Schwarz-Weiß-Fotografie einer älteren Frau mit einem Schal um die Schultern.
Die über hundertjährige Alexander Pouder Ann Poudar (8. April 1807 – 10. Juli 1917), fotografiert an ihrem 110. Geburtstag.

Seneszenz ( ausgesprochen / ˌsɪˈnɛsəns / ) oder biologisches Altern ist die allmähliche Verschlechterung der funktionellen Eigenschaften lebender Organismen. Die Seneszenz des gesamten Organismus äußert sich in einer Zunahme der Sterberate oder einer Abnahme der Fruchtbarkeit mit zunehmendem Alter, zumindest im späteren Lebensabschnitt . [ 1 ] [ 2 ] Die Auswirkungen der Seneszenz lassen sich jedoch verzögern. Die Entdeckung im Jahr 1934, dass Kalorienrestriktion die Lebensspanne von Ratten um 50 % verlängern kann , die Existenz von Arten mit vernachlässigbarer Seneszenz und die Existenz potenziell unsterblicher Organismen wie beispielsweise der Gattung Hydra haben die Forschung zur Verzögerung der Seneszenz und damit altersbedingter Erkrankungen angeregt . Seltene Mutationen im menschlichen Genom können zu beschleunigten Alterungserkrankungen führen .

Umweltfaktoren können den Alterungsprozess beeinflussen – beispielsweise beschleunigt übermäßige UV-Strahlung die Hautalterung . Verschiedene Körperteile, darunter Gehirn , Herz-Kreislauf-System und Muskulatur, können unterschiedlich schnell und deutlich altern. Auch Funktionen wie Bewegungssteuerung und Gedächtnis können mit dem Alter deutlich nachlassen . Selbst zwei Organismen derselben Art können unterschiedlich schnell altern, wodurch biologisches und chronologisches Altern zu unterschiedlichen Konzepten werden.

Definition und Merkmale

Die organismische Seneszenz beschreibt das Altern ganzer Organismen. Aktuarische Seneszenz lässt sich als Zunahme der Mortalität oder Abnahme der Fruchtbarkeit mit dem Alter definieren. Das Gompertz-Makeham-Gesetz der Mortalität besagt, dass die altersabhängige Komponente der Mortalitätsrate exponentiell mit dem Alter zunimmt.

Altern ist gekennzeichnet durch die abnehmende Fähigkeit, auf Stress zu reagieren, ein zunehmendes Ungleichgewicht der Homöostase und ein erhöhtes Risiko für altersbedingte Erkrankungen , einschließlich Krebs und Herzerkrankungen . Altern wird definiert als „eine fortschreitende Verschlechterung der physiologischen Funktion, ein intrinsischer, altersbedingter Prozess des Verlusts der Lebensfähigkeit und der Zunahme der Anfälligkeit.“ [ 3 ]

Im Jahr 2013 definierte eine Gruppe von Wissenschaftlern neun Merkmale des Alterns , die allen Organismen gemeinsam sind, wobei der Schwerpunkt auf Säugetieren lag:

Im Rahmen einer Aktualisierung im Laufe des Jahrzehnts wurden drei weitere Merkmale hinzugefügt, sodass nun insgesamt 12 Merkmale vorgeschlagen werden:

Umwelteinflüsse verursachen Schäden auf verschiedenen Ebenen, z. B. DNA-Schäden sowie Schäden an Geweben und Zellen durch Sauerstoffradikale ( allgemein bekannt als freie Radikale ). Ein Teil dieser Schäden wird nicht repariert und akkumuliert sich daher mit der Zeit. [ 6 ] Beim Klonen von somatischen Zellen anstelle von Keimzellen kann das Leben mit einer höheren anfänglichen Schädigungslast beginnen. Das Schaf Dolly starb jung an einer ansteckenden Lungenkrankheit, doch wären Daten über eine ganze Population geklonter Individuen notwendig, um die Sterblichkeitsraten zu messen und das Altern zu quantifizieren.

Der Evolutionstheoretiker George Williams schrieb: „Es ist bemerkenswert, dass ein komplexes Metazoon nach einer scheinbar wundersamen Leistung der Morphogenese nicht in der Lage sein sollte, die viel einfachere Aufgabe zu erfüllen, das bereits Gebildete lediglich zu erhalten.“ [ 7 ]

Unterschiede zwischen den Arten

Die unterschiedliche Geschwindigkeit, mit der die Sterblichkeit mit dem Alter zunimmt, korrespondiert mit unterschiedlichen maximalen Lebensspannen der verschiedenen Arten . Beispielsweise gilt eine Maus mit 3 Jahren als alt, ein Mensch mit 80 Jahren [ 8 ] , und Ginkgobäume zeigen selbst im Alter von 667 Jahren kaum einen Einfluss des Alters [ 9 ] .

Fast alle Organismen altern, darunter auch Bakterien , bei denen es bei der Zellteilung zu Asymmetrien zwischen Mutter- und Tochterzellen kommt : Die Mutterzelle altert, während die Tochterzelle verjüngt wird. [ 10 ] [ 11 ] Bei einigen Gruppen, wie beispielsweise der Gattung Hydra , ist die Alterung vernachlässigbar . [ 12 ] Planarien besitzen „offenbar unbegrenzte Telomerregenerationsfähigkeit , die durch eine Population hochproliferativer adulter Stammzellen ermöglicht wird .“ [ 13 ] Diese Planarien sind nicht biologisch unsterblich , sondern ihre Sterberate steigt mit dem Alter langsam an. Ein Beispiel für einen Organismus, der als biologisch unsterblich gilt, ist Turritopsis dohrnii , auch bekannt als „unsterbliche Qualle“, da sie sich bei Stress im Erwachsenenalter in ihren Jugendzustand zurückverwandeln kann. [ 14 ] Es wurde beobachtet, dass das Fortpflanzungssystem intakt bleibt und sogar die Gonaden von Turritopsis dohrnii vorhanden sind. [ 15 ]

Bei einigen Arten tritt eine „negative Seneszenz“ auf, bei der die Fortpflanzungsfähigkeit zunimmt oder stabil bleibt und die Sterblichkeit mit zunehmendem Alter abnimmt, was auf die Vorteile einer größeren Körpergröße im Alter zurückzuführen ist. [ 16 ]

Theorien des Alterns

Ungelöstes Problem in der Biologie
Warum findet biologisches Altern statt?
Weitere ungelöste Probleme in der Biologie

Mehr als 300 verschiedene Theorien wurden aufgestellt, um die Natur (Mechanismen) und die Ursachen (Gründe für das natürliche Auftreten oder Faktoren) des Alterns zu erklären. [ 17 ] Gute Theorien würden sowohl vergangene Beobachtungen erklären als auch die Ergebnisse zukünftiger Experimente vorhersagen. Einige der Theorien können sich ergänzen, überschneiden, widersprechen oder andere Theorien nicht ausschließen.

Theorien des Alterns lassen sich in zwei Hauptkategorien einteilen: evolutionäre und mechanistische Alterungstheorien. Evolutionäre Alterungstheorien erklären primär, warum Altern stattfindet [ 18 ] , befassen sich aber nicht mit den molekularen Mechanismen, die diesen Prozess antreiben. Alle evolutionären Alterungstheorien basieren auf der Annahme, dass die Kraft der natürlichen Selektion mit dem Alter abnimmt [ 19 , 20 ] . Mechanistische Alterungstheorien lassen sich in Theorien, die von einem programmierten Alterungsprozess ausgehen, und Theorien der Schadensakkumulation unterteilen. Letztere gehen davon aus , dass Altern durch spezifische, im Laufe der Zeit auftretende molekulare Veränderungen verursacht wird.

Der Alterungsprozess lässt sich durch verschiedene Theorien erklären. Dazu gehören evolutionäre, molekulare, systemische und zelluläre Theorien. Die evolutionäre Theorie des Alterns wurde Ende der 1940er Jahre erstmals vorgeschlagen und lässt sich kurz durch die Akkumulation von Mutationen ( Evolution des Alterns ), die „verschwindende“ Soma-Hypothese und die Hypothese der antagonistischen Pleiotropie erklären . Zu den molekularen Theorien des Alterns zählen Phänomene wie Genregulation ( Genexpression ), Codon-Restriktion, Fehlerkatastrophen , somatische Mutationen, die Akkumulation von DNA-Schäden ( DNA-Schadenstheorie des Alterns ) und Dysdifferenzierung. Die systemischen Theorien umfassen den immunologischen Ansatz des Alterns, die Lebensgeschwindigkeit und Veränderungen neuroendokriner Kontrollmechanismen ( siehe Homöostase ). Die zelluläre Theorie des Alterns lässt sich in die Telomertheorie , die Freie-Radikal-Theorie ( Freie-Radikal-Theorie des Alterns ) und die Apoptose unterteilen . Die Stammzellentheorie des Alterns ist ebenfalls eine Unterkategorie der zellulären Theorien.

Evolutionäre Alterungstheorien

Antagonistische Pleiotropie

Eine Theorie, die von George C. Williams [ 7 ] vorgeschlagen wurde , basiert auf antagonistischer Pleiotropie . Ein einzelnes Gen kann mehrere Merkmale beeinflussen. Manche Merkmale, die die Fitness in jungen Jahren erhöhen, können später negative Auswirkungen haben. Da jedoch viel mehr Individuen in jungen als in alten Jahren leben, können selbst kleine positive Effekte in jungen Jahren stark selektiert werden, während große negative Effekte später nur schwach selektiert werden. Williams führte folgendes Beispiel an: Ein Gen kodiert möglicherweise für die Kalziumablagerung in den Knochen, was das Überleben in der Jugend fördert und daher durch natürliche Selektion begünstigt wird. Dasselbe Gen fördert jedoch die Kalziumablagerung in den Arterien und verursacht so im Alter negative atherosklerotische Effekte. Schädliche biologische Veränderungen im Alter können somit die Folge der Selektion pleiotroper Gene sein, die in jungen Jahren vorteilhaft, später aber schädlich sind. In diesem Fall ist der Selektionsdruck relativ hoch, wenn der Fisher-Reproduktionswert hoch ist, und relativ niedrig, wenn er niedrig ist.

Theorie des Wechselspiels zwischen Krebs und zellulärer Seneszenz beim Altern

Seneszente Zellen in einem vielzelligen Organismus können durch Konkurrenz zwischen den Zellen eliminiert werden, was jedoch das Krebsrisiko erhöht. Daraus ergibt sich ein unausweichliches Dilemma zwischen zwei Möglichkeiten: der Ansammlung physiologisch nutzloser seneszenter Zellen und Krebs, die beide mit zunehmendem Alter zu steigenden Sterblichkeitsraten führen. [ 2 ]

Einweg-Soma

Die „Einweg-Soma-Theorie“ des Alterns wurde 1977 von Thomas Kirkwood vorgeschlagen. [ 1 ] [ 21 ] Diese Theorie besagt, dass Altern auf einer Strategie beruht, bei der ein Individuum nur so lange in den Erhalt seines Körpers investiert, wie eine realistische Überlebenschance besteht. [ 22 ] Eine Art, die Ressourcen effizienter nutzt, lebt länger und kann somit genetische Informationen an die nächste Generation weitergeben. Da die Anforderungen der Fortpflanzung hoch sind, wird im Vergleich zu den Keimzellen weniger Aufwand in die Reparatur und den Erhalt somatischer Zellen investiert, um sich auf die Fortpflanzung und das Überleben der Art zu konzentrieren. [ 23 ]

Theorien des programmierten Alterns

Programmierte Theorien des Alterns gehen davon aus, dass Altern adaptiv ist und berufen sich dabei normalerweise auf Selektion im Sinne der Evolvierbarkeit oder Gruppenselektion .

Die Theorie des reproduktiven Zellzyklus legt nahe, dass die Alterung durch Veränderungen der hormonellen Signalgebung im Laufe des Lebens reguliert wird. [ 24 ]

Schadensakkumulationstheorien

Die Freie-Radikal-Theorie des Alterns

Eine der bekanntesten Theorien des Alterns wurde 1956 von Harman aufgestellt. [ 25 ] Sie besagt, dass freie Radikale, die durch gelösten Sauerstoff, Strahlung, Zellatmung und andere Quellen entstehen, die molekularen Maschinen der Zelle schädigen und diese allmählich abbauen. Dies wird auch als oxidativer Stress bezeichnet .

Für diese Theorie gibt es zahlreiche Belege. Ältere Tiere weisen größere Mengen an oxidierten Proteinen, DNA und Lipiden auf als jüngere. [ 26 ] [ 27 ]

Chemische Schäden

Ältere Klamath- Frau, fotografiert von Edward S. Curtis im Jahr 1924

Eine der frühesten Theorien des Alterns war die Rate of Living Hypothesis, die Raymond Pearl 1928 [ 28 ] (basierend auf früheren Arbeiten von Max Rubner ) beschrieb und die besagt, dass eine hohe Grundumsatzrate mit einer kurzen maximalen Lebensspanne einhergeht .

Auch wenn die Annahme, dass ein schneller Stoffwechsel bei bestimmten, im Folgenden beschriebenen Stoffwechselprodukten die Lebensspanne verkürzen kann, teilweise zutrifft, erklärt diese Theorie im Allgemeinen weder innerhalb noch zwischen Arten die Unterschiede in der Lebensspanne ausreichend. Kalorienbeschränkte Tiere verbrauchen genauso viele oder sogar mehr Kalorien pro Gramm Körpermasse wie ihre ad libitum gefütterten Artgenossen und weisen dennoch eine deutlich längere Lebensspanne auf. Ebenso wenig lässt sich die Lebensspanne von Vögeln, Fledermäusen und anderen Arten vorhersagen, die vermutlich aufgrund geringerer Prädationssterblichkeit eine lange Lebensspanne entwickelt haben, anhand der Stoffwechselrate vorhersagen. [ 29 ] Eine Analyse aus dem Jahr 2007 zeigte, dass die Stoffwechselrate bei Säugetieren und Vögeln nicht mit der Langlebigkeit korreliert , wenn moderne statistische Methoden zur Korrektur der Effekte von Körpergröße und Phylogenie angewendet werden. [ 30 ]

Bezüglich spezifischer Arten von Stoffwechselschäden wird angenommen, dass Schäden an langlebigen Biopolymeren , wie Strukturproteinen oder DNA , die durch ubiquitäre chemische Substanzen im Körper, wie Sauerstoff und Zucker , verursacht werden , teilweise für die Alterung verantwortlich sind. Zu diesen Schäden zählen der Bruch von Biopolymerketten, die Vernetzung von Biopolymeren oder die chemische Anlagerung unnatürlicher Substituenten ( Haptene ) an Biopolymere. Unter normalen aeroben Bedingungen werden etwa 4 % des von den Mitochondrien verstoffwechselten Sauerstoffs in Superoxid- Ionen umgewandelt . Diese können anschließend in Wasserstoffperoxid , Hydroxylradikale und schließlich in andere reaktive Spezies, darunter weitere Peroxide und Singulett -Sauerstoff , umgewandelt werden . Diese können wiederum freie Radikale erzeugen , die Strukturproteine ​​und DNA schädigen können. [ 6 ] Bestimmte im Körper vorkommende Metallionen , wie Kupfer und Eisen , können an diesem Prozess beteiligt sein. (Bei der Wilson-Krankheit , einem erblichen Defekt , der zu einer Kupferspeicherung im Körper führt, ähneln einige Symptome einer beschleunigten Alterung.) Diese als oxidativer Stress bezeichneten Prozesse werden mit den potenziellen Vorteilen von Polyphenol- Antioxidantien in der Nahrung , beispielsweise in Kaffee [ 31 ] und Tee [ 32 ] , in Verbindung gebracht . Ihre typischerweise positiven Auswirkungen auf die Lebensspanne bei moderatem Konsum [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] wurden jedoch auch durch Effekte auf die Autophagie [ 36 ] , den Glukosestoffwechsel [ 37 ] und AMPK [ 38 ] erklärt .

Zucker wie Glukose und Fruktose können mit bestimmten Aminosäuren wie Lysin und Arginin sowie bestimmten DNA-Basen wie Guanin reagieren und dabei Zuckeraddukte bilden. Dieser Prozess wird als Glykation bezeichnet . Die Addukte können sich weiter zu reaktiven Spezies umlagern, welche dann Strukturproteine ​​oder DNA mit ähnlichen Biopolymeren oder anderen Biomolekülen wie nicht-strukturellen Proteinen vernetzen können. Menschen mit Diabetes , die einen erhöhten Blutzuckerspiegel aufweisen , entwickeln altersbedingte Erkrankungen deutlich früher als die Allgemeinbevölkerung. Durch eine strenge Blutzuckerkontrolle lässt sich das Auftreten dieser Erkrankungen jedoch verzögern. Es gibt Hinweise darauf, dass Zuckerschäden mit oxidativen Schäden in einem Prozess namens Glykoxidation zusammenhängen .

Freie Radikale können Proteine, Lipide oder DNA schädigen . Glykation schädigt hauptsächlich Proteine. Beschädigte Proteine ​​und Lipide reichern sich in Lysosomen als Lipofuszin an . Chemische Schäden an Strukturproteinen können zu Funktionsverlust führen; beispielsweise kann eine Schädigung des Kollagens in Blutgefäßwänden zu Gefäßwandversteifung und damit zu Bluthochdruck sowie zu Gefäßwandverdickung und reaktiver Gewebsbildung ( Arteriosklerose ) führen; ähnliche Prozesse in der Niere können Nierenversagen verursachen . Schäden an Enzymen beeinträchtigen die Zellfunktion. Lipidperoxidation der inneren Mitochondrienmembran reduziert das elektrische Potenzial und die Fähigkeit zur Energiegewinnung. Es ist wahrscheinlich kein Zufall, dass nahezu alle sogenannten „ beschleunigten Alterungserkrankungen “ auf defekte DNA- Reparaturenzyme zurückzuführen sind. [ 39 ] [ 40 ]

Man geht davon aus, dass die Auswirkungen von Alkohol auf den Alterungsprozess teilweise durch die Aktivierung der HPA-Achse durch Alkohol erklärt werden können, welche die Glukokortikoidausschüttung stimuliert , wodurch langfristige Exposition gegenüber Glukokortikoiden zu Alterserscheinungen führt. [ 41 ]

DNA-Schäden

In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2021 wurde DNA-Schädigung als Hauptursache des Alterns vorgeschlagen, da sie mit nahezu allen Aspekten des Alterungsphänotyps mechanistisch verknüpft ist. [ 42 ] Eine langsamere Akkumulation von DNA-Schäden , gemessen anhand des DNA-Schadensmarkers γH2AX in Leukozyten, korrelierte mit einer längeren Lebensspanne bei Delfinen , Ziegen , Rentieren , Flamingos und Gänsegeiern . [ 43 ] DNA-Schaden-induzierte epigenetische Veränderungen, wie die DNA-Methylierung und zahlreiche Histonmodifikationen , scheinen für den Alterungsprozess von besonderer Bedeutung zu sein. [ 42 ] Belege für die Theorie, dass DNA-Schäden die grundlegende Ursache des Alterns sind, wurden erstmals 1981 zusammenfassend dargestellt. [ 44 ]

Mutationsakkumulation

Die natürliche Selektion kann letale und schädliche Allele begünstigen , wenn deren Auswirkungen erst nach der Fortpflanzung sichtbar werden. Der Genetiker J. B. S. Haldane fragte sich, warum die dominante Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht , in der Population erhalten blieb und warum die natürliche Selektion sie nicht eliminiert hatte. Diese neurologische Erkrankung bricht (im Durchschnitt) mit 45 Jahren aus und führt innerhalb von 10–20 Jahren unweigerlich zum Tod. Haldane nahm an, dass in der menschlichen Vorgeschichte nur wenige Menschen das 45. Lebensjahr erreichten. Da nur wenige ein höheres Alter erreichten und ihr Beitrag zur nächsten Generation im Verhältnis zu den großen Kohorten jüngerer Altersgruppen gering war, war die Selektionskraft gegen solche spät wirkenden schädlichen Mutationen entsprechend gering. Daher kann eine genetische Belastung durch spät wirkende schädliche Mutationen im Mutations-Selektions-Gleichgewicht erheblich sein. Dieses Konzept wurde als Selektionsschatten bekannt . [ 45 ]

Peter Medawar formalisierte diese Beobachtung in seiner Mutationsakkumulationstheorie des Alterns. [ 46 ] [ 47 ] „Die Kraft der natürlichen Selektion schwächt sich mit zunehmendem Alter ab – selbst in einer theoretisch unsterblichen Population, vorausgesetzt, sie ist realen Todesrisiken ausgesetzt. Tritt eine genetische Katastrophe erst spät im Leben eines Individuums ein, können ihre Folgen völlig unbedeutend sein.“ Altersunabhängige Risiken wie Raubtiere, Krankheiten und Unfälle, die als „ extrinsische Mortalität “ bezeichnet werden, führen dazu, dass selbst in einer Population mit vernachlässigbarer Seneszenz weniger Individuen in höheren Altersgruppen leben.

Sonstige Schäden

Eine Studie kam zu dem Schluss, dass Retroviren im menschlichen Genom aus einem Ruhezustand reaktiviert werden und zur Alterung beitragen können, was durch neutralisierende Antikörper blockiert werden kann , wodurch „zelluläre Seneszenz und Gewebedegeneration und bis zu einem gewissen Grad auch die Alterung des Organismus“ gemildert werden. [ 48 ]

Stammzelltheorien des Alterns

Die Stammzelltheorie des Alterns postuliert, dass der Alterungsprozess auf der Unfähigkeit verschiedener Stammzelltypen beruht, das Gewebe eines Organismus kontinuierlich mit funktionsfähigen , differenzierten Zellen zu erneuern, die die ursprüngliche Funktion des Gewebes (oder Organs ) aufrechterhalten können. Schäden und Fehler im genetischen Material stellen unabhängig vom Alter ein Problem für alle Systeme dar. Die Anzahl der Stammzellen ist bei jungen Menschen deutlich höher als bei älteren, wodurch ein besserer und effizienterer Ersatzmechanismus zur Verfügung steht. Anders ausgedrückt: Altern ist nicht auf eine Zunahme von Schäden zurückzuführen, sondern auf das Versagen, diese aufgrund der abnehmenden Anzahl von Stammzellen zu ersetzen. Die Anzahl der Stammzellen nimmt ab, und sie verlieren tendenziell die Fähigkeit, sich in Nachkommen oder lymphatische und myeloische Zelllinien zu differenzieren .

Die Aufrechterhaltung des dynamischen Gleichgewichts der Stammzellpools erfordert mehrere Bedingungen. Das Gleichgewicht zwischen Proliferation und Ruhephase sowie das Homing ( siehe Nische ) und die Selbsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen fördern die Erhaltung des Stammzellpools, während Differenzierung, Mobilisierung und Seneszenz schädliche Faktoren darstellen. Diese schädlichen Effekte führen schließlich zur Apoptose .

Auch bei der therapeutischen Anwendung von Stammzellen und ihrer Fähigkeit, Organe und Gewebe zu regenerieren, bestehen einige Herausforderungen. Erstens können verschiedene Zellen unterschiedliche Lebensdauern aufweisen, selbst wenn sie von denselben Stammzellen abstammen ( siehe T-Zellen und Erythrozyten ). Dies bedeutet, dass der Alterungsprozess in Zellen mit längerer Lebensdauer anders verlaufen kann als in solchen mit kürzerer Lebensdauer. Zudem kann der kontinuierliche Versuch, somatische Zellen zu ersetzen, zur Erschöpfung der Stammzellen führen. [ 49 ]

Alterung hämatopoetischer Stammzellen

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) regenerieren das Blutsystem lebenslang und erhalten die Homöostase aufrecht. [ 50 ] Mit zunehmendem Alter akkumulieren sich DNA-Strangbrüche in HSCs. [ 51 ] [ 52 ] Diese Akkumulation ist mit einer allgemeinen Abschwächung von DNA-Reparatur- und Antwortwegen verbunden, die von der Ruhephase der HSCs abhängt. [ 52 ] Die DNA-Ligase 4 (Lig4) spielt eine hochspezifische Rolle bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen durch nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ). Ein Lig4-Mangel in der Maus führt zu einem fortschreitenden Verlust von HSCs im Alter. [ 53 ] Diese Ergebnisse legen nahe, dass NHEJ ein entscheidender Faktor für die Fähigkeit von HSCs ist, sich über die Zeit selbst zu erhalten. [ 53 ]

Diversität hämatopoetischer Stammzellen und Alterung

Eine Studie zeigte, dass die klonale Diversität der blutbildenden Stammzellen ab etwa 70 Jahren drastisch auf wenige, schnell wachsende Zelltypen abnimmt . Dies untermauert eine neue Theorie des Alterns, die ein gesundes Altern ermöglichen könnte. [ 54 ] [ 55 ]

Hämatopoetischer Mosaikverlust des Y-Chromosoms

Eine Studie aus dem Jahr 2022 zeigte, dass der Verlust des Y-Chromosoms in einer Untergruppe von Blutzellen , der als „ mosaikartiger Verlust des Y-Chromosoms “ (mLOY) bezeichnet wird und Berichten zufolge mindestens 40 % der 70-jährigen Männer in gewissem Maße betrifft, ursächlich zu Fibrose , Herzrisiken und Mortalität beiträgt. [ 56 ] [ 57 ]

Biomarker des Alterns

Wenn Individuen unterschiedlich schnell altern, könnten Fruchtbarkeit, Mortalität und funktionelle Kapazität durch Biomarker besser vorhergesagt werden als durch das chronologische Alter. [ 58 ] [ 59 ] Allerdings sind Ergrauen der Haare [ 60 ] , Gesichtsalterung , Faltenbildung und andere häufige altersbedingte Veränderungen keine besseren Indikatoren für die zukünftige Funktionsfähigkeit als das chronologische Alter. Biogerontologen bemühen sich weiterhin um die Suche und Validierung von Biomarkern des Alterns, bisher jedoch mit begrenztem Erfolg.

Anhand der Konzentrationen von CD4- und CD8- Gedächtnis-T-Zellen sowie naiven T-Zellen lassen sich gute Vorhersagen über die Lebenserwartung von Mäusen mittleren Alters treffen. [ 61 ]

Alternde Uhren

Epigenetische Uhren gewinnen zunehmend an Bedeutung als Biomarker des Alterns, da sie das chronologische Alter des Menschen vorhersagen können. Viele epigenetische Alterungsuhren basieren auf der DNA-Methylierung [ 62 , 63 ] , doch es werden auch alternative epigenetische Uhren entwickelt, beispielsweise basierend auf der Nukleosomenpositionierung zellfreier DNA [ 64 ] . Auch grundlegende Blutchemie und Zellzahlen ermöglichen eine präzise Vorhersage des chronologischen Alters [ 65 ] . Darüber hinaus ist es möglich , das chronologische Alter mithilfe transkriptomischer Alterungsuhren vorherzusagen [ 66 ] .

Es wird an weiteren Biomarkern, Detektionssystemen und Softwaresystemen geforscht und entwickelt, um das biologische Alter verschiedener Gewebe, Systeme oder des gesamten Organismus zu messen. Beispielsweise schätzte eine Deep-Learning -Software (DL) anhand anatomischer Magnetresonanztomographiebilder das Hirnalter mit relativ hoher Genauigkeit und erkannte dabei frühe Anzeichen der Alzheimer-Krankheit sowie unterschiedliche neuroanatomische Muster der neurologischen Alterung [ 67 ] . Außerdem wurde ein DL-Tool zur Berechnung des Entzündungsalters einer Person auf Basis systemischer altersbedingter Entzündungsmuster vorgestellt [ 68 ] .

Alterungsuhren wurden bereits zur Bewertung der Auswirkungen von Interventionen auf den Menschen, einschließlich Kombinationstherapien, eingesetzt . [ 69 ] Der Einsatz von Alterungsuhren zur Identifizierung und Bewertung von Langlebigkeitsinterventionen stellt ein grundlegendes Ziel der Alternsforschung dar. Die Erreichung dieses Ziels erfordert jedoch die Bewältigung zahlreicher Herausforderungen und die Implementierung zusätzlicher Validierungsschritte. [ 70 ] [ 71 ]

Genetische Determinanten des Alterns

Mithilfe von Modellorganismen, von der einfachen Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae bis hin zu Würmern wie Caenorhabditis elegans und Fruchtfliegen ( Drosophila melanogaster ), wurden mehrere genetische Komponenten des Alterns identifiziert. Die Untersuchung dieser Organismen hat die Existenz von mindestens zwei konservierten Alterungswegen aufgezeigt.

Die Genexpression ist nicht perfekt reguliert, und zufällige Schwankungen in der Expression vieler Gene können zum Alterungsprozess beitragen, wie eine Studie an solchen Genen in Hefe nahelegt. [ 72 ] Einzelne, genetisch identische Zellen können dennoch deutlich unterschiedliche Reaktionen auf äußere Reize und merklich unterschiedliche Lebensspannen aufweisen. Dies deutet darauf hin, dass epigenetische Faktoren neben genetischen Faktoren eine wichtige Rolle bei der Genexpression und dem Altern spielen. Die Epigenetik des Alterns ist Gegenstand aktueller Forschung .

Die Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen nimmt mit dem Alter bei Mäusen [ 73 ] und Menschen [ 74 ] ab.

Eine Gruppe seltener, erblicher Erkrankungen , die als Progerie bezeichnet werden , ist seit einiger Zeit bekannt. Betroffene weisen Symptome auf, die einer beschleunigten Alterung ähneln , darunter Faltenbildung . Die Ursache des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms wurde im Mai 2003 in der Fachzeitschrift Nature beschrieben. [ 75 ] Dieser Bericht legt nahe, dass DNA-Schäden und nicht oxidativer Stress die Ursache für diese Form der beschleunigten Alterung sind.

Eine Studie deutet darauf hin, dass sich die Aktivität im Alter hin zu kurzen Genen oder kürzeren Transkriptlängen verlagern kann und dass dem durch Interventionen entgegengewirkt werden kann. [ 76 ]

Gesundheitsspanne und Altern in der Gesellschaft

Vergangenes und prognostiziertes Alter der Weltbevölkerung im Laufe der Zeit (Stand: 2021 ) [ 77 ]
Gesundheitsspanne-Lebensspannen-Lücke (LHG) [ 77 ]
Die Verlängerung der Gesundheitsspanne beruht auf dem Zusammenwirken sozialer, klinischer und wissenschaftlicher Programme bzw. Arbeitsbereiche. [ 77 ]

Die Gesundheitsspanne kann im weitesten Sinne als der Zeitraum im Leben definiert werden, in dem man gesund ist , also frei von schwerwiegenden Krankheiten [ 78 ] oder einem Rückgang der Fähigkeiten (z. B. der Sinne wie Hören , der Muskeln , der Ausdauer und der Kognition ) ist.

Mit der Alterung der Bevölkerung nehmen altersbedingte Erkrankungen zu und stellen eine erhebliche Belastung für die Gesundheitssysteme sowie die moderne Wirtschaft und ihre gesellschaftlichen Systeme dar. Die Forschung zur Verlängerung der Gesundheitsspanne und zur Bekämpfung des Alterns zielt darauf ab, die gesunde Lebensspanne älterer Menschen zu verlängern und den Alterungsprozess bzw. seine negativen Auswirkungen wie den körperlichen und geistigen Abbau zu verlangsamen. Moderne Anti-Seneszenz- und regenerative Technologien in Verbindung mit verbesserter Entscheidungsfindung könnten dazu beitragen, „die Lücke zwischen Gesundheitsspanne und Lebensspanne verantwortungsvoll zu schließen und so eine Zukunft mit gerechtem globalem Wohlbefinden zu schaffen“ [ 79 ] . Altern ist „der häufigste Risikofaktor für chronische Krankheiten, Gebrechlichkeit und Behinderung, und es wird geschätzt, dass es bis zum Jahr 2050 über 2 Milliarden Menschen im Alter von über 60 Jahren geben wird“, was es zu einer großen globalen gesundheitlichen Herausforderung macht, die erhebliche (und gut koordinierte bzw. effiziente) Anstrengungen erfordert, einschließlich Interventionen, die den angeborenen Alterungsprozess verändern und gezielt beeinflussen [ 80 ] .

Die biologische Alterung bzw. die Lebenserwartungserhöhung (LHG) ist mit einer hohen Kostenbelastung für die Gesellschaft verbunden, darunter potenziell steigende Gesundheitskosten (abhängig von Art und Kosten der Behandlungen ). [ 77 ] [ 81 ] Dies unterstreicht zusammen mit der allgemeinen Lebensqualität bzw. dem Wohlbefinden die Bedeutung der Verlängerung der gesunden Lebensspanne. [ 77 ]

Obwohl Interventionen, die die Lebensspanne verlängern, auch die Gesundheitsspanne verlängern können, ist dies nicht immer der Fall. Dies deutet darauf hin, dass die Lebensspanne in der Forschung nicht länger der alleinige relevante Parameter sein kann. [ 82 ] Als der Anstieg der Lebenserwartung die Verbesserungen der Gesundheitsspanne übertraf, [ 77 ] wuchs das öffentliche Bewusstsein für diese Diskrepanz zwischen Lebensspanne und Gesundheitsspanne um das Jahr 2017. [ 78 ] Wissenschaftler stellten fest: „ Chronische Erkrankungen des Alters nehmen zu und verursachen unermessliche Kosten für die Lebensqualität der Menschen.“ [ 81 ]

Interventionen

Lebensverlängerung ist das Konzept, die menschliche Lebensspanne zu verlängern , entweder durch schrittweise medizinische Fortschritte oder durch eine radikale Steigerung der maximalen Lebensspanne über die allgemein anerkannte biologische Grenze von etwa 125 Jahren hinaus . [ 83 ] Dieses Forschungsgebiet wurde von zahlreichen Wissenschaftlern und Befürwortern untersucht, darunter „Lebensverlängerungsbefürworter“, „ Unsterblichkeitsbefürworter “ und „ Langlebigkeitsbefürworter “ (jene, die selbst eine verlängerte Lebensspanne anstreben). Diese Wissenschaftler und Befürworter gehen davon aus, dass zukünftige Fortschritte in der Geweberegeneration , der Stammzellforschung , der regenerativen Medizin , der molekularen Reparatur, der Gentherapie , der Pharmazie und des Organersatzes (z. B. durch künstliche Organe oder Xenotransplantationen ) es dem Menschen letztendlich ermöglichen werden, durch vollständige Verjüngung zu einem Zustand optimaler Gesundheit und Jugend ein unbegrenztes Leben zu führen (Agerasie [ 84 ] ). Die ethischen Implikationen der Lebensverlängerung sind Gegenstand von Diskussionen unter Bioethikern .

Der Verkauf vermeintlicher Anti-Aging-Produkte wie Nahrungsergänzungsmittel und Hormonersatztherapie ist ein lukratives globales Geschäft. So erwirtschaftete beispielsweise die Branche, die in den USA die Anwendung von Hormonen zur Verlangsamung oder Umkehrung des Alterungsprozesses bewirbt, im Jahr 2009 einen Umsatz von rund 50 Milliarden US-Dollar. [ 85 ] Die Wirksamkeit und Sicherheit solcher Hormonprodukte ist nicht erwiesen. [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] Auch diverse Apps versprechen, die Lebensdauer ihrer Nutzer zu verlängern oder deren Lebenserwartung vorherzusagen. [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]

Siehe auch

Referenzen

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