Phenytoin ( PHT ), unter anderem unter dem Markennamen Dilantin vertrieben [ 1 ] , ist ein Antiepileptikum [ 3 ] . Es ist wirksam zur Vorbeugung von tonisch-klonischen Anfällen (auch Grand-Mal-Anfälle genannt) und fokalen Anfällen , jedoch nicht von Absencen [ 3 ] . Die intravenöse Form, Fosphenytoin , wird bei Status epilepticus angewendet , der auf Benzodiazepine nicht anspricht [ 3 ] . Es kann auch bei bestimmten Herzrhythmusstörungen oder neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden [ 3 ] . Die Einnahme erfolgt intravenös oder oral [ 3 ] . Die intravenöse Form wirkt in der Regel innerhalb von 30 Minuten und hält etwa 24 Stunden an [ 4 ] . Die Blutspiegel können gemessen werden, um die richtige Dosis zu bestimmen [ 3 ] .

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Magenschmerzen, Appetitlosigkeit, Koordinationsstörungen, verstärkter Haarwuchs und Zahnfleischwucherungen . [ 3 ] Zu den potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen Schläfrigkeit , Selbstverletzungen , Leberprobleme, Knochenmarksuppression , niedriger Blutdruck , toxische epidermale Nekrolyse [ 3 ] und Kleinhirnatrophie . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Es gibt Hinweise darauf, dass die Anwendung während der Schwangerschaft zu Fehlbildungen beim Kind führen kann. [ 3 ] Die Anwendung während der Stillzeit scheint unbedenklich zu sein . [ 3 ] Alkohol kann die Wirkung des Medikaments beeinträchtigen. [ 3 ]

Phenytoin wurde 1908 von dem deutschen Chemiker Heinrich Biltz entwickelt und 1936 als wirksam gegen Krampfanfälle entdeckt. [ 9 ] [ 10 ] Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO) . [ 11 ] Phenytoin ist als Generikum erhältlich . [ 12 ] Im Jahr 2020 war es mit über einer  Million Verschreibungen das 260. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. [ 13 ] [ 14 ]

Medizinische Anwendungen

Anfälle

  • Tonisch-klonische Anfälle : Hauptsächlich zur Prophylaxe von tonisch-klonischen Anfällen mit komplexer Symptomatik (psychomotorische Anfälle) eingesetzt. Eine Behandlungsdauer von 5–10 Tagen kann erforderlich sein, um eine krampflösende Wirkung zu erzielen.
  • Fokale Anfälle : Hauptsächlich zur Vorbeugung fokaler Anfälle mit komplexer Symptomatik (psychomotorische und temporale Anfälle ) eingesetzt. Auch wirksam bei der Kontrolle fokaler Anfälle mit autonomen Symptomen.
  • Absencen : Wird nicht zur Behandlung reiner Absencen eingesetzt, da das Risiko einer erhöhten Anfallshäufigkeit besteht. Kann jedoch in Kombination mit anderen Antiepileptika bei kombinierten Absencen und tonisch-klonischen Anfällen angewendet werden.
  • Krampfanfälle während der Operation: Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2018 ergab, dass eine frühzeitige antiepileptische Behandlung mit Phenytoin oder Phenobarbital das Risiko von Krampfanfällen in der ersten Woche nach neurochirurgischen Eingriffen bei Hirntumoren verringerte. [ 15 ]
  • Status epilepticus : Wird in Betracht gezogen, wenn eine Behandlung mit einem Benzodiazepin aufgrund des langsamen Wirkungseintritts erfolglos geblieben ist . [ 16 ]

Obwohl Phenytoin zur Behandlung von Krampfanfällen bei Säuglingen eingesetzt wurde, ist seine Wirksamkeit in dieser Altersgruppe bis 2023 nur in einer einzigen Studie untersucht worden. Aufgrund des Fehlens einer Vergleichsgruppe sind die Ergebnisse nicht eindeutig. [ 17 ]

Andere

Besondere Überlegungen

  • Phenytoin hat eine geringe therapeutische Breite . Der therapeutische Bereich für die antikonvulsive und antiarrhythmische Wirkung liegt bei 10–20 μg/ml.
  • Die intramuskuläre Verabreichung sollte nur in dringenden Fällen erfolgen, da es zu Hautzelltod und lokaler Gewebezerstörung kommen kann.
  • Bei älteren Patienten können frühere Anzeichen einer Vergiftung auftreten.
  • Bei übergewichtigen Personen sollte für die Dosierungsberechnung das Idealgewicht herangezogen werden.
  • Schwangerschaft: Kategorie D aufgrund des Risikos eines fetalen Hydantoin-Syndroms und fetaler Blutungen. Da eine optimale Anfallskontrolle während der Schwangerschaft jedoch sehr wichtig ist, kann die Behandlung fortgesetzt werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Aufgrund der verminderten Wirkstoffkonzentrationen infolge der Plasmaexpansion während der Schwangerschaft muss die Phenytoin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden, wenn dies die einzige Option zur Anfallskontrolle darstellt.
  • Stillen: Der Hersteller rät vom Stillen ab, da geringe Konzentrationen von Phenytoin in die Muttermilch übergehen. [ 20 ]
  • Lebererkrankung: Keine orale Aufsättigungsdosis anwenden. Eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht ziehen.
  • Nierenerkrankung: Keine orale Initialdosis anwenden. Mit der Standard-Erhaltungsdosis beginnen und diese bei Bedarf anpassen.
  • Die intravenöse Anwendung ist kontraindiziert bei Patienten mit Sinusbradykardie , sinuatrialem Block , AV-Block zweiten oder dritten Grades , Stokes-Adams-Syndrom oder Überempfindlichkeit gegen Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der sonstigen Bestandteile der jeweiligen Formulierung.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Magenschmerzen, Appetitlosigkeit, Koordinationsstörungen, verstärkter Haarwuchs und Zahnfleischwucherungen . Zu den potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen Schläfrigkeit , Selbstverletzungen , Leberprobleme, Knochenmarksuppression , niedriger Blutdruck und toxische epidermale Nekrolyse . Es gibt Hinweise darauf, dass die Anwendung während der Schwangerschaft zu Fehlbildungen beim Kind führen kann. Die Anwendung während der Stillzeit scheint unbedenklich zu sein . Alkohol kann die Wirkung des Medikaments beeinträchtigen. [ 3 ]

Herz und Blutgefäße

Bei zu schneller intravenöser Phenytoin-Infusion können starker Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen auftreten. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte bei Erwachsenen 50 mg/min und bei Kindern 1–3 mg/kg/min (oder 50 mg/min, je nachdem, welcher Wert niedriger ist) nicht überschreiten. Während und nach der Infusion ist eine Herzüberwachung erforderlich. Aufgrund dieser Risiken sollte Phenytoin nach Möglichkeit oral verabreicht werden. [ 21 ]

Neurologisch

In therapeutischen Dosen kann Phenytoin einen Nystagmus bei seitlichem Blick auslösen. Bei toxischen Dosen treten vertikaler Nystagmus, Doppeltsehen , Sedierung , undeutliche Sprache, zerebelläre Ataxie und Tremor auf . [ 22 ] Ein abruptes Absetzen von Phenytoin kann zu einer erhöhten Anfallshäufigkeit, einschließlich eines Status epilepticus , führen . [ 21 ] [ 20 ]

Phenytoin kann sich über längere Zeiträume in der Großhirnrinde anreichern und eine Kleinhirnatrophie verursachen . Der Grad der Atrophie hängt von der Dauer der Phenytoin-Behandlung ab, nicht jedoch von der Dosierung des Medikaments. [ 23 ]

Phenytoin ist bekanntermaßen ein ursächlicher Faktor bei der Entwicklung einer peripheren Neuropathie . [ 24 ]

Blut

Folat kommt in der Nahrung als Polyglutamat vor und wird im Darm durch intestinale Konjugase in Monoglutamate umgewandelt , um im Jejunum resorbiert zu werden. Phenytoin hemmt dieses Enzym und verursacht dadurch einen Folatmangel und somit eine megaloblastäre Anämie . [ 25 ] Weitere Nebenwirkungen können sein: Agranulozytose [ 26 ] , aplastische Anämie [ 27 ] , verminderte Leukozytenzahl [ 28 ] und eine niedrige Thrombozytenzahl [ 29 ] .

Schwangerschaft

Phenytoin ist ein bekanntes Teratogen , da Kinder, die Phenytoin ausgesetzt waren, ein höheres Risiko für Geburtsfehler aufweisen als Kinder von Frauen ohne Epilepsie oder von Frauen mit unbehandelter Epilepsie. [ 30 ] [ 31 ] Zu den Geburtsfehlern, die bei etwa 6 % der exponierten Kinder auftreten, gehören Neuralrohrdefekte , Herzfehler und kraniofaziale Anomalien wie eine breite Nasenwurzel, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte und ein kleinerer Kopfumfang . [ 31 ] [ 32 ] Die Auswirkungen auf den IQ lassen sich nicht bestimmen, da keine Studie Phenytoin als Monotherapie untersucht hat. Allerdings wurden möglicherweise schwächere Sprachfähigkeiten und eine verzögerte motorische Entwicklung mit der Einnahme von Phenytoin durch die Mutter während der Schwangerschaft in Verbindung gebracht . [ 30 ] Dieses Syndrom ähnelt dem gut beschriebenen fetalen Alkoholsyndrom [ 33 ] und wird daher auch als „ fetales Hydantoin-Syndrom “ bezeichnet . Manche empfehlen, während der Schwangerschaft auf eine Polytherapie zu verzichten und die Dosis so gering wie möglich zu halten, räumen aber ein, dass die derzeitigen Daten keinen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang für das Risiko von Geburtsfehlern belegen. [ 30 ] [ 31 ] Die Daten des Epilepsie- und Antiepileptika-Schwangerschaftsregisters könnten diese Frage eines Tages endgültig beantworten.

Krebs

Es gibt keine überzeugenden Belege dafür, dass Phenytoin beim Menschen krebserregend ist . [ 34 ] [ 35 ] Allerdings wurden Lymphknotenveränderungen, einschließlich maligner Tumoren, beobachtet. [ 36 ]

Mund

Phenytoin wird mit medikamenteninduzierter Gingivahyperplasie (Zahnfleischwucherung) in Verbindung gebracht, vermutlich aufgrund des bereits erwähnten Folsäuremangels. Tatsächlich deuten die Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie darauf hin, dass eine Folsäuresupplementierung Gingivahyperplasie bei Kindern, die Phenytoin einnehmen, verhindern kann. [ 37 ] Die Plasmakonzentrationen, die zur Auslösung von Zahnfleischläsionen erforderlich sind, sind nicht eindeutig definiert. Zu den Auswirkungen gehören: Blutung auf Sondierung, vermehrter Zahnfleischausfluss , ausgeprägte Entzündungsreaktion des Zahnfleisches auf Plaque, in einigen Fällen verbunden mit Knochenabbau, jedoch ohne Zahnverlust.

Haut

Bei Patienten, die Phenytoin einnehmen, können Hypertrichose , Stevens-Johnson-Syndrom , Purple-Glove-Syndrom , Hautausschlag, exfoliative Dermatitis , Juckreiz , übermäßige Behaarung und eine Vergröberung der Gesichtszüge auftreten.

Eine Therapie mit Phenytoin wurde mit den lebensbedrohlichen Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) in Verbindung gebracht. Diese Erkrankungen treten deutlich häufiger bei Patienten mit einem bestimmten HLA-B- Allel , HLA-B*1502 , auf . [ 38 ] Dieses Allel kommt fast ausschließlich bei Patienten mit asiatischer Abstammung vor, darunter auch bei Südasiaten indischer Herkunft.

Phenytoin wird primär durch das Enzym CYP2C9 in seine inaktive Form metabolisiert . Variationen im CYP2C9-Gen, die zu einer verminderten Enzymaktivität führen, wurden mit erhöhten Phenytoin-Konzentrationen sowie mit Berichten über Arzneimitteltoxizitäten aufgrund dieser erhöhten Konzentrationen in Verbindung gebracht. [ 39 ] Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA weist in der Packungsbeilage von Phenytoin darauf hin, dass aufgrund starker Evidenz für einen Zusammenhang zwischen HLA-B*1502 und dem Risiko, bei Patienten unter Carbamazepin ein Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) zu entwickeln , Phenytoin bei Patienten mit diesem Allel als Alternative zu Carbamazepin vermieden werden sollte. [ 40 ]

Immunsystem

Es ist bekannt, dass Phenytoin einen medikamenteninduzierten Lupus auslösen kann . [ 41 ]

Phenytoin wird auch mit der Induktion eines reversiblen IgA-Mangels in Verbindung gebracht . [ 42 ]

Psychologische

Phenytoin kann das Risiko für Suizidgedanken oder -verhalten erhöhen. Personen, die Phenytoin einnehmen, sollten hinsichtlich Stimmungsveränderungen, der Entwicklung oder Verschlimmerung einer Depression und/oder jeglicher Suizidgedanken oder -verhaltensweisen überwacht werden. [ 20 ]

Knochen

Die chronische Einnahme von Phenytoin wird mit einer verminderten Knochendichte und einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche in Verbindung gebracht. Phenytoin induziert metabolisierende Enzyme in der Leber. Dies führt zu einem erhöhten Vitamin-D -Stoffwechsel und somit zu einem Abfall des Vitamin-D-Spiegels. Vitamin-D-Mangel sowie niedrige Kalzium- und Phosphatwerte im Blut verursachen eine verminderte Knochenmineraldichte. [ 20 ]

Wechselwirkungen

Phenytoin ist ein Induktor der CYP3A4- und CYP2C9- Familien des P450- Enzyms, das für den Abbau verschiedener Arzneimittel in der Leber verantwortlich ist. [ 43 ]

Eine Studie der National Institutes of Health aus dem Jahr 1981 zeigte, dass die gleichzeitige Gabe von Antazida und Phenytoin „nicht nur das Ausmaß der Resorption, sondern auch die Resorptionsgeschwindigkeit veränderte. Antazida, die im Rahmen einer Therapie bei Magengeschwüren eingesetzt werden, können die AUC einer Einzeldosis Phenytoin verringern. Patienten sollten vor der gleichzeitigen Anwendung von Antazida und Phenytoin gewarnt werden.“ [ 44 ]

Warfarin und Trimethoprim erhöhen die Phenytoin-Serumspiegel und verlängern die Serumhalbwertszeit von Phenytoin durch Hemmung seines Metabolismus. Falls möglich, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden. [ 45 ]

Im Allgemeinen kann Phenytoin mit folgenden Arzneimitteln interagieren:

Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Phenytoin-Natrium. Natriumkanäle sind: 1) Geschlossen 2) Offen 3) Inaktiv (Phenytoin-Wirkung)

Phenytoin schützt vermutlich vor Krampfanfällen, indem es spannungsabhängige Natriumkanäle blockiert . [ 46 ] Dadurch wird die anhaltende, hochfrequente, repetitive Entladung von Aktionspotenzialen verhindert . Dies geschieht durch die Reduzierung der Amplitude natriumabhängiger Aktionspotenziale mittels verstärkter Steady-State-Inaktivierung. Natriumkanäle existieren in drei Hauptkonformationen: dem Ruhezustand, dem offenen Zustand und dem inaktiven Zustand.

Phenytoin bindet bevorzugt an die inaktive Form des Natriumkanals. Da die Dissoziation des gebundenen Wirkstoffs vom inaktiven Kanal Zeit benötigt, kommt es zu einer zeitabhängigen Blockade des Kanals. Da der Anteil inaktiver Kanäle sowohl durch Membrandepolarisation als auch durch repetitive Erregung erhöht wird, kann die Bindung von Phenytoin-Natrium an den inaktiven Zustand eine spannungs-, frequenz- und zeitabhängige Blockade natriumabhängiger Aktionspotentiale bewirken. [ 47 ]

Der primäre Wirkort scheint der motorische Kortex zu sein , wo die Ausbreitung epileptischer Aktivität gehemmt wird. [ 48 ] Möglicherweise durch die Förderung des Natriumausstroms aus Neuronen stabilisiert Phenytoin die Reizschwelle gegenüber Übererregbarkeit, die durch übermäßige Stimulation oder Umweltveränderungen, welche den Natriumgradienten an der Membran verringern können, hervorgerufen wird. Dies schließt die Reduktion der posttetanischen Potenzierung an Synapsen ein, wodurch verhindert wird, dass kortikale Anfallsherde benachbarte kortikale Areale detonieren. Phenytoin reduziert die maximale Aktivität von Hirnstammzentren, die für die tonische Phase generalisierter tonisch-klonischer Anfälle verantwortlich sind. [ 21 ]

Pharmakokinetik

Die Eliminationskinetik von Phenytoin zeigt bei therapeutischen Konzentrationen ein nichtlineares Eliminationsverhalten gemischter Ordnung. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgt die Clearance nach Kinetik erster Ordnung , bei hohen Konzentrationen nach Kinetik nullter Ordnung . Eine geringe Dosiserhöhung kann zu einem starken Anstieg der Wirkstoffkonzentration führen, da die Elimination gesättigt ist. Die Zeit bis zum Erreichen des Steady State beträgt häufig mehr als zwei Wochen. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

Geschichte

Phenytoin (Diphenylhydantoin) wurde 1908 erstmals von dem deutschen Chemiker Heinrich Biltz synthetisiert. [ 53 ] Biltz verkaufte seine Entdeckung an Parke-Davis , die zunächst keine Verwendung dafür fand. 1938 entdeckten andere Ärzte, darunter H. Houston Merritt und Tracy Putnam , die Wirksamkeit von Phenytoin zur Behandlung von Krampfanfällen, ohne die mit Phenobarbital verbundenen sedierenden Effekte hervorzurufen . [ 54 ]

Gemäß Goodman und Gilmans Pharmakologischer Grundlage der Therapie :

Im Gegensatz zur früheren zufälligen Entdeckung der antiepileptischen Eigenschaften von Kaliumbromid und Phenobarbital war Phenytoin das Ergebnis der Suche nach nicht-sedierenden Strukturverwandten von Phenobarbital, um Wirkstoffe zu finden, die in der Lage sind, Elektroschockkrämpfe bei Labortieren zu unterdrücken. [ 55 ]

Es wurde 1953 von der FDA zur Anwendung bei Krampfanfällen zugelassen.

Jack Dreyfus , Gründer des Dreyfus-Fonds , wurde zu einem wichtigen Befürworter von Phenytoin zur Behandlung von Nervosität und Depressionen , nachdem ihm 1966 Dilantin verschrieben worden war. Er behauptete, Richard Nixon Ende der 1960er und Anfang der 1970er Jahre große Mengen des Medikaments geliefert zu haben, was jedoch von ehemaligen Mitarbeitern des Weißen Hauses [ 56 ] und Historikern der US-Präsidentschaft [ 57 ] bestritten wird. Dreyfus' Erfahrungen mit Phenytoin beschreibt er in seinem Buch „ A Remarkable Medicine Has Been Overlooked“ [ 58 ] . Trotz mehr als 70 Millionen US-Dollar an persönlicher Finanzierung hatte sein Einsatz für die Erforschung alternativer Anwendungsgebiete von Phenytoin kaum nachhaltige Wirkung in der medizinischen Fachwelt. Dies lag zum Teil daran, dass Parke-Davis zögerte, in ein Medikament zu investieren, dessen Patentschutz auslief, und zum Teil an den uneinheitlichen Ergebnissen verschiedener Studien.

Im Jahr 2008 wurde das Medikament auf die Liste potenzieller schwerwiegender Risiken der FDA gesetzt, um im Hinblick auf eine Zulassung weiter geprüft zu werden. Die Liste führt Medikamente auf, bei denen die FDA potenzielle Sicherheitsprobleme festgestellt hat, jedoch noch keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen dem Medikament und dem aufgeführten Risiko nachgewiesen hat. Um diesem Problem zu begegnen, wurde der Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ der Packungsbeilage von Dilantin Injektion im November 2011 um zusätzliche Informationen zum Purple-Glove-Syndrom ergänzt. [ 59 ]

Gesellschaft und Kultur

Wirtschaft

Phenytoin ist als Generikum erhältlich. [ 12 ]

Seit September 2012 hält Flynn Pharma Ltd. mit Sitz in Dublin, Irland , die Vertriebslizenz für Großbritannien. Das Produkt, obwohl identisch, trägt seitdem die Bezeichnung Phenytoin-Natrium xx mg Flynn Hartkapseln. (Die Angabe „ xx mg“ bezieht sich auf die Stärke – beispielsweise „Phenytoin-Natrium 25 mg Flynn Hartkapseln“). [ 60 ] Die Kapseln werden weiterhin im Werk der Pfizer -Tochter Goedecke in Freiburg hergestellt und tragen nach wie vor den Aufdruck „Epanutin“. [ 61 ] Nach dem Verkauf der britischen Vertriebslizenz durch Pfizer an Flynn Pharma stieg der Preis für eine 28er-Packung Phenytoin-Natrium-Kapseln (25 mg) mit der Kennzeichnung „Epanutin“ von 66 Pence (ca. 0,88 US-Dollar) auf 15,74 Pfund (ca. 25,06 US-Dollar). Auch Kapseln anderer Stärken verteuerten sich um denselben Faktor – 2.384 % [ 62 ] – , was den britischen Nationalen Gesundheitsdienst (NHS) zusätzliche Kosten in Höhe von 43 Millionen Pfund (ca. 68,44 Millionen US-Dollar) pro Jahr verursachte. [ 63 ] Die Unternehmen wurden der Wettbewerbs- und Marktaufsichtsbehörde (CMA) gemeldet, die feststellte, dass sie ihre marktbeherrschende Stellung ausgenutzt hatten, um „überhöhte und unfaire“ Preise zu verlangen. [ 64 ]

Die CMA verhängte eine Rekordstrafe von 84,2 Millionen Pfund gegen den Hersteller Pfizer und eine Strafe von 5,2 Millionen Pfund gegen den Vertriebshändler Flynn Pharma und ordnete an, dass die Unternehmen ihre Preise senken müssen. [ 65 ]

Markennamen

Phenytoin wird weltweit unter vielen Markennamen vertrieben. [ 1 ]

In den USA wird Dilantin von Viatris vertrieben , nachdem Upjohn von Pfizer abgespalten wurde. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

Forschung

Erste Hinweise deuten darauf hin, dass topisches Phenytoin bei der Wundheilung chronischer Hautwunden hilfreich ist. [ 69 ] [ 70 ] Eine Metaanalyse bestätigte ebenfalls den Nutzen von Phenytoin bei der Behandlung verschiedener Ulzera. [ 71 ] Phenytoin wird in individuell hergestellten Arzneimitteln zur Optimierung der Wundbehandlung eingesetzt, häufig in Kombination mit Misoprostol . [ 72 ] [ 73 ]

In einigen klinischen Studien wurde untersucht, ob Phenytoin als Neuroprotektivum bei Multipler Sklerose eingesetzt werden kann . [ 74 ]

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Weiterführende Literatur