Die pharmazeutische Herstellung ist der Prozess der industriellen Synthese von Arzneimitteln im Rahmen der pharmazeutischen Industrie . Der Herstellungsprozess lässt sich in eine Reihe von Einzelverfahren unterteilen , wie beispielsweise Mahlen , Granulieren , Beschichten , Tablettenpressen und andere.
Überlegungen zur Skalierung
Kühlung
Während im Labor Trockeneis zur Kühlung und damit zur Erhöhung der Reaktionsselektivität eingesetzt werden kann, gestaltet sich dieses Verfahren im industriellen Maßstab kompliziert. Die Kosten für die Kühlung eines typischen Reaktors auf diese Temperatur sind hoch, und die Viskosität der Reagenzien steigt typischerweise mit sinkender Temperatur an, was zu Mischproblemen führt. Dies verursacht zusätzliche Kosten durch intensiveres Rühren und häufigeren Teileaustausch oder führt zu einer inhomogenen Reaktion. Schließlich kann es bei niedrigen Temperaturen mit der Zeit zur Ablagerung von Reagenzien, Zwischenprodukten und Nebenprodukten an den Wänden des Reaktionsgefäßes kommen, was die Reinheit des Produkts beeinträchtigt. [ 1 ]
Stöchiometrie
Unterschiedliche stöchiometrische Verhältnisse der Reagenzien können zu unterschiedlichen Produktverhältnissen führen. Im industriellen Maßstab kann die Zugabe einer großen Menge Reagenz A zu Reagenz B einige Zeit in Anspruch nehmen. Währenddessen ist das zugegebene Reagenz A einer deutlich höheren stöchiometrischen Menge an Reagenz B ausgesetzt, bis es vollständig zugegeben ist. Dieses Ungleichgewicht kann dazu führen, dass Reagenz A vorzeitig reagiert und die Folgeprodukte ebenfalls mit dem großen Überschuss an Reagenz B reagieren. [ 1 ]
Lösungsmittelextraktionen
Die Frage, ob organisches Lösungsmittel zu wässrigem Lösungsmittel oder umgekehrt hinzugefügt werden soll, ist im industriellen Maßstab von Bedeutung. Je nach verwendetem Lösungsmittel können Emulsionen entstehen, und die Zeit bis zur Phasentrennung kann sich verlängern, wenn die Mischung der Lösungsmittel nicht optimal ist. Bei der Zugabe von organischem Lösungsmittel zu wässrigem Lösungsmittel muss die Stöchiometrie erneut beachtet werden, da überschüssiges Wasser organische Verbindungen selbst unter schwach sauren oder basischen Bedingungen hydrolysieren kann . Darüber hinaus kann der Standort der Chemieanlage Einfluss auf die Umgebungstemperatur des Reaktionsgefäßes haben. Bereits ein Unterschied von wenigen Grad kann zu erheblichen Unterschieden in den Extraktionsraten zwischen Anlagen in verschiedenen Ländern führen. [ 1 ]
Einheitenoperationen
Pulverdosierung in der kontinuierlichen Fertigung
In der kontinuierlichen Fertigung werden Rohstoffe und Energie mit konstanter Rate in das System eingespeist, während gleichzeitig eine konstante Produktausbeute erzielt wird. Die Prozessleistung hängt maßgeblich von der Stabilität des Materialflusses ab. Bei pulverbasierten kontinuierlichen Prozessen ist die gleichmäßige und präzise Zuführung der Pulver zu den nachfolgenden Prozessschritten entscheidend, da die Zuführung typischerweise der erste Prozessschritt ist. [ 2 ] Dosiergeräte wurden entwickelt, um Zuverlässigkeit, präzise Zuführung und minimale Störungen zu gewährleisten. Eine genaue und gleichmäßige Materialzufuhr durch gut konstruierte Dosiergeräte sichert die Gesamtstabilität des Prozesses. Für die pharmazeutische Herstellung werden gravimetrische Dosiergeräte (LIW-Dosierer) eingesetzt. Diese Dosiergeräte steuern die Materialabgabe gewichtsgenau und werden häufig gewählt, um die durch Füllstandsänderungen und Schüttdichteänderungen verursachte Flussratenvariabilität zu minimieren . Die Dosierleistung hängt maßgeblich von den Fließeigenschaften des Pulvers ab. [ 3 ] [ 4 ]
Pulvermischung
In der pharmazeutischen Industrie werden zahlreiche Hilfsstoffe mit dem pharmazeutischen Wirkstoff vermischt, um die endgültige Mischung für die Herstellung fester Arzneiformen zu erhalten. Die Vielfalt der verwendbaren Materialien (Hilfsstoffe, Wirkstoff) birgt eine Reihe von Variablen, die berücksichtigt werden müssen, um die angestrebten Produktqualitätseigenschaften zu erreichen. Zu diesen Variablen gehören die Partikelgrößenverteilung (einschließlich Aggregate oder Materialklumpen), die Partikelform (Kugeln, Stäbchen, Würfel, Platten und unregelmäßige Formen), das Vorhandensein von Feuchtigkeit (oder anderen flüchtigen Verbindungen), die Oberflächeneigenschaften der Partikel (Rauheit, Kohäsion) und die Fließeigenschaften des Pulvers. [ 5 ] [ 6 ]
Mahlen
Im Rahmen der Arzneimittelherstellung ist häufig eine Vermahlung erforderlich, um die durchschnittliche Partikelgröße eines Arzneimittelpulvers zu reduzieren. [ 7 ] Dies hat mehrere Gründe, darunter die Verbesserung der Homogenität und Dosierungsgleichmäßigkeit, die Steigerung der Bioverfügbarkeit und die Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs. [ 8 ] In manchen Fällen wird das Pulver wiederholt gemischt und anschließend vermahlen, um die Verarbeitbarkeit der Mischungen zu verbessern.
Granulation
Grundsätzlich unterscheidet man zwei Arten der Granulierung: Feuchtgranulierung und Trockengranulierung. Granulierung kann als das Gegenteil von Mahlen betrachtet werden; es ist der Prozess, bei dem kleine Partikel zu größeren Partikeln, sogenannten Granulaten, verklumpt werden. Granulierung wird aus verschiedenen Gründen eingesetzt. Sie verhindert die Entmischung der Komponenten in einem Gemisch, indem sie ein Granulat erzeugt, das alle Komponenten im erforderlichen Verhältnis enthält. Außerdem verbessert sie die Fließeigenschaften von Pulvern (da kleine Partikel schlecht fließen) und optimiert die Verdichtungseigenschaften für die Tablettenherstellung. [ 9 ] [ 10 ]
Heißschmelzextrusion
Die Schmelzextrusion wird in der pharmazeutischen Herstellung fester oraler Darreichungsformen eingesetzt, um die Verabreichung von schwerlöslichen und schlecht bioverfügbaren Wirkstoffen zu ermöglichen. Es hat sich gezeigt, dass die Schmelzextrusion schwerlösliche Wirkstoffe molekular in einem Polymerträger dispergiert und so die Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit erhöht. Bei diesem Verfahren werden Wärme, Druck und Rühren angewendet, um die Materialien zu vermischen und durch eine Düse zu extrudieren. Doppelschneckenextruder mit hoher Scherkraft vermischen die Materialien und zerkleinern gleichzeitig die Partikel. Die entstehenden Partikel können vermischt und zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt werden. [ 11 ]
Dokumentation
Die Dokumentation der Aktivitäten von Pharmaherstellern ist eine Voraussetzung für die Betriebserlaubnis und dient sowohl der Sicherstellung der Produktqualität als auch der Zufriedenheit der Aufsichtsbehörden, die die Herstellungsprozesse überwachen und entscheiden, ob ein Herstellungsprozess fortgesetzt werden kann oder abgebrochen und nachgebessert werden muss.
Standort-Masterdatei (SMF)
Ein Standortdokument (Site Master File, SMA) ist ein Dokument in der pharmazeutischen Industrie , das Informationen über die Produktion und Kontrolle von Herstellungsprozessen enthält . Es wird vom Hersteller erstellt. [ 12 ] Das SMA enthält spezifische und sachliche GMP- Informationen über die Produktion und Kontrolle pharmazeutischer Herstellungsprozesse am genannten Standort sowie über alle eng damit verbundenen Prozesse in angrenzenden Gebäuden. Wird nur ein Teil eines pharmazeutischen Prozesses am Standort durchgeführt, muss das SMA nur diese Prozesse beschreiben, z. B. Analyse oder Verpackung. [ 13 ]
Siehe auch
- Chemieingenieurwesen – Ingenieurdisziplin mit Schwerpunkt auf der Planung und dem Betrieb von Chemieanlagen
- Chemischer Reaktor – Abgeschlossenes Volumen, in dem die Umwandlung von Verbindungen stattfindet
- Medical Science Liaison – Verbindung von Biotechnologie und Gesundheitswesen
- Pharmazeutische Formulierung – Verfahren zur Herstellung eines fertigen Arzneimittels
- Pharmazeutische Verpackung – Verpackung für pharmazeutische Präparate
- Standort-Masterdatei – Synthese von Arzneimitteln
- 3D-Medikamentendruck – 3D-Druck von individualisierten Medikamenten
Referenzen
- ^ a b c Laird, Trevor (Juli 2010). „Wie man Schwierigkeiten bei der Skalierung minimiert“ (PDF) . Chemical Industry Digest . Maharashtra, Indien: Blockdale Media. S. 51–56 . Archiviert vom Original (PDF) am 22. Mai 2015.
- ^ Blackshields, Caroline A.; Crean, Abina M. (3. Juli 2018). „Kontinuierliche Pulverzuführung für die Herstellung pharmazeutischer fester Darreichungsformen: ein kurzer Überblick“. Pharmaceutical Development and Technology (Review). 23 (6): 554–560 . doi : 10.1080/10837450.2017.1339197 . hdl : 10468/4633 . ISSN 1083-7450 . PMID 28590824. S2CID 205750263 .
- ^ Wang, Yifan; Li, Tianyi; Muzzio, Fernando J.; Glasser, Benjamin J. (15. Februar 2017). „Vorhersage der Zuführleistung basierend auf den Materialfließeigenschaften“ . Powder Technology . 308 : 135–148 . doi : 10.1016/j.powtec.2016.12.010 . ISSN 0032-5910 .
- ^ Cartwright, James J.; Robertson, John; D'Haene, Dorie; Burke, Matthew D.; Hennenkamp, Jeffrey R. (1. April 2013). „Doppelschnecken-Nassgranulation: Gewichtsverlust bei der Zuführung eines schlecht fließenden pharmazeutischen Wirkstoffs“ . Powder Technology . Sonderausgabe: 5. Internationaler Granulationsworkshop Granulation über die Längenskala 2011. 238 : 116–121 . doi : 10.1016/j.powtec.2012.04.034 . ISSN 0032-5910 .
- ^ Baxter, Thomas; Prescott, James (2009). Entwicklung fester oraler Darreichungsformen . Academic Press. ISBN 978-0-444-53242-8Die
- ^ Osorio, Juan G.; Muzzio, Fernando J. (2015). „Bewertung der Leistungsfähigkeit der Resonanz-Akustikmischung“. Powder Technology . 278. Elsevier BV: 46–56 . doi : 10.1016/j.powtec.2015.02.033 . ISSN 0032-5910 .
- Leung , Dennis H.; Lamberto, David J.; Liu, Lina; Kwong, Elizabeth; Nelson, Todd; Rhodes, Timothy; Bak, Annette (2014). „Eine neue und verbesserte Methode zur Herstellung von Arzneimittel-Nanosuspensionen mittels akustischer Mischtechnologie“. International Journal of Pharmaceutics . 473 ( 1–2 ). Elsevier BV: 10–19 . doi : 10.1016/j.ijpharm.2014.05.003 . ISSN 0378-5173 .
- ^ „Pharmazeutische Arzneimittelformulierung, -entwicklung und -verabreichung“ . Particle Sciences Drug Development Services . Lubrizol. Archiviert vom Original am 10. Oktober 2015. Abgerufen am 24. Oktober 2015 .
- ^ Aulton, Michael; Malcolm Summers (Hrsg.). (2013). Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines . China: Churchill Livingstone Elsevier. S. 465. ISBN 978-0-7020-4290-4Die
- ^ Tanaka, Ryoma; Osotprasit, Supisara; Peerapattana, Jomjai; Ashizawa, Kazuhide; Hattori, Yusuke; Otsuka, Makoto (4. Januar 2021). „Vollständige Kokristallbildung bei der resonanten akustischen Feuchtgranulierung: Einfluss der Granulierflüssigkeiten“ . Pharmaceutics . 13 (1). MDPI AG: 56. doi : 10.3390/pharmaceutics13010056 . ISSN 1999-4923 . PMC 7823328 .
- ^ „Extrusionssphäronisation“ . PharmaCMC (Definition). Archiviert vom Original am 1. Oktober 2016. Abgerufen am 26. September 2016 .
- ^ „PIC/S-Erläuterungen für die Industrie zur Erstellung einer Standortdokumentation“ . Therapeutic Goods Administration . Australische Regierung, Ministerium für Gesundheit und Alter. Archiviert vom Original am 1. Juni 2007.
- ^ „WHO: Richtlinien für die Erstellung einer Standortdokumentation“ (PDF) . Präqualifizierung von Medizinprodukten . Weltgesundheitsorganisation. Archiviert vom Original (PDF) am 24. Januar 2013.
