Maitotoxin ( MTX ) ist ein extrem starkes Toxin , das von Gambierdiscus toxicus , einer Dinoflagellatenart , produziert wird . Es ist so potent, dass eine intraperitoneale Injektion von 130 ng /kg bei Mäusen zum Tode führte. [ 1 ] Benannt wurde Maitotoxin nach dem Ciguatera- Fisch Ctenochaetus striatus – in Tahiti „Maito“ genannt –, aus dem es erstmals isoliert wurde. Später konnte gezeigt werden, dass Maitotoxin tatsächlich vom Dinoflagellaten Gambierdiscus toxicus produziert wird .

Toxizitätsmechanismus

Maitotoxin aktiviert Calciumkanäle und führt dadurch zu einem Anstieg der cytosolischen Ca²⁺ - Ionenkonzentration. [ 2 ] Das genaue molekulare Zielmolekül von Maitotoxin ist unbekannt. Es wird jedoch vermutet, dass Maitotoxin an die Plasmamembran-Ca²⁺ - ATPase (PMCA) bindet und diese in einen Ionenkanal umwandelt , ähnlich wie Palytoxin die Na⁺ / K⁺ - ATPase in einen Natriumkanal umwandelt . [ 3 ] Letztendlich wird eine Nekroptose- Kaskade aktiviert, die zu Membranbläschenbildung und schließlich zur Zelllyse führt . [ 4 ] [ 5 ] Die Toxizität von Maitotoxin bei Mäusen ist die höchste aller nicht-proteinogenen Toxine: Die LD₅₀ beträgt 50 ng/kg. [ 6 ]

Molekülstruktur

Das Molekül selbst ist ein System aus 32 kondensierten Ringen und zählt zu den größten und komplexesten Nicht- Protein- und Nicht- Polysaccharid -Molekülen, die von Organismen produziert werden . Maitotoxin enthält 32 Etherringe , 22 Methylgruppen , 28 Hydroxylgruppen und 2 Schwefelsäureester und besitzt eine amphipathische Struktur. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Seine Struktur wurde mittels Kernspinresonanzspektroskopie an der Universität Tohoku , der Harvard University und der Universität Tokio in Kombination mit Massenspektrometrie und synthetischen chemischen Methoden aufgeklärt. Andrew Gallimore und Jonathan Spencer stellten die Struktur von Maitotoxin jedoch an einer einzelnen Ringverknüpfung (der J–K-Verknüpfung) aufgrund rein biosynthetischer Überlegungen und ihres allgemeinen Modells zur Biogenese mariner Polyether in Frage. [ 10 ] K. C. Nicolaou und Michael Frederick argumentieren, dass die ursprünglich vorgeschlagene Struktur trotz dieser biosynthetischen Argumentation weiterhin korrekt sein könnte. [ 11 ] Die Kontroverse ist noch nicht beigelegt.

Biosynthese

Das Molekül wird in der Natur über einen Polyketidsynthase- Weg produziert. [ 10 ]

Totalsynthese

Seit 1996 arbeitet die Arbeitsgruppe von Nicolaou an der Synthese des Moleküls mittels Totalsynthese [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] , allerdings ruht das Projekt seit 2015 aufgrund fehlender Finanzierung. [ 16 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ Yokoyama, A; et al. (1988). „Einige chemische Eigenschaften von Maitotoxin, einem mutmaßlichen Calciumkanal-Agonisten, isoliert aus einem marinen Dinoflagellaten“ . J. Biochem . 104 (2): 184–187 . doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a122438 . PMID  3182760 .
  2. Ohizumi , Y.; Yasumoto, T. (1983). „Kontraktion und Anstieg des Kalziumgehalts im Gewebe durch Maitotoxin, das stärkste bekannte marine Toxin, in der glatten Muskulatur des Darms“ . British Journal of Pharmacology . 79 (1): 3–5 . doi : 10.1111/j.1476-5381.1983.tb10485.x . PMC 2044839. PMID 6871549 .  
  3. Sinkins , W. G.; Estacion, M.; Prasad, V.; Goel, M.; Shull, G. E.; Kunze, D. L.; Schilling, W. P. (2009). „Maitotoxin wandelt die plasmalemmale Ca²⁺-Pumpe in einen Ca²⁺-permeablen, nichtselektiven Kationenkanal um“ . American Journal of Physiology. Cell Physiology . 297 (6): C1533–43. doi : 10.1152/ajpcell.00252.2009 . PMC 2793065. PMID 19794142 .  
  4. ^ Estacion, M & Schilling, WP (2001). „Maitotoxin - induzierte Membranblebbing und Zelltod in Endothelzellen der Rinderaorta“ . BMC Physiology . 1 2. doi : 10.1186/1472-6793-1-2 . PMC 32181. PMID 11231888 .  
  5. ^ Wang, K.; et al. (1996). „Maitotoxin induziert Calpain-Aktivierung in SH-SY5Y-Neuroblastomzellen und zerebrokortikalen Kulturen“. Arch. Biochem. Biophys . 331 (2): 208–214 . doi : 10.1006/abbi.1996.0300 . PMID 8660700 . 
  6. ^ Igarashi, Tomoji; Aritake, Shiro; Yasumoto, Takeshi (1999). „Mechanismen der hämolytischen und ichthyotoxischen Wirkung von Maitotoxin“. Natural Toxins . 7 (2). Wiley: 71–79 . doi : 10.1002/(sici)1522-7189(199903/04)7:2<71::aid-nt40>3.0.co;2-0 . ​​ISSN 1056-9014 . PMID 10495469 .  
  7. ^ Murata, M; et al. (1994). „Struktur und partielle stereochemische Zuordnungen für Maitotoxin, das giftigste und größte natürliche Nicht-Biopolymer“. J. Am. Chem. Soc . 116 (16): 7098–7107 . Bibcode : 1994JAChS.116.7098M . doi : 10.1021/ja00095a013 .
  8. ^ Sasaki, M; et al. (1996). „Die vollständige Struktur von Maitotoxin, I; Konfiguration der C1-C14-Seitenkette“. Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 35 (15): 1672–1675 . doi : 10.1002/anie.199616721 .
  9. ^ Kishi, Y (1998). „Vollständige Struktur von Maitotoxin“ . Pure Appl. Chem . 70 (2): 339–344 . doi : 10.1351/pac199870020339 .
  10. ^ a b Gallimore AR, Spencer JB (2006). „Stereochemische Einheitlichkeit in marinen Polyetherleitern – Implikationen für die Biosynthese und Struktur von Maitotoxin“ . Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 45 (27): 4406–4413 . doi : 10.1002/anie.200504284 . PMID 16767782 . 
  11. ^ Nicolaou KC, Frederick MO (2007). „Zur Struktur von Maitotoxin“. Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 46 (28): 5278–82 . doi : 10.1002/anie.200604656 . PMID 17469088 . 
  12. ^ Nicolaou KC, Cole Kevin P., Frederick Michael O., Aversa Robert J., Denton Ross M. (2007). „Chemische Synthese des GHIJK-Ringsystems und weitere experimentelle Bestätigung der ursprünglich zugewiesenen Struktur von Maitotoxin“. Angew. Chem. Int. Ed . 46 (46): 8875–8879 . doi : 10.1002/anie.200703742 . PMID 17943950 . {{cite journal}}: CS1 Wartung: Mehrere Namen: Autorenliste ( Link )
  13. ^ Nicolaou KC (2008). „Chemische Synthese des GHIJKLMNO-Ringsystems von Maitotoxin“. Journal of the American Chemical Society . 130 (23): 7466–7476 . Bibcode : 2008JAChS.130.7466N . doi : 10.1021/ja801139f . PMID 18481856 . 
  14. ^ Nicolaou KC (2010). „Synthese des ABCDEFG - Ringsystems von Maitotoxin“ . Journal of the American Chemical Society . 132 (19): 6855–6861 . Bibcode : 2010JAChS.132.6855N . doi : 10.1021/ja102260q . PMC 2880607. PMID 20415445 .  
  15. ^ Nicolaou KC (2014). „Synthese und biologische Evaluierung der QRSTUVWXYZA′ -Domänen von Maitotoxin“ . Journal of the American Chemical Society . 136 (46): 16444–16451 . Bibcode : 2014JAChS.13616444N . doi : 10.1021/ja509829e . PMC 4244842. PMID 25374117 .  
  16. ^ Die größte Herausforderung der Chemie im Bereich der Totalsynthese bleibt aus Geldmangel auf Eis gelegt Katrina Kramer 15. Januar 2015 Chemistry World http://www.rsc.org/chemistryworld/2015/01/chemistry-grandest-total-synthesis-challenge-maitotoxin-put-hold-lack-funds

Weiterführende Literatur

  • J. P. Joshi, Maitland (2004). Organische Chemie, dritte Auflage . W. W. Norton & Company. ISBN 978-0-393-92408-4Die