Mannose-bindendes Lektin ( MBL ), auch Mannan-bindendes Lektin oder Mannan-bindendes Protein ( MBP ) genannt, ist ein Lektin , das als Opsonin und über den Lektinweg eine entscheidende Rolle in der angeborenen Immunität spielt [ 5 ] [ 6 ] .

Struktur

MBL besitzt eine oligomere Struktur (400-700 kDa), die aus Untereinheiten aufgebaut ist, welche jeweils drei vermutlich identische Peptidketten von etwa 30 kDa enthalten.

Obwohl MBL mehrere oligomere Formen bilden kann, gibt es Hinweise darauf, dass Dimere und Trimere als Opsonin biologisch inaktiv sind und mindestens eine Tetramerform für die Aktivierung des Komplementsystems benötigt wird. [ 7 ]

Gene und Polymorphismen

Das humane MBL2-Gen befindet sich auf Chromosom 10q11.2-q21. [ 8 ] Mäuse besitzen zwei homologe Gene, beim Menschen ist jedoch das erste verloren gegangen. In der Leber wurde eine geringe Expression eines MBL1-Pseudogens 1 (MBL1P1) nachgewiesen. Dieses Pseudogen kodiert für ein verkürztes Protein mit 51 Aminosäuren, das homolog zur MBLA-Isoform bei Nagetieren und einigen Primaten ist. [ 9 ]

Strukturelle Mutationen im Exon 1 des menschlichen MBL2-Gens an den Codons 52 (Arg zu Cys, Allel D), 54 (Gly zu Asp, Allel B) und 57 (Gly zu Glu, Allel C) reduzieren ebenfalls unabhängig voneinander den Spiegel an funktionellem Serum-MBL, indem sie die Kollagenstruktur des Proteins stören. [ 10 ] Darüber hinaus beeinflussen verschiedene Nukleotidsubstitutionen in der Promotorregion des MBL2-Gens an den Positionen −550 (H/L-Polymorphismus), −221 (X/Y-Polymorphismus) sowie −427, −349, −336, del (−324 bis −329), −70 und +4 (P/Q-Polymorphismen) die MBL-Serumkonzentration. Sowohl die Häufigkeit struktureller Mutationen als auch die Promotorpolymorphismen, die in starker Kopplungsungleichgewicht stehen, variieren zwischen ethnischen Gruppen und führen zu sieben Haupthaplotypen: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC und HYPD. Unterschiede in der Verteilung dieser Haplotypen sind die Hauptursache für interethnische Variationen der MBL-Serumspiegel. HYPA und LYQA sind Haplotypen mit hoher MBL-Produktion, LYPA mit mittlerer und LXPA mit niedriger Produktion, während LYPB, LYQC und HYPD defekte Haplotypen sind, die einen schweren MBL-Mangel verursachen. [ 11 ] Ein solcher Polymorphismus findet sich auch in Exon 4. [ 12 ]

Sowohl das MBL2- als auch das MBL1P1-Gen wurden im Laufe der Primatenevolution wiederholt degeneriert. Letzteres wurde schließlich durch Mutationen in den Glycinresten der kollagenähnlichen Region stillgelegt. Es wurde im Laufe der Evolution selektiv durch dieselben molekularen Mechanismen abgeschaltet, die auch die MBL2-Variantenallele beim Menschen verursachen, was auf eine evolutionäre Selektion für schwach exprimierende MBL-Gene hindeutet. [ 10 ]

Posttranslationale Modifikationen

In Rattenhepatozyten wird MBL im rauen endoplasmatischen Retikulum synthetisiert . Im Golgi-Apparat erfährt es zwei unterschiedliche posttranslationale Modifikationen und wird zu hochmolekularen multimeren Komplexen zusammengebaut. Durch diese Modifikationen entstehen verschiedene MBL-Formen mit leicht unterschiedlichen Molekularmassen und isoelektrischen Punkten (pI) von 5,7 bis 6,2. [ 13 ] Die proteolytische Spaltung führt außerdem zur Abspaltung des 20 Aminosäuren langen N-terminalen Signalpeptids [ 14 ] , und es wurden auch Hydroxylierung und Glykosylierung nachgewiesen. [ 13 ] Einige Cysteinreste können in Dehydroalanin umgewandelt werden. [ 15 ]

Funktion

MBL gehört zur Klasse der Kollektine innerhalb der C-Typ- Lektin- Superfamilie und scheint in der Mustererkennung als erste Verteidigungslinie im präimmunologischen Wirt eine Rolle zu spielen. MBL erkennt Kohlenhydratmuster auf der Oberfläche zahlreicher pathogener Mikroorganismen, darunter Bakterien , Viren , Protozoen und Pilze . Die Bindung von MBL an einen Mikroorganismus führt zur Aktivierung des Lektinwegs des Komplementsystems .

Eine weitere wichtige Funktion von MBL besteht darin, dass dieses Molekül an alternde [ 16 ] und apoptotische Zellen bindet und die Phagozytose ganzer, intakter apoptotischer Zellen sowie von Zelltrümmern durch Phagozyten verstärkt . [ 17 ] [ 18 ]

Aktivierung

Das Komplementsystem kann über drei Wege aktiviert werden: den klassischen Weg , den alternativen Weg und den Lektinweg . Der jüngst entdeckte Lektinweg wird unter anderem durch das Mannose-bindende Lektinprotein (MBL) aktiviert. MBL bindet an Kohlenhydrate (genauer gesagt an D-Mannose- und L-Fucose-Reste), die auf der Oberfläche vieler Krankheitserreger vorkommen.

Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass MBL an Folgendes bindet:

Komplexe

MBL im Blut ist an eine Serinprotease namens MASP (MBL-assoziierte Serinprotease) gebunden. Es gibt drei MASPs: MASP-1, MASP-2 und MASP-3, die Proteasedomänen besitzen. Daneben existieren sMAP (auch MAp19 genannt) und MAp44, die keine Proteasedomänen aufweisen und als regulatorische Moleküle der MASPs gelten. MASPs bilden außerdem Komplexe mit Ficolinen , die MBL funktionell und strukturell ähneln. Der Unterschied besteht darin, dass Ficoline – anders als MBL – ihre Zielstrukturen über Fibrinogen-ähnliche Domänen erkennen.

Um das Komplementsystem zu aktivieren, wenn MBL an sein Zielmolekül bindet (z. B. Mannose auf der Oberfläche eines Bakteriums), spaltet das MASP-Protein das Blutprotein C4 in C4a und C4b. Die C4b-Fragmente können dann an die Oberfläche des Bakteriums binden und die Bildung einer C3-Konvertase einleiten .

Die nachfolgende Komplementkaskade, katalysiert durch die C3-Konvertase, führt zur Bildung eines Membranangriffskomplexes , der sowohl die Lyse des Pathogens als auch veränderte Selbststrukturen im Kontext apoptotischer und nekrotischer Zellen verursacht.

Der MBL/MASP-1-Komplex besitzt auch Thrombin-ähnliche Aktivität (Thrombin gerinnen Fibrin und löst so die Blutgerinnung aus). Mäuse, denen genetisch MBL oder MASP-1/3 (aber nicht MASP-2/sMAP) fehlt, weisen in experimentellen Verletzungsmodellen eine verlängerte Blutungszeit auf, obwohl sie ohne äußere Einwirkung auf den Körper unauffällig sind.

Klinische Bedeutung

Es wird in der Leber als Reaktion auf Infektionen gebildet und ist Bestandteil vieler anderer Faktoren, die als Akute-Phase-Proteine ​​bezeichnet werden . [ 24 ] Expression und Funktion in anderen Organen wurden ebenfalls vermutet. [ 25 ] Die drei Strukturpolymorphismen von Exon 1 sollen die Anfälligkeit für verschiedene häufige Infektionen, einschließlich Meningokokken-Erkrankungen , erhöhen . [ 26 ] [ 27 ] Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese Varianten keine schädliche Wirkung auf Meningokokken-Erkrankungen haben. [ 28 ] MBL-Mangel ist beim Menschen sehr häufig; etwa 10 % der Bevölkerung weisen diesen Mangel auf. [ 29 ]

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