Otoferlin ist ein Protein , das beim Menschen durch das OTOF- Gen kodiert wird . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Funktion

Es gibt zwei Formen des Otoferlin-Proteins. Die kurze Form besitzt drei C2-Domänen und eine einzelne carboxyterminale Transmembrandomäne, die auch im C. elegans- Spermatogenesefaktor FER-1 und im menschlichen Dysferlin vorkommt . Die lange Form besitzt sechs C2-Domänen.

Dysferlin und Myoferlin sind im Menschen vorkommende Proteine, die homolog zu Otoferlin sind. Beide Proteine ​​besitzen sieben C2-Domänen . Eine C2-Domäne ist eine Proteinstrukturdomäne , die an der Lokalisierung von Proteinen an Zellmembranen beteiligt ist .

Die C2A-Domäne in der längeren Form von Otoferlin mit sechs C2-Domänen weist strukturelle Ähnlichkeit mit der C2A-Domäne von Dysferlin auf. Die Schleife 1 in der Calcium(Ca²⁺)-Bindungsstelle der Otoferlin-C2A-Domäne ist jedoch deutlich kürzer als die homologe Schleife in den C2A-Domänen von Dysferlin und Myoferlin. Daher kann sie kein Calcium binden. Otoferlin-C2A kann auch nicht an Phospholipide binden und unterscheidet sich somit strukturell und funktionell von anderen C2-Domänen. [ 8 ] Die Homologie lässt dennoch vermuten, dass dieses Protein an der Vesikelmembranfusion beteiligt sein könnte .

Ähnlich wie Dysferlin und Myoferlin besitzt auch Otoferlin eine FerA-Domäne. Es wurde gezeigt, dass diese FerA-Domäne calciumabhängig mit zwitterionischen Lipiden und calciumunabhängig mit negativ geladenen Lipiden interagiert. [ 9 ] Die geschätzte Ladung der FerA-Domäne variiert zwischen den Ferlin-Proteinen erheblich. Bei pH 7 beträgt die geschätzte Ladung von Dysferlin -8,4, während die von Otoferlin +8,5 beträgt. [ 9 ] Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden , die für verschiedene Isoformen kodieren. [ 7 ]

Klinische Bedeutung

Mutationen im Gen, das für Otoferlin kodiert, sind die Ursache für nicht-syndromale rezessive Taubheit Typ 9.

Gentherapien zur Wiederherstellung des defekten Otoferlins mithilfe adeno-assoziierter Viren (AAVs) werden seit einiger Zeit entwickelt [ 10 , 11 ] , darunter auch AAVAnc80-hOTOF, das in experimentellen Gentherapien am Menschen eingesetzt wird [ 12 , 13 ] . Im Mai 2024 wurde die erfolgreiche Anwendung dieser Therapie in Großbritannien bekannt gegeben [ 14 , 15 ]. Lunsotogene parvec-cwha ist eine in den Vereinigten Staaten zugelassene Therapie.

Referenzen

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl Release 89: ENSG00000115155 – Ensembl , Mai 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl Release 89: ENSMUSG00000062372 – Ensembl , Mai 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  4. ^ „Maus PubMed-Referenz:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  5. ^ Yasunaga S, Grati M, Cohen-Salmon M, El-Amraoui A, Mustapha M, Salem N, et al. (April 1999). „Eine Mutation im OTOF-Gen, das für Otoferlin, ein FER-1-ähnliches Protein, kodiert, verursacht DFNB9, eine nicht-syndromale Form der Taubheit“. Nature Genetics . 21 (4): 363–369 . doi : 10.1038/7693 . PMID 10192385. S2CID 19269361 .  
  6. ^ Rodríguez-Ballesteros M, Reynoso R, Olarte M, Villamar M, Morera C, Santarelli R, et al. (Juni 2008). „Eine multizentrische Studie zur Prävalenz und zum Spektrum von Mutationen im Otoferlin-Gen (OTOF) bei Patienten mit nicht -syndromaler Hörbeeinträchtigung und auditiver Neuropathie“ . Human Mutation . 29 (6): 823–831 . doi : 10.1002/humu.20708 . PMID 18381613. S2CID 19170712 .  
  7. ^ a b "Entrez Gene: OTOF otoferlin" .
  8. ^ Helfmann S, Neumann P, Tittmann K, Moser T, Ficner R, Reisinger E (Februar 2011). „Die Kristallstruktur der C₂A-Domäne von Otoferlin offenbart eine unkonventionelle Top-Loop-Region“. Journal of Molecular Biology . 406 (3): 479–490 . doi : 10.1016/j.jmb.2010.12.031 . PMID 21216247 . 
  9. ^ a b Harsini FM, Chebrolu S, Fuson KL, White MA, Rice AM, Sutton RB (Juli 2018). „FerA ist eine membranassoziierende Vier-Helix-Bündel-Domäne in der Ferlin-Familie der Membranfusionsproteine“ . Scientific Reports . 8 (1) 10949. Bibcode : 2018NatSR...810949H . doi : 10.1038/ s41598-018-29184-1 . PMC 6053371. PMID 30026467 .  
  10. ^ Jiang L, Wang D, He Y, Shu Y (April 2023). „Fortschritte in der Gentherapie versprechen neue Behandlungsansätze für erblichen Hörverlust“ . Molecular Therapy (Review). 31 (4): 934–950 . doi : 10.1016/j.ymthe.2023.02.001 . PMC 10124073. PMID 36755494 .  
  11. ^ Hickox AE, Valero MD, McLaughlin JT, Robinson GS, Wellman JA, McKenna MJ, et al. (November 2021). „Genetische Medizin bei Hörverlust: OTOF als Beispiel“. Journal of the American Academy of Audiology (Übersichtsartikel). 32 (10): 646–653 . doi : 10.1055/s-0041-1730410 . PMID 35609591 . 
  12. ^ Regalado A (27.10.2023). „Einige gehörlose Kinder in China können nach einer Gentherapie hören“ . MIT Technology Review . Abgerufen am 9.11.2023 .
  13. ^ „Regeneron veröffentlicht vorläufige Ergebnisse, die zeigen, dass die Gentherapie die Hörreaktionen bei einem Kind mit hochgradigem genetisch bedingtem Hörverlust verbessert“ . Regeneron Pharmaceuticals . 26. Oktober 2023.
  14. ^ Roberts M (08.05.2024). „Bahnbrechende Gentherapie gibt britischem Mädchen das Gehör zurück“ . BBC News . Abgerufen am 09.05.2024 .
  15. ^ Gregory A (09.05.2024). „Britisches Kleinkind erhält Gehör durch weltweit erste Gentherapie-Studie zurück“ . The Guardian . Abgerufen am 09.05.2024 .

Weiterführende Literatur