Typ-II-Zellen ab, und die verbleibenden Zellen breiten sich aus und differenzieren sich zu Typ-I-Zellen. Unter pathologischen Bedingungen und in Gegenwart von transformierendem Wachstumsfaktor beta (TGF-β) akkumulieren Fibroblasten in diesen geschädigten Bereichen und differenzieren sich zu Myofibroblasten , die Kollagen und andere Proteine ​​sezernieren. [ 22 ] Nach der aktuellen Klassifikation der IPF-Pathogenese entsteht die Erkrankung zunächst durch die Bildung einer UIP-Läsion (gewöhnliche interstitielle Pneumonie), die dann die für IPF charakteristische pathologische Entwicklung durchläuft. [ 23 ] Andere vorgeschlagene Mechanismen wiederholter Verletzungen deuten darauf hin, dass IPF nicht nur durch eine UIP-Läsion, sondern auch durch NSIP- und DAD-Läsionen (unspezifische interstitielle Pneumonie und diffuser alveolärer Schaden) entstehen kann, [ 24 ] oder durch eine Kombination mehrerer.

Früher ging man davon aus, dass Entzündungen den Beginn der Vernarbung von Lungengewebe markieren. Spätere Erkenntnisse zeigten jedoch, dass die Entwicklung fibroblastischer Herde der Ansammlung von Entzündungszellen und der daraus resultierenden Kollagenablagerung vorausgeht. [ 25 ] Dieses pathogenetische Modell wird indirekt durch die klinischen Merkmale der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) gestützt, darunter ein schleichender Beginn über mehrere Jahre, relativ seltene akute Exazerbationen und das Versagen einer immunsuppressiven Therapie . [ 18 ] [ 26 ] Einige Forscher vertreten jedoch die Ansicht, dass es sich um eine multimechanistische Erkrankung handelt, bei der der Auslöser in Anomalien verschiedener Wundheilungsprozesse, einschließlich der Entzündungsreaktion, liegen kann. [ 24 ] Solche Anomalien können in einer beliebigen Anzahl der neun beteiligten Signalwege auftreten (Gerinnungskaskade, antioxidative Signalwege, Apoptose, Entzündungszytokine, Angiogenese und Gefäßremodellierung, Wachstumsfaktoren, Surfactant und Matrixregulatoren). [ 24 ] Durch weitere Untersuchungen aller neun Signalwege könnten neuartige Therapien und Ansätze entwickelt werden, die individuell oder fallbezogen angewendet werden, falls Versuche, Komplikationen in einem einzelnen Signalweg zu behandeln oder zu umgehen, erfolglos bleiben. Mehrere Therapien, die auf die Fibroblastenaktivierung oder die Synthese der extrazellulären Matrix abzielen, befinden sich derzeit in frühen Testphasen oder werden für die Entwicklung in Betracht gezogen.

Die familiäre IPF betrifft weniger als 5 % aller IPF-Patienten und ist klinisch und histologisch nicht von der sporadischen IPF zu unterscheiden. [ 3 ] Zu den genetischen Assoziationen zählen Mutationen in den pulmonalen Surfactant- Proteinen A1, A2 und C ( SFTPA1 , SFTPA2B ) sowie im Mucin ( MUC5B ). [ 27 ] Bemerkenswert an der MUC5B-Variante ist ihre hohe Nachweishäufigkeit: Sie findet sich bei etwa 20 % der Personen nord- und westeuropäischer Abstammung und bei 19 % der Teilnehmer der Framingham-Herzstudie. [ 28 ] Mutationen in humanen Telomerase -Genen sind ebenfalls mit familiärer Lungenfibrose und bei einigen Patienten mit sporadischer IPF assoziiert (z. B. die TERT- und TERC- Gene). [ 27 ] Kürzlich wurde in einer Familie mit IPF eine X-chromosomale Mutation in einem dritten Telomerase-assoziierten Gen, Dyskerin (DKC1), beschrieben. [ 29 ]

Diagnose

Eine frühzeitige Diagnose der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) ist Voraussetzung für eine frühere Behandlung und potenziell für eine Verbesserung des langfristigen klinischen Verlaufs dieser fortschreitenden und letztlich tödlichen Erkrankung. [ 3 ] Bei Verdacht auf IPF kann die Diagnose schwierig sein, jedoch hat sich gezeigt, dass ein multidisziplinärer Ansatz unter Einbeziehung eines auf interstitielle Lungenerkrankungen spezialisierten Pneumologen, Radiologen und Pathologen die Genauigkeit der IPF-Diagnose verbessert. [ 3 ] [ 30 ] [ 31 ]

Eine multidisziplinäre Konsensuserklärung zu idiopathischen interstitiellen Pneumonien, die im Jahr 2000 von der American Thoracic Society (ATS) und der European Respiratory Society (ERS) veröffentlicht wurde, schlug spezifische Haupt- und Nebenkriterien für die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF) vor. [ 3 ] Im Jahr 2011 wurden jedoch neue, vereinfachte und aktualisierte Kriterien für die Diagnose und Behandlung der IPF von der ATS, der ERS, der Japanese Respiratory Society (JRS) und der Latin American Thoracic Association (ALAT) veröffentlicht. [ 3 ] Aktuell erfordert die Diagnose einer IPF:

Im geeigneten klinischen Kontext ist die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF) allein mittels hochauflösender Computertomographie (HRCT) möglich, wodurch eine chirurgische Lungenbiopsie überflüssig wird. [ 3 ] [ 10 ]

Zur Unterstützung der Diagnose wurden verschiedene Technologien unter Verwendung künstlicher Intelligenz entwickelt. Ein Deep-Learning -Algorithmus zur Kategorisierung hochauflösender CT-Bilder wies eine hohe Genauigkeit auf [ 32 ] , und ein Forschungsprojekt der Medizinischen Fakultät der Universität Nagoya und Riken nutzte eine Kombination aus Deep Learning und maschinellem Lernen , um die Krankheit präzise zu diagnostizieren [ 33 ] .

Jüngste Entwicklungen deuten auf einen potenziellen Nutzen der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) für die Diagnose der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) hin, sofern geeignete Radiotracer eingesetzt werden. Da die IPF durch den transformierenden Wachstumsfaktor beta (TGF-β) angetrieben wird [ 34 ] , sind zelluläre Mechanismen, die die interstitielle TGF-β-Konzentration erhöhen, ebenfalls ein Schlüsselfaktor für die IPF-Entwicklung [ 35 ] . Der wahrscheinlich wichtigste Aktivator von TGF-β ist αvβ6-Integrin , das TGF-β aus seiner latenten Form freisetzt [ 36 , 37 ] . Daher wurde αvβ6-Integrin bereits früher als potenzieller prognostischer Biomarker für IPF identifiziert [ 38 ] . Radiopharmaka, die auf αvβ6-Integrin abzielen , wurden daher für die Diagnose der IPF mittels PET/CT-Bildgebung vorgeschlagen. [ 39 ] Der Tracer 68Ga -Trivehexin zeigte eine Aufnahme von SUV<sub> max</sub> = 5,53 in fibrotischem Lungengewebe und ermöglichte eine Differenzierung zwischen fibrotischen und nicht-fibrotischen Lungenarealen in PET/CT-Bildern. [ 40 ] 68Ga -Trivehexin lieferte klare PET-Signale in IPF-Läsionen, die mit dem Standard-PET-Tracer 18F -FDG negativ waren . [ 40 ] [ 41 ]

Differenzialdiagnose

Die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF) in der klinischen Praxis kann schwierig sein, da die Symptome oft denen häufigerer Erkrankungen wie Asthma , chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Herzinsuffizienz ähneln . Die zentrale Frage für Kliniker ist, ob Anamnese, Symptome (bzw. klinische Zeichen), radiologische Befunde und Lungenfunktionsprüfung gemeinsam mit der Diagnose einer IPF vereinbar sind oder ob die Befunde auf eine andere Erkrankung zurückzuführen sind. Es ist seit Langem bekannt, dass Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) infolge von Asbestexposition , Medikamenten (wie Chemotherapeutika oder Nitrofurantoin ), rheumatoider Arthritis und Sklerodermie / systemischer Sklerose schwer von einer IPF zu unterscheiden sein können. Weitere Differenzialdiagnosen umfassen interstitielle Lungenerkrankungen im Zusammenhang mit Mischkollagenosen , fortgeschrittener Sarkoidose , chronischer exogen-allergischer Alveolitis , pulmonaler Langerhanszell-Histiozytose und strahleninduzierter Lungenschädigung . [ 3 ] [ 10 ]

Einstufung

Klassifizierung von IIPs. [ 10 ]

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) gehört zu einer großen Gruppe von über 200 Lungenerkrankungen, den interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD). Diese sind durch die Beteiligung des Lungeninterstitiums [ 10 ] , des Gewebes zwischen den Lungenbläschen, gekennzeichnet. IPF ist eine spezifische Form der idiopathischen interstitiellen Pneumonie (IIP), die wiederum eine Form der ILD darstellt und auch als diffuse parenchymale Lungenerkrankung (DPLD) bezeichnet wird.

Die 2002 von der American Thoracic Society / European Respiratory Society (ATS/ERS) erstellte Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP) wurde 2013 aktualisiert. [ 10 ] In dieser neuen Klassifikation werden drei Hauptkategorien idiopathischer interstitieller Pneumonien (IIP) unterschieden: häufige IIP, seltene IIP und nicht klassifizierbare IIP. Die häufigen IIP werden in chronisch fibrosierende IP (einschließlich idiopathischer Lungenfibrose [IPF] und unspezifischer interstitieller Pneumonie [NSIP]), rauchbedingte IP (d. h. respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung [RB-ILD] und desquamative interstitielle Pneumonie [DIP]) sowie akute/subakute IP (d. h. kryptogene organisierende Pneumonie [COP] und akute interstitielle Pneumonie [AIP]) unterteilt. [ 10 ]

Die Diagnose einer idiopathischen interstitiellen Pneumonie (IIP) erfordert den Ausschluss bekannter Ursachen einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD). Beispiele für ILD bekannter Ursache sind die exogen-allergische Alveolitis , die pulmonale Langerhanszell-Histiozytose , die Asbestose und die Kollagenose . Diese Erkrankungen betreffen jedoch häufig nicht nur das Interstitium, sondern auch die Alveolen, die peripheren Atemwege und die Blutgefäße. [ 10 ]

Radiologie

Röntgenaufnahmen des Thorax sind im Rahmen der Nachsorge von IPF-Patienten hilfreich. Einfache Röntgenaufnahmen des Thorax sind leider nicht diagnostisch, können aber ein vermindertes Lungenvolumen aufzeigen , typischerweise mit prominenten retikulären interstitiellen Zeichnungen in der Nähe der Lungenbasen. [ 3 ]

Röntgenaufnahme des Brustkorbs eines Patienten mit IPF. Beachten Sie die kleinen Lungenfelder und das periphere Muster der retikulonodulären Verschattung.

Die radiologische Untersuchung mittels HRCT ist ein wesentlicher Bestandteil der Diagnostik bei IPF. Die HRCT wird mit einem konventionellen Computertomographen ohne Kontrastmittelgabe durchgeführt. Die Schichten sind sehr dünn, 1–2 mm.

Die typische HRCT des Thorax bei IPF zeigt fibrotische Veränderungen in beiden Lungenflügeln, vorwiegend an den Lungenbasen und in der Peripherie. Gemäß den gemeinsamen ATS/ERS/JRS/ALAT-Leitlinien von 2011 ist die HRCT ein wesentlicher Bestandteil der Diagnostik bei IPF und kann UIP anhand des Vorhandenseins folgender Merkmale identifizieren: [ 3 ]

  • Retikuläre Verschattungen, oft in Verbindung mit Traktionsbronchiektasen
  • Honigwabenartige Strukturen manifestieren sich als Gruppen zystischer Lufträume, typischerweise mit vergleichbaren Durchmessern (3–10 mm), gelegentlich aber auch größer. Sie liegen meist subpleural und zeichnen sich durch gut abgegrenzte Wände aus; sie sind in mindestens zwei Reihen angeordnet. Eine einzelne Zystenreihe reicht in der Regel nicht aus, um honigwabenartige Strukturen zu definieren.
  • Milchglasartige Trübungen sind häufig, aber weniger ausgeprägt als die netzartige Struktur.
  • Die Verteilung ist typischerweise basal und peripher, jedoch oft fleckenhaft.
Hochauflösende Computertomographie des Thorax eines Patienten mit IPF. Hauptmerkmal ist ein peripheres, vorwiegend basales Muster grober retikulärer Zeichnung mit wabenartigem Muster.

Histologie

Gemäß den aktualisierten Leitlinien von 2011 ist bei Fehlen eines typischen UIP-Musters im HRCT eine chirurgische Lungenbiopsie für eine sichere Diagnose erforderlich. [ 3 ]

Für die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF) müssen histologische Proben an mindestens drei verschiedenen Stellen entnommen werden. Die Proben müssen so groß sein, dass der Pathologe die zugrundeliegende Lungenarchitektur beurteilen kann. Kleine Biopsien, wie sie beispielsweise im Rahmen einer transbronchialen Lungenbiopsie (durchgeführt während einer Bronchoskopie) gewonnen werden, reichen hierfür in der Regel nicht aus. Daher sind größere, chirurgisch mittels Thorakotomie oder Thorakoskopie entnommene Biopsien üblicherweise erforderlich. [ 3 ] [ 10 ]

Lungengewebe von Patienten mit IPF weist typischerweise ein charakteristisches histopathologisches UIP-Muster auf und ist somit das pathologische Äquivalent der IPF. [ 3 ] Obwohl die pathologische Diagnose einer UIP häufig mit der klinischen Diagnose einer IPF übereinstimmt, kann ein UIP-Muster auch bei anderen Erkrankungen sowie bei Fibrose bekannter Ursache (z. B. rheumatischen Erkrankungen) auftreten. [ 1 ] [ 3 ] UIP zeichnet sich durch vier Hauptmerkmale aus: interstitielle Fibrose in einem patchworkartigen Muster, interstitielle Vernarbung, wabenförmige Veränderungen und Fibroblastenherde.

Fibroblastische Herde sind dichte Ansammlungen von Myofibroblasten und Narbengewebe und stellen zusammen mit der wabenförmigen Struktur die wichtigsten pathologischen Befunde dar, die eine Diagnose von UIP ermöglichen.

Lichtmikroskopische Aufnahme der histopathologischen Befunde einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie. Die hochauflösende Aufnahme (rechts) zeigt einen Fokus fibroblastischer Proliferation nahe einem fibrotischen Areal, in dem ein leichtes, unspezifisches, chronisches Entzündungsinfiltrat zu beobachten ist. Im subpleuralen Raum ist ein typisches wabenförmiges Muster erkennbar.

Bronchoalveoläre Lavage

Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) ist ein gut verträgliches diagnostisches Verfahren bei interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD). [ 11 ] Zytologische Analysen der BAL (Differenzialblutbild) sollten bei der Abklärung von Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) nach Ermessen des behandelnden Arztes und abhängig von Verfügbarkeit und Erfahrung in der jeweiligen Einrichtung erwogen werden. Die BAL kann alternative spezifische Diagnosen aufdecken: Malignome , Infektionen , eosinophile Pneumonie , Histiozytose X oder alveoläre Proteinose . Bei der Abklärung von Patienten mit Verdacht auf IPF liegt die wichtigste Anwendung der BAL im Ausschluss anderer Diagnosen. Eine ausgeprägte Lymphozytose (>30 %) schließt in der Regel eine IPF aus. [ 42 ]

Lungenfunktionsprüfung

Die Spirometrie zeigt typischerweise eine Reduktion der Vitalkapazität (VC) mit entweder einer proportionalen Reduktion des Atemflusses oder einem Anstieg des Atemflusses im Verhältnis zur beobachteten Vitalkapazität. Letzteres spiegelt die erhöhte Lungensteifigkeit (reduzierte Lungencompliance) bei Lungenfibrose wider, die zu einer erhöhten elastischen Rückstellkraft der Lunge führt. [ 43 ]

Die Messung statischer Lungenvolumina mittels Ganzkörperplethysmographie oder anderer Verfahren zeigt typischerweise ein reduziertes Lungenvolumen (Restriktion). Dies spiegelt die Schwierigkeit wider, die fibrotischen Lungen zu entfalten.

Die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO ) ist bei IPF stets reduziert und kann im Frühstadium der Erkrankung die einzige Auffälligkeit darstellen. Diese Beeinträchtigung ist die Ursache für die Neigung von IPF-Patienten, unter Belastung eine Sauerstoffsättigungsabnahme zu zeigen, die auch mithilfe des 6-Minuten-Gehtests (6MWT) beurteilt werden kann. [ 3 ]

Begriffe wie „leicht“, „mittelgradig“ und „schwer“ werden mitunter zur Stadieneinteilung der Erkrankung verwendet und basieren üblicherweise auf Messungen der Lungenfunktion in Ruhe. [ 3 ] Es besteht jedoch kein eindeutiger Konsens hinsichtlich der Stadieneinteilung von IPF-Patienten und der optimalen Kriterien und Werte. Eine leichte bis mittelgradige IPF ist durch folgende funktionelle Kriterien charakterisiert: [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

Behandlung

Die Behandlungsziele bei IPF bestehen im Wesentlichen darin, die Symptome zu lindern, das Fortschreiten der Erkrankung zu stoppen, akute Verschlimmerungen zu verhindern und das Überleben zu verlängern. Präventive Maßnahmen (z. B. Impfungen) und eine symptomorientierte Therapie sollten bei jedem Patienten frühzeitig begonnen werden. [ 48 ]

Sauerstofftherapie

In den IPF-Leitlinien von 2011 wurde die Sauerstofftherapie , also die Sauerstoffgabe zu Hause, als dringende Empfehlung für Patienten mit signifikant niedrigen Sauerstoffwerten in Ruhe ausgesprochen. Obwohl die Sauerstofftherapie die Überlebensrate bei IPF nicht nachweislich verbessert, deuten einige Daten auf eine Verbesserung der Belastbarkeit hin. [ 3 ] [ 49 ]

Pulmonale Rehabilitation

Müdigkeit und Muskelschwund sind häufige und beeinträchtigende Probleme bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF). Die pulmonale Rehabilitation kann die offensichtlichen Symptome der IPF lindern und den Funktionsstatus verbessern, indem sie die extrapulmonalen Manifestationen der Erkrankung stabilisiert und/oder rückgängig macht. [ 50 ] [ 48 ] Die Anzahl der veröffentlichten Studien zur Rolle der pulmonalen Rehabilitation bei idiopathischer Lungenfibrose ist gering, aber die meisten dieser Studien haben signifikante kurzfristige Verbesserungen der funktionellen Belastbarkeit, der Lebensqualität und der Belastungsdyspnoe festgestellt. [ 51 ] Typische Rehabilitationsprogramme umfassen Bewegungstraining, Ernährungsberatung, Ergotherapie, Schulung und psychosoziale Beratung. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung neigen IPF-Patienten aufgrund zunehmender Dyspnoe dazu, körperliche Aktivitäten aufzugeben. Dies sollte nach Möglichkeit vermieden werden.

Medikamente

In der Vergangenheit wurden verschiedene Behandlungsansätze für die idiopathische Lungenfibrose (IPF) untersucht, darunter Interferon gamma-1β [ 52 ] , Bosentan [ 53 ] , Ambrisentan [ 54 ] und Antikoagulanzien [ 55 ] . Diese gelten jedoch heute nicht mehr als wirksame Therapieoptionen. Viele dieser früheren Studien basierten auf der Hypothese, dass es sich bei IPF um eine entzündliche Erkrankung handelt .

Pirfenidon

Eine Cochrane-Studie, die Pirfenidon mit Placebo verglich , ergab ein um 30 % reduziertes Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung. [ 56 ] Auch die forcierte Vitalkapazität (FVC) bzw. die Vitalkapazität (VC) verbesserte sich, obwohl eine leichte Verlangsamung des FVC-Abfalls nur in einer der beiden CAPACITY-Studien nachgewiesen werden konnte. [ 44 ] Eine dritte, 2014 abgeschlossene Studie zeigte einen verringerten Rückgang der Lungenfunktion und ein verlangsamtes Fortschreiten der idiopathischen Lungenfibrose (IPF). [ 46 ] Die Daten der ASCEND-Studie wurden zudem in einer vorab festgelegten Analyse mit den Daten der beiden CAPACITY-Studien zusammengeführt. Diese Analyse zeigte, dass Pirfenidon das Sterberisiko im Verlauf eines Behandlungsjahres um fast 50 % reduzierte. [ 46 ]

N-Acetylcystein und Dreifachtherapie

N -Acetylcystein (NAC) ist eine Vorstufe von Glutathion, einem Antioxidans . Es wird vermutet, dass eine Behandlung mit hohen NAC-Dosen ein im Lungengewebe von Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) auftretendes Ungleichgewicht zwischen Oxidantien und Antioxidantien beheben kann. In der ersten klinischen Studie mit 180 Patienten (IFIGENIA) konnte gezeigt werden, dass NAC in Kombination mit Prednison und Azathioprin (Dreifachtherapie) den Rückgang der Vitalkapazität (VC) und der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) über einen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten verringert. [ 57 ]

Eine große randomisierte, kontrollierte Studie (PANTHER-IPF) wurde von den National Institutes of Health (NIH) in den USA durchgeführt, um die Dreifachtherapie und die NAC-Monotherapie bei IPF-Patienten zu evaluieren. Diese Studie ergab, dass die Kombination von Prednison, Azathioprin und NAC das Risiko von Tod und Krankenhausaufenthalten erhöhte [ 58 ]. Die NIH gaben 2012 bekannt, dass der Studienarm mit Dreifachtherapie der PANTHER-IPF-Studie vorzeitig beendet wurde [ 59 ] .

In dieser Studie wurde auch NAC allein untersucht. Die Ergebnisse dieses Studienarms wurden im Mai 2014 veröffentlicht und kamen zu dem Schluss, dass „Acetylcystein im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Nutzen hinsichtlich der Erhaltung der FVC bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Lungenfunktion bot“. [ 60 ]

Nintedanib

Nintedanib ist ein dreifacher Angiokinase-Inhibitor , der Rezeptor-Tyrosinkinasen hemmt, die an der Regulation der Angiogenese beteiligt sind : Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR), Thrombozytenwachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR) [ 61 ]. Diese Rezeptoren spielen auch eine Rolle in der Pathogenese von Fibrose und idiopathischer Lungenfibrose (IPF). In beiden Phase-III-Studien reduzierte Nintedanib den Rückgang der Lungenfunktion innerhalb eines Jahres um etwa 50 % [ 47 ] . Es wurde im Oktober 2014 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen [ 62 ] und im Januar 2015 in Europa ermächtigt [ 63 ].

Nerandomilast

Nerandomilast (Jascayd) wurde im Oktober 2025 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Anwendung zugelassen. [ 64 ] [ 65 ]

Rentosertib

Rentosertib ist ein Prüfpräparat , das auf TNIK (TRAF2- und NCK-interagierende Proteinkinase) abzielt. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] Es gilt als das erste vollständig mittels generativer künstlicher Intelligenz entwickelte Medikament , das die mittlere Phase klinischer Studien am Menschen erreicht hat , und als das erste, das auf einen neuartigen, KI-entdeckten biologischen Signalweg abzielt. [ 67 ] [ 69 ] [ 70 ] In China wurde von Juli 2023 bis Juni 2024 eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Phase-2a-Studie durchgeführt, in der das Medikament an 71 IPF-Patienten über einen Zeitraum von 12 Wochen getestet wurde. Die Teilnehmer wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt: 30 mg einmal täglich (QD), 30 mg zweimal täglich (BID), 60 mg QD oder Placebo. [ 66 ] Der primäre Endpunkt der Studie war die Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs). [ 66 ]

Lungentransplantation

Eine Lungentransplantation kann für Patienten infrage kommen, die aufgrund ihrer körperlichen Voraussetzungen für eine größere Transplantation geeignet sind. Bei IPF-Patienten konnte gezeigt werden, dass eine Lungentransplantation das Sterberisiko im Vergleich zu Patienten auf der Warteliste um 75 % senkt. [ 71 ] Seit der Einführung des Lung Allocation Score (LAS), der Transplantationskandidaten anhand ihrer Überlebenswahrscheinlichkeit priorisiert, ist IPF in den USA zur häufigsten Indikation für eine Lungentransplantation geworden. [ 50 ]

Symptomatische IPF-Patienten unter 65 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≤ 26 kg/m² sollten für eine Lungentransplantation in Betracht gezogen werden. Es liegen jedoch keine eindeutigen Daten zur Bestimmung des optimalen Zeitpunkts für die Lungentransplantation (LTx) vor. Obwohl die Datenlage kontrovers ist, deuten neuere Ergebnisse darauf hin, dass die bilaterale Lungentransplantation bei IPF-Patienten der unilateralen Lungentransplantation überlegen ist. [ 72 ] Die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach Lungentransplantation bei IPF wird auf 50 bis 56 % geschätzt. [ 3 ] [ 73 ] [ 74 ]

Palliativpflege

Die Palliativmedizin konzentriert sich auf die Linderung von Symptomen und die Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten, anstatt die Krankheit selbst zu behandeln. Dies kann die Behandlung sich verschlimmernder Symptome mit chronischen Opioiden bei schwerer Atemnot und Husten umfassen. Darüber hinaus kann eine Sauerstofftherapie zur Linderung von Atemnot bei hypoxämischen Patienten hilfreich sein.

Zur Palliativversorgung gehören auch die Linderung körperlicher und seelischer Leiden sowie die psychosoziale Unterstützung von Patienten und Angehörigen. [ 3 ] Im Verlauf der Erkrankung können Patienten Angstzustände, Unruhe und Depressionen entwickeln, weshalb eine psychologische Beratung in Betracht gezogen werden sollte. Eine aktuelle Studie an ambulanten Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD), einschließlich idiopathischer Lungenfibrose (IPF), zeigte, dass der Depressionswert, der funktionelle Status (erfasst durch einen Gehtest) sowie die Lungenfunktion zum Schweregrad der Dyspnoe beitrugen. [ 75 ]

In ausgewählten Fällen besonders schwerer Atemnot kann Morphin in Betracht gezogen werden. Es kann Atemnot, Angstzustände und Husten lindern, ohne die Sauerstoffsättigung signifikant zu verringern. [ 76 ]

Nachverfolgen

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) wird häufig fehldiagnostiziert, zumindest bis physiologische und/oder bildgebende Befunde auf eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) hindeuten, was zu einer Verzögerung des Zugangs zu einer angemessenen Behandlung führt. [ 50 ] Da die mediane Überlebenszeit bei IPF nach der Diagnose drei Jahre beträgt, sollte bei jedem Patienten mit Verdacht auf oder bekannter ILD eine frühzeitige Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum erwogen werden. Aufgrund der komplexen Differenzialdiagnose ist eine interdisziplinäre Besprechung zwischen Pneumologen, Radiologen und Pathologen mit Erfahrung in der ILD-Diagnostik von größter Bedeutung für eine korrekte Diagnose. [ 3 ]

Patienten mit IPF haben ein erhöhtes Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken (13,5 %), wobei das Plattenepithelkarzinom der Lunge die häufigste Krebsart darstellt . [ 77 ] Eine routinemäßige Untersuchung alle 3 bis 6 Monate, einschließlich Spirometrie (Ganzkörperplethysmographie), Diffusionskapazitätstest, Röntgenaufnahme des Brustkorbs, 6-Minuten-Gehtest, Beurteilung von Atemnot, Lebensqualität und Sauerstoffbedarf, ist obligatorisch.

Darüber hinaus erfordert das zunehmende Bewusstsein für Komplikationen und häufig auftretende Begleiterkrankungen bei IPF eine routinemäßige Beurteilung von Komorbiditäten, bei denen es sich meist lediglich um gleichzeitig auftretende altersbedingte Erkrankungen handelt, sowie von Medikamenten mit ihren Wechselwirkungen und Nebenwirkungen.

Akute Exazerbationen

Akute Exazerbationen der idiopathischen Lungenfibrose (AE-IPF) sind definiert als eine unerklärliche Verschlechterung oder das Auftreten von Dyspnoe innerhalb von 30 Tagen, begleitet von neu aufgetretenen radiologischen Infiltraten im hochauflösenden Computertomogramm (HRCT), die häufig auf einem UIP-Muster basieren. Die jährliche Inzidenz der AE-IPF liegt zwischen 10 und 15 % aller Patienten. Die Prognose der AE-IPF ist ungünstig, die Mortalität liegt zwischen 78 % und 96 %. [ 78 ] Andere Ursachen einer AE-IPF wie Lungenembolie, Herzinsuffizienz, Pneumothorax oder Infektionen müssen ausgeschlossen werden. Eine pulmonale Infektion muss mittels endotrachealer Aspiration oder bronchoalveolärer Lavage (BAL) ausgeschlossen werden.

Viele Patienten mit akuter Verschlechterung benötigen eine intensivmedizinische Behandlung, insbesondere wenn die respiratorische Insuffizienz mit hämodynamischer Instabilität, signifikanten Komorbiditäten oder schwerer Hypoxämie einhergeht. [ 79 ] Die Mortalität während des Krankenhausaufenthalts ist jedoch hoch. [ 78 ] Eine maschinelle Beatmung sollte erst nach sorgfältiger Abwägung der Langzeitprognose und, wenn möglich, unter Berücksichtigung der Patientenwünsche erfolgen. Aktuelle Leitlinien raten jedoch von einer maschinellen Beatmung bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz infolge einer idiopathischen Lungenfibrose ab. [ 3 ]

Prognose

Vergleich der 5-Jahres-Überlebensrate bei IPF und häufigen malignen Erkrankungen. Adaptiert nach Bjoraker et al. 1998. [ 80 ]

Der klinische Verlauf der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) kann unvorhersehbar sein. [ 3 ] [ 80 ] [ 81 ] Die IPF-Progression ist mit einer geschätzten medianen Überlebenszeit von 2 bis 5 Jahren nach der Diagnose verbunden. [ 1 ] [ 3 ] Die 5-Jahres-Überlebensrate bei IPF liegt zwischen 20 und 40 % [ 81 ] , eine höhere Mortalitätsrate als bei einer Reihe anderer maligner Erkrankungen, darunter Darmkrebs, multiples Myelom und Blasenkrebs. [ 80 ] [ 81 ]

Kürzlich wurde ein multidimensionaler Index und ein Stufensystem zur Vorhersage der Mortalität bei IPF vorgeschlagen. [ 82 ] Der Index trägt den Namen GAP und basiert auf Geschlecht [G], Alter [A] und zwei Lungenfunktionsparametern [P] (FVC und DLCO ) , die in der klinischen Praxis häufig zur Vorhersage der Mortalität bei IPF gemessen werden. Das höchste Stadium des GAP (Stadium III) ist mit einem Mortalitätsrisiko von 39 % nach einem Jahr assoziiert. [ 82 ] Dieses Modell wurde auch bei IPF und anderen interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) evaluiert und zeigte eine gute Vorhersagekraft für die Mortalität in allen wichtigen ILD-Subtypen. Ein modifizierter ILD-GAP-Index wurde für die Anwendung über verschiedene ILD-Subtypen hinweg entwickelt, um krankheitsspezifische Überlebensschätzungen zu ermöglichen. [ 83 ] Bei IPF-Patienten ist die Gesamtmortalität nach 5 Jahren hoch, die jährliche Gesamtmortalität bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lungenfunktionsstörung jedoch relativ niedrig. Aus diesem Grund wird in einjährigen klinischen Studien zu IPF-Behandlungen üblicherweise die Veränderung der Lungenfunktion (FVC) und nicht das Überleben gemessen. [ 84 ]

Neben klinischen und physiologischen Parametern zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs bei IPF-Patienten korrelieren auch genetische und molekulare Merkmale mit der Mortalität bei IPF. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass IPF-Patienten mit einem spezifischen Genotyp im Mucin-MUC5B-Genpolymorphismus (siehe oben) einen langsameren Rückgang der forcierten Vitalkapazität (FVC) und ein signifikant verbessertes Überleben aufweisen. [ 85 ] [ 86 ] Obwohl diese Daten aus wissenschaftlicher Sicht interessant sind, ist die Anwendung eines auf spezifischen Genotypen basierenden Prognosemodells im klinischen Alltag derzeit noch nicht möglich.

Epidemiologie

Obwohl selten, ist die idiopathische Lungenfibrose (IPF) die häufigste Form der idiopathischen interstitiellen Pneumonie (IIP). [ 10 ] Die Prävalenz der IPF wurde in den USA anhand von Daten aus Krankenversicherungsabrechnungen auf 14,0 bis 42,7 pro 100.000 Einwohner geschätzt, wobei die Werte je nach den in dieser Analyse verwendeten Falldefinitionen variieren können. [ 12 ] [ 87 ] IPF tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf und wird in der Regel bei Personen über 50 Jahren diagnostiziert. [ 3 ]

Die Inzidenz der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) ist schwer zu bestimmen, da keine einheitlichen Diagnosekriterien konsequent angewendet werden. [ 3 ] [ 12 ] Eine aktuelle Studie aus den USA schätzt die Inzidenz der IPF auf 6,8 bis 16,3 Fälle pro 100.000 Einwohner. In den 27 EU-Ländern schätzen verschiedene Quellen die Inzidenz auf 4,6 bis 7,4 Fälle pro 100.000 Einwohner [ 88 ] [ 89 ] , was darauf hindeutet, dass jährlich etwa 30.000 bis 35.000 neue Patienten mit IPF diagnostiziert werden. [ 87 ] [ 90 ]

Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Beobachtungsstudie an einem einzelnen Zentrum, die Patienten mit neu diagnostizierter interstitieller Lungenerkrankung (ILD) am Universitätsklinikum Aarhus (Dänemark) zwischen 2003 und 2009 einschloss, ergab eine Inzidenz von 4,1 pro 100.000 Einwohner/Jahr für ILD. Die häufigste Diagnose war die idiopathische Lungenfibrose (IPF) (28 %), gefolgt von ILD im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (14 %), exogen-allergischer Alveolitis (7 %) und unspezifischer interstitieller Pneumonie (NSIP) (7 %). Die IPF-Inzidenz betrug 1,3 pro 100.000 Einwohner/Jahr. [ 91 ]

Aufgrund der ungleichen Verteilung der Krankheit in den europäischen Ländern müssen die epidemiologischen Daten durch ein europaweites Register für ILD und IPF aktualisiert werden.

Andere Tiere

IPF wurde bei verschiedenen Hunde- und Katzenrassen nachgewiesen [ 92 ] und ist am besten bei West Highland White Terriern charakterisiert [ 93 ] . Tiere mit dieser Erkrankung zeigen viele der gleichen klinischen Symptome wie Menschen, darunter eine fortschreitende Belastungsintoleranz, eine erhöhte Atemfrequenz und schließlich Atemnot [ 94 ] . Die Prognose ist im Allgemeinen ungünstig.

Forschung

Eine Reihe von Wirkstoffen wird derzeit in Phase-II-Studien zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) untersucht, darunter die monoklonalen Antikörper Simtuzumab , Tralokinumab , Lebrikizumab und FG-3019, ein Lysophosphatidsäure -Rezeptorantagonist (BMS-986020). Eine Phase-II-Studie mit STX-100 läuft ebenfalls. [ 95 ] Diese Moleküle richten sich gegen verschiedene Wachstumsfaktoren und Zytokine, die bekanntermaßen eine Rolle bei der Proliferation, Aktivierung, Differenzierung oder dem unkontrollierten Überleben von Fibroblasten spielen.

Untersuchungen des mir-29-MikroRNA-Vorläufers an Mäusen führten zur Umkehrung der induzierten IPF. MRG-201 wird derzeit (Stand 2016) getestet, jedoch noch nicht an IPF-Patienten, und es waren (Stand Januar 2016) keine klinischen Studien am Menschen zur Anwendung bei IPF geplant. [ 96 ]

Stammzelltherapien für IPF sind ein Forschungsgebiet. [ 97 ] [ 98 ]

Es wurde ein Algorithmus für maschinelles Lernen entwickelt, der subtile Muster in der individuellen Krankengeschichte erkennt, um das Risiko einer zukünftigen IPF-Diagnose bis zu vier Jahre vor der aktuellen medizinischen Praxis zuverlässig abzuschätzen. [ 99 ] Der Algorithmus berechnet einen Score (ZCoR) anhand der gespeicherten Krankengeschichte ohne neue Untersuchungen und könnte als universelles IPF-Screening-Instrument in der Primärversorgung eingesetzt werden. ZCoR wurde mit Daten von fast 3 Millionen Patienten aus verschiedenen Datenbanken trainiert und validiert und erzielte eine hohe Vorhersagegenauigkeit bei Daten außerhalb der Stichprobe (positive Likelihood-Ratio > 30 mit 99 % Spezifität). Die Autoren schlussfolgern, dass frühere Atemwegserkrankungen den größten Beitrag zum IPF-Risiko leisten, gefolgt von bekannten IPF-Komorbiditäten, Stoffwechselerkrankungen, kardiovaskulären Anomalien und Augenerkrankungen. Die Gewichtung dieser Faktoren ist im Wesentlichen geschlechtsunabhängig.

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