Candida albicans is an opportunistic pathogenic yeast[5] that is a common member of the human gut flora. It can also survive outside the human body.[6][7] It is detected in the gastrointestinal tract and mouth in 40–60% of healthy adults.[8][9] It is usually a commensal organism, but it can become pathogenic in immunocompromised individuals under a variety of conditions.[9][10] It is one of the few species of the genus Candida that cause the human infection candidiasis, which results from an overgrowth of the fungus.[9][10] Candidiasis is, for example, often observed in HIV-infected patients.[11]C. albicans is the most common fungal species isolated from biofilms either formed on (permanent) implanted medical devices or on human tissue.[12][13]C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, and C. glabrata are together responsible for 50–90% of all cases of candidiasis in humans.[10][14][15] A mortality rate of 40% has been reported for patients with systemic candidiasis due to C. albicans.[16] By one estimate, invasive candidiasis contracted in a hospital causes 2,800 to 11,200 deaths yearly in the US.[14]

Candida albicans wird häufig als Modellorganismus für pathogene Pilze verwendet. [ 17 ] Er wird allgemein als dimorpher Pilz bezeichnet, da er sowohl als Hefe als auch als filamentöse Zelle wächst . Allerdings weist er verschiedene morphologische Phänotypen auf, darunter opake, GUT- und pseudohyphale Formen. [ 18 ] [ 19 ] Lange Zeit galt C. albicans als obligat diploider Organismus ohne haploides Stadium. Dies trifft jedoch nicht zu. Neben einem haploiden Stadium kann C. albicans auch in einem tetraploiden Stadium existieren. Letzteres entsteht durch die Paarung diploider C. albicans -Zellen in der opaken Form. [ 20 ] Die Größe des diploiden Genoms beträgt etwa 29 Mb, und bis zu 70 % der proteinkodierenden Gene sind noch nicht charakterisiert. [ 21 ] Candida albicans lässt sich leicht im Labor kultivieren und kann sowohl in vivo als auch in vitro untersucht werden . Je nach Nährmedium sind unterschiedliche Untersuchungen möglich, da das Medium den morphologischen Zustand von C. albicans beeinflusst . Ein spezielles Nährmedium ist CHROMagar Candida , mit dem verschiedene Candida- Arten identifiziert werden können . [ 22 ] [ 23 ]

Etymologie

„ Candida albicans “ kann als Tautologie gelesen werden . „ Candida “ stammt vom lateinischen Wort „ candidus “ ab, was „strahlend weiß“ bedeutet. „ Albicans “ selbst ist das Partizip Präsens des lateinischen Wortes „ albicō “, was „weiß werdend“ bedeutet. Dies führt zu einer möglichen Interpretation als der redundanten Formulierung „reinweiß wird weiß“.

Es wird oft kurz als Soor, Candidiasis oder Candida bezeichnet. Mehr als hundert Synonyme wurden verwendet, um C. albicans zu beschreiben . [ 2 ] [ 24 ] Über 200 Arten wurden innerhalb der Gattung Candida beschrieben. Die älteste Erwähnung von Soor, höchstwahrscheinlich verursacht durch C. albicans , stammt aus dem Jahr 400 v. Chr. und findet sich in Hippokrates ' Werk „De epidemicas“, in dem er orale Candidiasis beschreibt. [ 2 ] [ 25 ]

Genom

Candida albicans, dargestellt durch Gram-Färbung und Mikroskopie. Beachten Sie die Hyphen und Chlamydosporen mit einem Durchmesser von 2–4 μm.
Candida albicans wächst auf Sabouraud-Agar

Das Genom von Candida albicans ist haploid fast 16 Mb groß (diploid 28 Mb) und besteht aus acht Chromosomenpaaren: chr1A, chr2A, chr3A, chr4A, chr5A, chr6A, chr7A und chrRA. Die Chromosomenpaare des zweiten Satzes ( C. albicans ist diploid) tragen ähnliche Namen, jedoch mit einem angehängten „B“: chr1B, chr2B, ... und chrRB. Das gesamte Genom enthält 6.198 offene Leserahmen (ORFs). Siebzig Prozent dieser ORFs sind noch nicht charakterisiert. Die vollständige Sequenzierung des Genoms macht Candida albicans zu einem der ersten Pilze, dessen Genom vollständig sequenziert wurde (neben Saccharomyces cerevisiae und Schizosaccharomyces pombe ). [ 11 ] [ 21 ] Alle offenen Leserahmen (ORFs) sind auch in Gateway-adaptierten Vektoren verfügbar . Zusätzlich zu diesem ORFeom steht eine GRACE-Bibliothek (Genersatz und konditionelle Expression) zur Verfügung, um essentielle Gene im Genom von C. albicans zu untersuchen . [ 26 ] [ 27 ] Die am häufigsten verwendeten Stämme zur Untersuchung von C. albicans sind WO-1 und SC5314. Der Stamm WO-1 wechselt bekanntermaßen häufiger zwischen einer weißen und einer opaken Form, während der Stamm SC5314 als Referenzstamm für die Gensequenz verwendet wird. [ 28 ]

Eine der wichtigsten Eigenschaften des C. albicans- Genoms ist seine hohe Heterozygotie. Diese Heterozygotie beruht auf numerischen und strukturellen Chromosomenumlagerungen und -veränderungen, die durch Chromosomenlängenpolymorphismen (Verkürzung/Verlängerung von Repeats), reziproke Translokationen , Chromosomen- Deletionen , nicht-synonyme Einzelnukleotid-Polymorphismen und Trisomie einzelner Chromosomen zur genetischen Diversität beitragen. Diese karyotypischen Veränderungen führen zu Veränderungen des Phänotyps, was eine Anpassungsstrategie dieses Pilzes darstellt. Mit der Verfügbarkeit der vollständigen Genomanalyse von C. albicans werden diese Mechanismen weiter erforscht . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Eine Besonderheit der Gattung Candida ist, dass in vielen ihrer Arten (darunter C. albicans und C. tropicalis , aber beispielsweise nicht C. glabrata ) das CUG- Codon , das normalerweise Leucin codiert, in diesen Arten Serin codiert. Dies ist ein ungewöhnliches Beispiel für eine Abweichung vom Standard -Genetischen Code ; die meisten dieser Abweichungen betreffen Startcodons oder, bei Eukaryoten , mitochondriale Gencodes . [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Diese Veränderung kann in bestimmten Umgebungen diesen Candida- Arten helfen, indem sie eine permanente Stressreaktion auslöst, eine allgemeinere Form der Hitzeschockreaktion . [ 35 ] Diese abweichende Codonverwendung erschwert jedoch die Untersuchung von Protein-Protein-Interaktionen von C. albicans im Modellorganismus S. cerevisiae . Um dieses Problem zu lösen, wurde ein C. albicans -spezifisches Zwei-Hybrid-System entwickelt. [ 36 ]

Das Genom von C. albicans ist aufgrund der unterschiedlichen Translation des CUG-Gens hochdynamisch. Diese Variabilität wurde für molekularepidemiologische und populationsbiologische Studien an dieser Spezies vorteilhaft genutzt. Die Genomsequenz ermöglichte die Identifizierung eines parasexuellen Zyklus (ohne nachweisbare meiotische Teilung ) in C. albicans . [ 37 ] Eine Studie zur Evolution der sexuellen Fortpflanzung in sechs Candida -Arten fand kürzliche Verluste von Komponenten des Hauptwegs der meiotischen Crossover-Bildung, jedoch den Erhalt eines Nebenwegs. [ 37 ] Die Autoren vermuteten, dass Candida- Arten, falls sie Meiose durchlaufen, dies mit einem reduzierten oder veränderten Mechanismus tun, und wiesen darauf hin, dass in vielen Arten unerkannte meiotische Zyklen existieren könnten. In einer weiteren Evolutionsstudie führte die Einführung einer partiellen Neudefinition der CUG-Identität (aus Candida -Arten) in Saccharomyces cerevisiae -Klone zu einer Stressreaktion, die die sexuelle Fortpflanzung negativ beeinflusste. Diese Neudefinition der CUG-Identität, die bei Vorfahren der Candida -Arten auftrat, führte vermutlich dazu, dass diese Arten in einem diploiden oder polyploiden Zustand fixiert wurden, was möglicherweise die sexuelle Fortpflanzung blockierte. [ 38 ]

Morphologie

Candida albicans weist aufgrund von Phänotypwechseln und dem Übergang von der Spross- zur Hyphenform eine große Bandbreite morphologischer Phänotypen auf . Der Übergang von der Hefe- zur Hyphenform (Filamentbildung) ist ein schneller, durch Umweltfaktoren induzierter Prozess. Phänotypwechsel erfolgen spontan, jedoch langsamer; bei bestimmten Stämmen sind bis zu sieben verschiedene Phänotypen bekannt. Der am besten untersuchte Wechselmechanismus ist der Übergang von weiß zu opak (ein epigenetischer Prozess). Weitere Systeme wurden ebenfalls beschrieben. Zwei Systeme (das Hochfrequenz-Wechselsystem und der Übergang von weiß zu opak) wurden von David R. Soll und Kollegen entdeckt. [ 39 ] [ 40 ] Der Wechsel in C. albicans wird häufig, aber nicht immer, durch Umweltbedingungen wie den CO₂-Gehalt, anaerobe Bedingungen, das verwendete Medium und die Temperatur beeinflusst . [ 41 ] In seiner Hefeform erreicht C. albicans eine Größe von 10 bis 12 Mikrometern . [ 42 ] Auf den Pseudohyphen können sich Sporen bilden, sogenannte Chlamydosporen , die auch unter ungünstigen Bedingungen wie Trockenheit oder Hitze überleben können. [ 43 ]

Eine undurchsichtige Kolonie von C. albicans, die als hefeartige Zellen mit filamentösen C. albicans- Zellen an der Oberfläche wächst.

Hefe-zu-Hyphen-Umstellung

Obwohl Candida albicans oft als dimorph bezeichnet wird , ist es tatsächlich polyphenisch (oft auch als pleomorph bezeichnet ). [ 44 ] In Standard-Hefekulturmedium wächst C. albicans als ovale „Hefezellen“. Geringfügige Veränderungen der Umgebungsbedingungen wie Temperatur, CO₂- Gehalt , Nährstoffe und pH-Wert können jedoch zu einem morphologischen Wechsel hin zu filamentösem Wachstum führen. [ 45 ] [ 46 ] Filamentöse Zellen weisen viele Ähnlichkeiten mit Hefezellen auf. Beide Zelltypen scheinen eine spezifische Rolle für das Überleben und die Pathogenität von C. albicans zu spielen . Hefezellen scheinen besser für die Ausbreitung im Blutkreislauf geeignet zu sein, während Hyphenzellen als Virulenzfaktor gelten. Hyphenzellen sind invasiv und spielen vermutlich eine wichtige Rolle für das Eindringen in Gewebe, die Besiedlung von Organen sowie das Überleben und Entkommen vor Makrophagen. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Der Übergang von Hefezellen zu Hyphenzellen gilt als einer der Schlüsselfaktoren für die Virulenz von C. albicans ; er wird jedoch nicht als notwendig erachtet. [ 50 ] Werden C. albicans -Zellen in einem Medium kultiviert, das die physiologische Umgebung eines menschlichen Wirts nachahmt, wachsen sie als fadenförmige Zellen (sowohl echte Hyphen als auch Pseudohyphen). C. albicans kann auch Chlamydosporen bilden , deren Funktion noch unbekannt ist. Es wird jedoch vermutet, dass sie eine Rolle beim Überleben in widrigen Umgebungen spielen, da sie meist unter ungünstigen Bedingungen gebildet werden. [ 51 ]

Die cAMP-PKA-Signalkaskade ist entscheidend für die Morphogenese, und EFG1 ist ein wichtiger Transkriptionsregulator für den Übergang von hefeartigen Zellen zu filamentösen Zellen. [ 52 ] [ 53 ]

Runde, weiße und längliche, opake Candida albicans -Zellen: Der Maßstabsbalken entspricht 5 μm.
In diesem Modell des genetischen Netzwerks, das den Weiß-Opak-Schalter reguliert, repräsentieren die weißen und goldenen Kästchen Gene, die im weißen bzw. opaken Zustand angereichert sind. Die blauen Linien stellen Beziehungen basierend auf genetischer Epistase dar. Rote Linien repräsentieren die Wor1-Kontrolle jedes Gens, basierend auf der Wor1-Anreicherung in Chromatin-Immunpräzipitationsexperimenten. Aktivierung (Pfeilspitze) und Repression (Balken) werden anhand der Expression jedes Gens im weißen und opaken Zustand abgeleitet.

Hochfrequenzschaltung

Neben dem gut untersuchten Übergang von der Hefe- zur Hyphenphase wurden weitere Schaltsysteme beschrieben. [ 54 ] Ein solches System ist das „Hochfrequenz-Schaltsystem“. Während dieses Schaltvorgangs entstehen spontan unterschiedliche Zellmorphologien ( Phänotypen ). Diese Art des Schaltens tritt nicht massenhaft auf, stellt ein Variabilitätssystem dar und erfolgt unabhängig von den Umweltbedingungen. [ 41 ] Der Stamm 3153A bildet mindestens sieben verschiedene Koloniemorphologien aus. [ 55 ] [ 40 ] [ 56 ] Bei vielen Stämmen wandeln sich die verschiedenen Phasen mit geringer Frequenz spontan ineinander um. Der Schaltvorgang ist reversibel, und der Kolonietyp kann von einer Generation zur nächsten vererbt werden. Die Fähigkeit, so viele verschiedene (morphologische) Phänotypen zu durchlaufen, ermöglicht es C. albicans , in unterschiedlichen Umgebungen sowohl als Kommensale als auch als Pathogen zu wachsen. [ 57 ]

Im Stamm 3153A wurde ein Gen namens SIR2 (für Silent Information Regulator) gefunden, das offenbar für den Phänotypwechsel wichtig ist. [ 58 ] [ 59 ] SIR2 wurde ursprünglich in Saccharomyces cerevisiae (Brauhefe) entdeckt, wo es an der chromosomalen Inaktivierung beteiligt ist – einer Form der Transkriptionsregulation , bei der Genombereiche durch Veränderungen der Chromatin- Struktur (Chromatin ist der Komplex aus DNA und Proteinen, aus denen Chromosomen bestehen ) reversibel inaktiviert werden. In Hefe befinden sich Gene, die an der Kontrolle des Paarungstyps beteiligt sind, in diesen stillgelegten Bereichen, und SIR2 unterdrückt deren Expression, indem es in diesem Bereich eine inaktivierungsfähige Chromatin-Struktur aufrechterhält. [ 60 ] Die Entdeckung eines an Phänotypwechseln beteiligten SIR2 in C. albicans legt nahe, dass auch dieser Organismus stillgelegte Bereiche besitzt, die von SIR2 kontrolliert werden und in denen sich die phänotypspezifischen Gene befinden könnten. Wie SIR2 selbst in S. cerevisiae reguliert wird, könnte noch weitere Hinweise auf die Schaltmechanismen von C. albicans liefern .

Weiß-undurchsichtiges Umschalten

Neben dem Dimorphismus und dem ersten beschriebenen Hochfrequenz-Umschaltsystem durchläuft C. albicans einen weiteren Hochfrequenz-Umschaltprozess, den sogenannten Weiß-Opak-Wechsel. Dieser stellt einen weiteren phänotypischen Umschaltprozess bei C. albicans dar und war das zweite entdeckte Hochfrequenz-Umschaltsystem . [ 39 ] Der Weiß-Opak-Wechsel ist ein epigenetisches Umschaltsystem. [ 61 ] Der Begriff „phänotypischer Wechsel“ wird häufig synonym für den Weiß-Opak-Wechsel verwendet. Dieser besteht aus zwei Phasen: einer Phase, in der die Zellen rund sind und glatte, weiße Kolonien bilden (weiße Form), und einer Phase, in der sie stäbchenförmig sind und flache, graue Kolonien bilden (opake Form). Dieser Wechsel zwischen weißen und opaken Zellen ist wichtig für die Virulenz und den Paarungsprozess von C. albicans , da die opake Form die paarungsfähige Form ist und sich millionenfach effizienter fortpflanzen kann als die weiße Form. [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] Dieser Wechsel zwischen weißer und opaker Form wird durch den Regulator WOR1 (White to Opaque Regulator 1) reguliert, dessen Expression durch den Repressor des Paarungstyp- Locus (MTL) (α1-α2) gehemmt wird. [ 64 ] Neben der weißen und der opaken Phase existiert ein dritter Phänotyp: der graue. Dieser Phänotyp weist die höchste Fähigkeit zur Auslösung von Hautinfektionen auf. Die weißen, opaken und grauen Phänotypen bilden ein System des phänotypischen Umschaltvorgangs, in dem weiße Zellen zwischen der opaken und der grauen Phase wechseln können, weiße Zellen irreversibel in die graue Phase übergehen können und sowohl weiße als auch graue Zellen zwischen der opaken bzw. einer opaken Phase wechseln können. [ 57 ] [ 65 ] Da die Unterscheidung zwischen weißen, opaken und grauen Zellen oft schwierig ist, kann dem Medium der Farbstoff Phloxin B zugesetzt werden. [ 57 ]

Ein potenzielles regulatorisches Molekül beim Übergang von weißen zu undurchsichtigen Zellen ist Efg1p , ein Transkriptionsfaktor des WO-1-Stamms, der den Dimorphismus reguliert und neuerdings auch als möglicher Regulator des Phänotypwechsels diskutiert wird. Efg1p wird ausschließlich in weißen, nicht aber in grauen Zellen exprimiert, und eine Überexpression von Efg1p in der grauen Form führt zu einer raschen Umwandlung in die weiße Form. [ 66 ] [ 67 ] [ 65 ]

Umweltstress

Glukosemangel ist wahrscheinlich ein häufiger Umweltstressfaktor, dem C. albicans in seinem natürlichen Lebensraum ausgesetzt ist. [ 68 ] Glukosemangel führt zu einem Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies in den Zellen . Dieser Stress kann zur Paarung zweier Individuen desselben Paarungstyps führen, eine Interaktion, die unter Stressbedingungen in der Natur häufig vorkommen kann. [ 68 ]

White-GUT-Schalter

Ein ganz besonderer Phänotypwechsel ist der Wechsel von weißen zu Darmzellen (gastrointestinal induzierter Übergang). Darmzellen sind durch metabolische Anpassungen an die im Verdauungstrakt verfügbaren Nährstoffe optimal an das Überleben im Verdauungstrakt angepasst. Sie leben als Kommensalen und verdrängen andere Phänotypen. Der Übergang von weißen zu Darmzellen wird durch die Darmpassage ausgelöst, wobei Umweltfaktoren diesen Übergang durch eine erhöhte WOR1-Expression induzieren. [ 69 ] [ 70 ]

Rolle bei der Krankheit

Candida kommt weltweit vor, befällt aber am häufigsten immungeschwächte Personen mit schweren Erkrankungen wie HIV und Krebs. Candida zählt zu den häufigsten Erregern von Krankenhausinfektionen . Besonders gefährdet sind Patienten nach Operationen, Transplantationen oder auf Intensivstationen [ 71 ] . Infektionen mit C. albicans sind die häufigste Ursache für Pilzinfektionen bei schwerkranken oder anderweitig immungeschwächten Patienten [72]. Diese Patienten entwickeln überwiegend oropharyngeale Candidiasis (Soor), die zu Mangelernährung führen und die Medikamentenaufnahme beeinträchtigen kann [ 73 ] . Die Übertragung erfolgt von der Mutter auf das Kind während der Geburt, durch direkten Kontakt von Mensch zu Mensch, vor allem im Krankenhaus, wo sich immungeschwächte Patienten bei medizinischem Personal anstecken (Inzidenzrate: 40 %). Eine Ansteckung ist auch durch Geschlechtsverkehr mit einer Frau möglich, die bereits eine vaginale Pilzinfektion hat. [ 71 ] Häufig betroffene Körperteile sind Haut, Genitalien, Rachen, Mund und Blut. [ 74 ] Zu den charakteristischen Merkmalen einer vaginalen Infektion gehören Ausfluss sowie ein trockenes und gerötetes Aussehen der Vaginalschleimhaut oder -haut. Candida ist weiterhin der vierthäufigste Erreger bei Blutstrominfektionen. [ 75 ] Gesunde Menschen leiden in der Regel nicht (schwer) unter oberflächlichen Infektionen, die durch eine lokale Veränderung der zellulären Immunität verursacht werden, wie sie beispielsweise bei Asthmapatienten unter oraler Kortikosteroidtherapie auftreten.

Oberflächliche und lokale Infektionen

Sie tritt häufig als oberflächliche Infektion der Schleimhäute in Mund oder Vagina auf. Etwa 75 % der Frauen erkranken im Laufe ihres Lebens mindestens einmal an Vulvovaginalkandidose (VVC) , und in etwa 90 % dieser Fälle wird Candida albicans verursacht . Auch andere Körperregionen können betroffen sein . So wurde beispielsweise eine höhere Prävalenz der C. -albicans -Besiedlung bei jungen Menschen mit Zungenpiercing im Vergleich zu nicht gepiercten, altersgleichen Personen festgestellt [ 76 ] , nicht jedoch bei gesunden jungen Menschen mit intraoralen kieferorthopädischen Apparaturen aus Acryl [ 77 ] . Um Wirtsgewebe zu infizieren, reagiert die üblicherweise einzellige, hefeartige Form von C. albicans auf Umweltreize und wandelt sich in eine invasive, mehrzellige, filamentöse Form um – ein Phänomen, das als Dimorphismus bezeichnet wird [ 78 ] . Eine übermäßige Vermehrung von C. albicans wird als Superinfektion bezeichnet. Dieser Begriff wird üblicherweise verwendet, wenn eine Infektion opportunistisch wird und eine hohe Resistenz gegenüber Antimykotika entwickelt . Sie lässt sich dann durch Antibiotika unterdrücken. Die Infektion verlängert sich, wenn der ursprünglich empfindliche Stamm durch den antimykotikaresistenten Stamm ersetzt wird. [ 79 ]

Candidiasis ist bekannt dafür, gastrointestinale (GI) Symptome zu verursachen, insbesondere bei immungeschwächten Patienten oder solchen, die Steroide (z. B. zur Behandlung von Asthma ) oder Antibiotika einnehmen. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine Pilzüberwucherung im Dünndarm auch bei immunkompetenten Personen zu unerklärlichen GI-Symptomen führen kann. Die Dünndarmpilzüberwucherung (SIFO) ist durch eine übermäßige Anzahl von Pilzorganismen im Dünndarm gekennzeichnet und geht mit gastrointestinalen Symptomen einher. Die häufigsten Symptome bei diesen Patienten sind Aufstoßen, Blähungen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Durchfall und Blähbauch. Die zugrunde liegenden Mechanismen, die zu SIFO prädisponieren, sind unklar. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Beobachtungen zu bestätigen und die klinische Relevanz der Pilzüberwucherung zu untersuchen. [ 9 ] [ 10 ] [ 80 ]

Systemische Infektionen

Systemische Pilzinfektionen ( Fungämien ), einschließlich solcher durch Candida albicans, haben sich zu wichtigen Ursachen für Morbidität und Mortalität bei immungeschwächten Patienten (z. B. AIDS , Chemotherapie , Organ- oder Knochenmarktransplantation ) entwickelt. C. albicans bildet häufig Biofilme im Körper. Solche Biofilme können sich auf der Oberfläche implantierbarer Medizinprodukte oder Organe bilden. In diesen Biofilmen tritt C. albicans oft zusammen mit Staphylococcus aureus auf . [ 12 ] [ 13 ] [ 81 ] [ 82 ] Solche Infektionen mit mehreren Erregern führen zu einer höheren Mortalität. [ 83 ] Auch nosokomiale Infektionen mit C. albicans stellen ein ernstes Gesundheitsproblem dar. [ 11 ] [ 84 ] Gelangen Candida-Zellen in die Blutbahn, kann es zu einer hohen Mortalität von bis zu 40–60 % kommen. [ 11 ] [ 85 ]

Obwohl Candida albicans die häufigste Ursache für Candidämie ist, ist in den letzten Jahren ein Rückgang der Inzidenz und eine Zunahme der Isolierung von Nicht-albicans- Candida- Arten zu verzeichnen. [ 86 ] Zu den präventiven Maßnahmen gehören eine gute Mundhygiene, ein gesunder Lebensstil mit ausgewogener Ernährung, der umsichtige Einsatz von Antibiotika, die Behandlung infizierter Bereiche sowie das Trockenhalten und Sauberhalten der Haut ohne offene Wunden. [ 87 ] [ 88 ]

Diagnose

Eine US-amerikanische Studie aus dem Jahr 2022 zeigte, dass die meisten Fälle von Candidiasis empirisch behandelt werden (ohne Kultur, bis zum Ergebnis der Kultur oder anhand der Symptome, wenn die Kultur keinen Candida-Nachweis erbrachte), sodass der Subtyp – Candida albicans oder eine andere Candida-Spezies – unbekannt bleibt. [ 89 ] Zur Subtypisierung der Candidiasis kann eine Pilzkultur angelegt werden, gefolgt von einem Keimschlauchtest . Dabei wird eine Probe von Pilzsporen in Tierserum suspendiert und mikroskopisch auf Keimschläuche untersucht . [ 90 ] Weiße oder cremefarbene Kolonien in der Pilzkultur mit positivem Keimschlauchtest deuten stark auf Candida albicans hin . [ 90 ]

  • Agarplattenkultur von C. albicans
    Agarplattenkultur von C. albicans
  • Keimschläuche von Candida albicans
    Keimschläuche von Candida albicans
  • Gram-Färbung von Candida albicans aus einem Vaginalabstrich; die kleinen, ovalen Chlamydosporen haben einen Durchmesser von 2–4 μm.
    Gram-Färbung von Candida albicans aus einem Vaginalabstrich; die kleinen, ovalen Chlamydosporen haben  einen Durchmesser von 2–4 μm.
  • Chromogener Agar kann helfen, die Hauptarten von Candida von ähnlichen Pilzen zu unterscheiden. (Abbildung: CHROMAgar)
    Chromogener Agar kann helfen, die Hauptarten von Candida von ähnlichen Pilzen zu unterscheiden. (Abbildung: CHROMAgar)
  • Algorithmus zur Diagnose von Candida albicans im Vergleich zu Differenzialdiagnosen
    Algorithmus zur Diagnose von Candida albicans im Vergleich zu Differenzialdiagnosen

Behandlung

Es gibt relativ wenige Medikamente, die Candidiasis erfolgreich behandeln können. [ 91 ] [ 92 ] Die Behandlung umfasst üblicherweise: [ 93 ]

Ähnlich wie bei Antibiotikaresistenzen stellt auch die Resistenz gegen viele Antimykotika ein zunehmendes Problem dar. Da nur eine begrenzte Anzahl von Antimykotika zur Verfügung steht, müssen neue entwickelt werden, um diesem Problem zu begegnen. [ 91 ] [ 95 ] Ein generelles Problem besteht darin, dass Pilze im Gegensatz zu Bakterien oft als potenzielles Gesundheitsrisiko übersehen werden. [ 96 ]

Wirtschaftliche Auswirkungen

Da Candidiasis weltweit die viert- bis dritthäufigste im Krankenhaus erworbene Infektion ist, verursacht sie immense finanzielle Kosten. Allein in den USA führen jährlich etwa 60.000 Fälle von systemischer Candidiasis zu Kosten zwischen 2 und 4 Milliarden US-Dollar. [ 97 ] Aufgrund der hohen Prävalenz zählen die Gesamtkosten für Candidiasis zu den höchsten im Vergleich zu anderen Pilzinfektionen. [ 98 ] Die immensen Kosten lassen sich teilweise durch längere Aufenthalte auf der Intensivstation oder im Krankenhaus allgemein erklären. Ein um bis zu 21 Tage verlängerter Aufenthalt im Vergleich zu nicht infizierten Patienten ist keine Seltenheit. [ 99 ]

Biofilmentwicklung

Schritte der Biofilmbildung

Der Biofilm von C. albicans bildet sich in vier Schritten. Zunächst erfolgt die initiale Adhäsion, bei der sich die hefeförmigen Zellen an das Substrat anheften. Im zweiten Schritt, dem Intermediärschritt, vermehren sich die Zellen zu Mikrokolonien und bilden Keimschläuche, aus denen Hyphen entstehen. Im Reifungsschritt wächst die Biofilmmasse, die extrazelluläre Matrix reichert sich an und die Antibiotikaresistenz nimmt zu. Im letzten Schritt der Biofilmbildung werden die hefeförmigen Zellen freigesetzt und besiedeln die Umgebung (Dispersion). Aus einem Biofilm freigesetzte Hefezellen weisen neue Eigenschaften auf, darunter erhöhte Virulenz und Antibiotikaresistenz. [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]

Zap1

Zap1, auch bekannt als Csr1 und Sur1 (Zink-responsives Aktivatorprotein), ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Hyphenbildung von C. albicans in Biofilmen benötigt wird. Zap1 reguliert das Gleichgewicht zwischen Hefezellen und Hyphenzellen, den Zinktransportern und zinkregulierten Genen in Biofilmen von C. albicans . [ 103 ]

Zink

Zink (Zn²⁺ ) ist für die Zellfunktion von C. albicans wichtig , und Zap1 reguliert den Zinkspiegel in den Zellen über die Zinktransporter Zrt1 und Zrt2. Die Regulierung der Zinkkonzentration ist für die Zelllebensfähigkeit entscheidend; ein zu hoher Zinkspiegel wirkt toxisch. Zrt1 transportiert Zinkionen mit hoher, Zrt2 hingegen mit niedriger Affinität. [ 104 ]

Mechanismen und Proteine, die für die Pathogenese wichtig sind

Filamentierung

Die Fähigkeit, zwischen Hefezellen und Hyphenzellen zu wechseln, ist ein wichtiger Virulenzfaktor. Zahlreiche Proteine ​​spielen in diesem komplexen Prozess eine Rolle. [ 105 ] Die Bildung von Hyphen kann beispielsweise Candida albicans helfen , Makrophagen im menschlichen Körper zu entkommen. [ 106 ] Darüber hinaus durchläuft C. albicans innerhalb des sauren Makrophagen-Phagosoms einen Übergang von der Hefe- zur Hyphenform. Dies führt zunächst zu einer Dehnung der Phagosomenmembran, die schließlich durch physikalische Ruptur zur Alkalisierung des Phagosoms und anschließend zur Freisetzung führt. [ 107 ]

Hwp1

Hwp1 steht für Hyphenwandprotein 1. Hwp1 ist ein Mannoprotein, das sich auf der Oberfläche der Hyphen in der Hyphenform von C. albicans befindet . Hwp1 ist ein Substrat der Säugetier -Transglutaminase . Dieses Wirtsenzym ermöglicht Candida albicans die stabile Anheftung an Epithelzellen des Wirts. [ 108 ] Die Adhäsion von C. albicans an Wirtszellen ist ein essenzieller erster Schritt im Infektionsprozess für die Kolonisierung und die anschließende Induktion einer Schleimhautinfektion.

Slr1

Das RNA-bindende Protein Slr1 spielt eine Rolle bei der Einleitung der Hyphenbildung und der Virulenz von C. albicans . [ 109 ]

Candidalysin

Candidalysin ist ein zytolytisches 31 Aminosäuren langes α-helikales Peptidtoxin, das von C. albicans während der Hyphenbildung freigesetzt wird. Es trägt zur Virulenz bei Schleimhautinfektionen bei. [ 110 ]

PRA1

Bei vaginalen Infektionen wird das PRA1-Gen (pH-reguliertes Antigen) hochreguliert. Seine Expression korreliert mit der Konzentration proinflammatorischer Zytokine . [ 111 ]

Genetische und genomische Werkzeuge

Aufgrund seiner Eignung als Modellorganismus, seiner Bedeutung als humanpathogener Erreger und der alternativen Codonverwendung (CUG wird in Serin statt in Leucin übersetzt) ​​wurden mehrere spezifische Projekte und Werkzeuge zur Untersuchung von C. albicans entwickelt . [ 11 ] Die diploide Natur und das Fehlen eines sexuellen Zyklus erschweren die Untersuchung des Organismus, doch wurden in den letzten 20 Jahren zahlreiche Systeme zur Erforschung seiner Genetik entwickelt. [ 17 ]

Selektionsmarker

Die am häufigsten verwendeten Selektionsmarker bei C. albicans sind der CaNAT1-Resistenzmarker (verleiht Resistenz gegen Nourseothricin ) und MPAr oder IMH3r (verleiht Resistenz gegen Mycophenolsäure ). [ 112 ] Neben den oben genannten Selektionsmarkern wurden einige auxotrophe Stämme generiert, um mit auxotrophen Markern zu arbeiten. Der URA3- Marker (URA3-Blaster-Methode) ist eine häufig verwendete Strategie bei uridinauxotrophen Stämmen; Studien haben jedoch gezeigt, dass Unterschiede in der URA3-Position im Genom die Pathogenität von C. albicans beeinflussen können . [ 113 ] Neben der URA3-Selektion kann auch die Histidin-, Leucin- und Arginin-Autotrophie genutzt werden. Der Vorteil dieser Autotrophien liegt darin, dass sie im Mausmodell im Vergleich zum URA3-System eine Wildtyp- oder nahezu Wildtyp-Virulenz aufweisen. [ 114 ] Eine Anwendung der Leucin-, Arginin- und Histidin-Autotrophie ist beispielsweise das Candida-Zwei-Hybrid-System. [ 36 ]

Vollständige Genomsequenz

Das vollständige Genom von C. albicans wurde sequenziert und in einer Candida-Datenbank öffentlich zugänglich gemacht . Der für dieses Genomsequenzierungsprojekt verwendete heterozygote diploide Stamm ist der Laborstamm SC5314. Die Sequenzierung erfolgte mittels Whole-Genome-Shotgun-Sequenzierung. [ 115 ]

ORFeome-Projekt

Alle vorhergesagten ORFs wurden in einem Gateway-adaptierten Vektor (pDONR207) erstellt und öffentlich zugänglich gemacht. Die Vektoren ( Plasmide ) können in E. coli vermehrt und auf LB- Medium mit Gentamicin kultiviert werden . Dadurch ist jeder ORF in einem einfach zu handhabenden Vektor leicht verfügbar. Mithilfe des Gateway-Systems kann der gewünschte ORF für weiterführende Untersuchungen in jeden anderen Gateway-adaptierten Vektor transferiert werden. [ 27 ] [ 116 ]

CIp10 integratives Plasmid

Im Gegensatz zu den episomalen Plasmiden der Hefe S. cerevisiae sind diese in C. albicans nicht stabil . Um mit Plasmiden in C. albicans zu arbeiten , ist daher ein integrativer Ansatz (Plasmidintegration in das Genom) erforderlich. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die meisten Plasmidtransformationen in C. albicans eher ineffizient sind . Das Plasmid CIp10 umgeht diese Probleme jedoch und ermöglicht eine einfache und sehr effiziente Transformation von C. albicans . Es integriert sich in den RP10-Locus, da die Deletion eines RP10-Allels die Lebensfähigkeit und das Wachstum von C. albicans nicht zu beeinträchtigen scheint . Nach der Verfügbarkeit des ursprünglichen Plasmids wurden mehrere Modifikationen vorgenommen. [ 117 ] [ 118 ]

Candida-Zwei-Hybrid-System (C2H)

Aufgrund der abweichenden Codonverwendung von C. albicans ist die Verwendung des üblichen Wirtsorganismus ( Saccharomyces cerevisiae ) für Zwei-Hybrid-Studien weniger praktikabel . Um dieses Problem zu lösen, wurde ein C. albicans Zwei-Hybrid-System (C2H) entwickelt. Der für Leucin, Arginin und Histidin auxotrophe Stamm SN152 diente als Grundlage für dieses System. Es wurde durch Integration eines HIS1-Reportergens, dem fünf LexAOp-Sequenzen vorangestellt sind, angepasst. Im C2H-System enthält das Köderplasmid (pC2HB) die LexA-BD von Staphylococcus aureus , während das Beuteplasmid (pC2HP) das virale AD VP16 trägt. Beide Plasmide sind integrative Plasmide, da episomale Plasmide in C. albicans nicht stabil sind . Das im System verwendete Reportergen ist das HIS1- Gen. Durch die Aktivierung des Reportergens HIS1 können Zellen auf histidinfreiem Medium wachsen, wenn Proteine ​​interagieren . [ 11 ] [ 36 ] Mit diesem System wurden bisher mehrere Interaktionen in einem kleinen Versuchsaufbau nachgewiesen. [ 36 ] [ 119 ] Ein erstes Hochdurchsatz-Screening wurde ebenfalls durchgeführt. [ 120 ] [ 121 ] Interagierende Proteine ​​sind in der BioGRID-Datenbank zu finden . [ 122 ]

Bimolekulare Fluoreszenzkomplementation (BiFC)

Neben dem C2H-System wurde ein BiFC- System zur Untersuchung von Protein-Protein-Interaktionen in C. albicans entwickelt . Mit diesem System können Proteininteraktionen in ihrem natürlichen subzellulären Raum untersucht werden, im Gegensatz zum C2H-System, bei dem die Proteine ​​in den Zellkern verdrängt werden. Mit BiFC lassen sich beispielsweise Proteininteraktionen an der Zellmembran oder der Vakuolenmembran untersuchen. [ 121 ] [ 123 ] [ 124 ]

Mikroarrays

Sowohl DNA- als auch Protein-Microarrays wurden entwickelt, um DNA-Expressionsprofile und die Antikörperproduktion gegen Zellwandproteine ​​von C. albicans bei Patienten zu untersuchen. [ 118 ] [ 125 ]

GRACE-Bibliothek

Mithilfe eines Tetracyclin-regulierbaren Promotorsystems wurde eine GRACE-Bibliothek (Gene Replacement and Conditional Expression) für 1152 Gene erstellt. Durch die Verwendung des regulierbaren Promotors und die Deletion eines Allels des jeweiligen Gens konnten nicht-essentielle und essentielle Gene unterschieden werden. Von den 1152 getesteten Genen erwiesen sich 567 als essentiell. Die Erkenntnisse über essentielle Gene können zur Entdeckung neuer Antimykotika genutzt werden. [ 26 ]

CRISPR/Cas9

CRISPR/Cas9 wurde für die Anwendung in C. albicans adaptiert . [ 126 ] Mit diesem System wurden bereits mehrere Studien durchgeführt. [ 127 ] [ 128 ]

Anwendung im Ingenieurwesen

C. albicans wurde in Kombination mit Kohlenstoffnanoröhren (CNT) verwendet, um stabile, elektrisch leitfähige Bio-Nanokomposit-Gewebematerialien herzustellen, die als Temperatursensorelemente eingesetzt wurden. [ 129 ]

Namhafte C. albicans -Forscher

Siehe auch

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