Das Makrophagen-1-Antigen (oder Integrin αMβ2 oder Makrophagen -Integrin oder Mac-1 ) ist ein Komplementrezeptor (" CR3 ") , der aus CD11b (Integrin αM ) und CD18 (Integrin β2 ) besteht . [ 1 ]

Die Integrin-α-Kette ist nicht-kovalent an die Integrin-β-Kette gebunden. Sie bindet an iC3b und kann an der Zelladhäsion beteiligt sein, indem sie an das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 ( ICAM-1 ) bindet. [ 2 ] [ 3 ] CR3 bewirkt die Phagozytose und Zerstörung von mit iC3b opsonisierten Zellen. Man geht davon aus, dass CR3 und CR4 überlappende Funktionen aufweisen; die unterschiedlichen Bindungsstellen für iC3b deuten jedoch auf Funktionsunterschiede hin. [ 4 ] Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass CR3 therapeutisches Potenzial besitzt. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Funktion

Das Makrophagen-1-Antigen (im Folgenden Komplementrezeptor 3 oder CR3 ) (CD11b/CD18) ist ein humaner Zelloberflächenrezeptor, der auf B- und T- Lymphozyten , polymorphkernigen Leukozyten (hauptsächlich Neutrophilen), NK-Zellen und mononukleären Phagozyten wie Makrophagen vorkommt . CR3 ist ein Mustererkennungsrezeptor , der zahlreiche Moleküle auf der Oberfläche eindringender Bakterien erkennen und binden kann. CR3 erkennt auch iC3b, wenn dieses an die Oberfläche fremder Zellen gebunden ist. iC3b entsteht durch die Proteolyse von C3b, und die Bindung an den Rezeptor führt zur Phagozytose und Zerstörung der mit iC3b opsonisierten fremden Zelle.

CR3 gehört zu einer Familie von Zelloberflächenrezeptoren, den Integrinen (da sie diese spezielle β-Kette gemeinsam haben, werden sie als β2-Integrine bezeichnet), die in der Natur extrem weit verbreitet sind und im Allgemeinen eine wichtige Rolle bei der Zelladhäsion, Migration, Phagozytose und anderen Zell-Zell-Interaktionen in einer Vielzahl von Zellen und unter verschiedenen Bedingungen spielen. [ 4 ]

Eine Hochregulierung von CR3 in Gegenwart bestimmter Faktoren wie IL-2 kann zu einer Verlängerung der Lebensdauer der Immunzelle führen, während die Anwesenheit von TNF-α Apoptose und selektive Entfernung der Zelle induziert .

Ein vollständig aktivierter Neutrophiler kann auf seiner Membran 200.000 oder mehr CR3-Moleküle exprimieren.

Das Fehlen von CR3 führt bei Mäusen zu einer verminderten Bindung und Aufnahme von Mycobacterium tuberculosis . Bei humanen mononukleären Phagozyten wird die Phagozytose von Mycobacterium tuberculosis teilweise durch humane Monozyten-Komplementrezeptoren, einschließlich CR3, vermittelt. [ 8 ]

Es wurde auch gezeigt, dass CR3 die Phagozytose des Lyme-Borreliose-Erregers Borrelia burgdorferi in Abwesenheit einer iC3b-Opsonisierung vermittelt. [ 9 ]

CR3 und CR4

CR3 (Integrin αMβ2 ) und CR4 (Integrin αXβ2 , bestehend aus CD11c und CD18), beides Mitglieder der β2-Integrin-Familie, weisen vermutlich überlappende Funktionen in myeloiden Zellen und bestimmten lymphatischen Zellpopulationen auf. [ 4 ] Sequenzanalysen der humanen cDNA der α-Ketten zeigten eine Homologie von 87 % [ 4 ] . Die Komplementrezeptoren binden jedoch an unterschiedliche Stellen von iC3b, und die intrazellulären Domänen unterscheiden sich in Länge und Aminosäuresequenz, was auf weitere Funktionsunterschiede hindeutet. [ 4 ] CR3 bindet bevorzugt an positiv geladene Spezies, während CR4 negativ geladene Spezies bindet. [ 10 ] CR3 und CR4 kommen sowohl in Mäusen als auch in Menschen vor. [ 4 ] Gemeinsam sind CR3 und CR4 an verschiedenen Funktionen von T- und B-Lymphozyten sowie NK-Zellen beteiligt. Beispielsweise sind CR3 und CR4 zwar beide an der Adhäsion, Migration und Proliferation von B-Zellen beteiligt, spielen aber auch eine Rolle bei der Steigerung der komplementabhängigen Zytotoxizität in NK-Zellen. [ 4 ]

CR3 und CR4 für die Krankheitstherapie

Immunmodulatorische Therapien zielen häufig auf eine induzierte Linderung der Symptome bei entzündlichen Erkrankungen oder die unterstützte Eliminierung von malignen Tumoren ab. In-vitro- und In-vivo -Experimente deuten auf eine Reaktion von CR3 und CR4 hin, die eine komplementabhängige Zytotoxizität gegenüber antikörperbeschichteten Krebszellen ermöglicht. [ 5 ] [ 6 ] Solche biologischen Therapieansätze zeichnen sich durch die Reduktion von Autoimmunentzündungen oder die Verstärkung der Wirkung von Krebsimpfungen aus.

Leukadherin-1, ein CR3- Agonist , unterdrückt nachweislich angeborene Entzündungssignale beim Menschen. Seine entzündungshemmende Wirkung untermauert zudem sein therapeutisches Potenzial in Tiermodellen für Gefäßverletzungen. [ 7 ]

Synonyme und Abkürzungen

  • CR3
  • CD11b/CD18
  • Makrophagen-1-Antigen (Mac-1)

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ Todd R (1996). „Die fortlaufende Geschichte des Komplementrezeptors Typ 3 (CR3)“ . J. Clin. Invest . 98 (1): 1–2 . doi : 10.1172/JCI118752 . PMC  507390. PMID  8690779 .
  2. ^ Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S (10.03.2017). Zelluläre und molekulare Immunologie (Neunte Ausgabe). Philadelphia, PA. ISBN 978-0-323-52323-3OCLC  973917896 .​{{cite book}}CS1 Wartung: Standort des fehlenden Herausgebers ( Link )
  3. Ross GD, Vĕtvicka V (Mai 1993). „CR3 (CD11b, CD18): ein Phagozyten- und NK-Zellmembranrezeptor mit multiplen Ligandenspezifitäten und Funktionen“ . Clinical and Experimental Immunology . 92 (2): 181–4 . doi : 10.1111/j.1365-2249.1993.tb03377.x . PMC 1554824. PMID 8485905 .  
  4. ^ a b c d e f g Erdei, Anna; Lukácsi, Szilvia; Mácsik-Valent, Bernadett; Nagy-Baló, Zsuzsa; Kurucz, István; Bajtay, Zsuzsa (2019). „Nicht eineiige Zwillinge: Unterschiedliche Gesichter von CR3 und CR4 in myeloischen und lymphoiden Zellen von Mäusen und Männern“ (PDF) . Seminare in Zell- und Entwicklungsbiologie . 85 : 110–121 . doi : 10.1016/j.semcdb.2017.11.025 . PMID 29174917 . S2CID 6098102 .  
  5. ^ a b Hu, X.; Wohler, JE; Dugger, KJ; Barnum, SR (2010-03-01). „2-Integrine bei demyelinisierenden Erkrankungen: Abweichung vom Paradigma“ . Journal of Leukocyte Biology . 87 (3): 397–403 . doi : 10.1189/jlb.1009654 . ISSN 0741-5400 . PMC 3212424. PMID 20007244 .   
  6. Joshi , Medha D.; Unger , Wendy J.; Storm, Gert; van Kooyk, Yvette; Mastrobattista, Enrico (2012). „Gezielte Verabreichung von Tumorantigenen an dendritische Zellen mittels partikulärer Träger“. Journal of Controlled Release . 161 (1): 25–37 . doi : 10.1016/j.jconrel.2012.05.010 . PMID 22580109 . 
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  8. ^ Schlesinger LS, Bellinger-Kawahara CG, Payne NR, Horwitz MA (1990). „Die Phagozytose von Mycobacterium tuberculosis wird durch Komplementrezeptoren humaner Monozyten und die Komplementkomponente C3 vermittelt . “ J. Immunol . 144 (7): 2771–80 . doi : 10.4049/jimmunol.144.7.2771 . PMID 2108212. S2CID 7792492 .  
  9. ^ Hawley KL; Olson Jr. CM. (2012). „CD14 kooperiert mit dem Komplementrezeptor 3, um die MyD88-unabhängige Phagozytose von Borrelia burgdorferi zu vermitteln“ . Proc Natl Acad Sci USA . 109 (4): 1222–32 . Bibcode : 2012PNAS..109.1228H . doi : 10.1073/pnas.1112078109 . PMC 3268315. PMID 22232682 .  
  10. ^ Vorup-Jensen, Thomas; Jensen, Rasmus Kjeldsen (26.11.2018). „Strukturelle Immunologie der Komplementrezeptoren 3 und 4“ . Grenzen in der Immunologie . 9 : 2716. doi : 10.3389/fimmu.2018.02716 . ISSN 1664-3224 . PMC 6275225 . PMID 30534123 .   

Weiterführende Literatur

  • Wagner C, Hänsch GM, Stegmaier S, Denefleh B, Hug F, Schoels M (April 2001). „Der Komplementrezeptor 3, CR3 (CD11b/CD18), auf T-Lymphozyten: aktivierungsabhängige Hochregulation und regulatorische Funktion“. Eur. J. Immunol . 31 (4): 1173–80 . doi : 10.1002/1521-4141(200104)31:4<1173::AID - IMMU1173>3.0.CO;2-9 . PMID  11298342. S2CID 44486940  .
  • Rooyakkers AW, Stokes RW (September 2005). „Das Fehlen des Komplementrezeptors 3 führt zu einer reduzierten Bindung und Phagozytose von Mycobacterium tuberculosis, hat aber keinen signifikanten Einfluss auf die Induktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies oder auf das Überleben der Bakterien in residenten und durch Interferon-gamma aktivierten Makrophagen.“ Microb. Pathog . 39 (3): 57–67 . doi : 10.1016/j.micpath.2005.05.001 . hdl : 2429/15708 . PMID  16084683 .