Pholcodin

Pholcodin ist ein Opioid- Hustenstiller (Antitussivum). Es unterdrückt Reizhusten und hat zudem eine leicht beruhigende Wirkung, jedoch keine oder nur geringe schmerzlindernde Wirkung. Es ist auch unter den Namen Morpholinylethylmorphin und Homocodein bekannt.

Pholcodin ist in bestimmten Hustenlutschtabletten enthalten ^{[ 2 ]} und wird häufiger als Lösung zum Einnehmen eingenommen, typischerweise 5 mg/5 ml. Die Dosierung für Erwachsene beträgt 5–10 ml bis zu 3–4-mal täglich ^{[ 3 ]} . Pholcodin hat den früher gebräuchlicheren Codein- Hustensaft weitgehend ersetzt, da es ein deutlich geringeres Abhängigkeitspotenzial aufweist.

Pholcodin wurde lange Zeit als Hustenmittel eingesetzt, doch aufgrund von Bedenken hinsichtlich eines möglichen anaphylaktischen Schocks in bestimmten Fällen wurde es 2023 in vielen Ländern vom Markt genommen. In den Vereinigten Staaten wird Pholcodin nicht verschrieben, da es dort als Betäubungsmittel der Liste I , der strengsten Kategorie kontrollierter Arzneimittel, eingestuft ist. ^{[ 4 ]}

Nach Abschluss einer Überprüfung der Sicherheitsdaten nach der Markteinführung durch die britische Arzneimittelbehörde (MHRA) wurden alle pholcodinhaltigen Arzneimittel vorsorglich in Großbritannien zurückgerufen und vom Markt genommen. ^{[ 5 ]} Die verfügbaren Daten belegen, dass die Anwendung von Pholcodin, insbesondere in den zwölf Monaten vor einer Allgemeinanästhesie mit neuromuskulären Blockern (NMBA), ein Risikofaktor für die Entwicklung einer anaphylaktischen Reaktion auf NMBA ist. Im Dezember 2022 empfahl die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) die Rücknahme der Arzneimittel in der EU. ^{[ 6 ]} Im Februar 2023 widerrief die australische Arzneimittelbehörde (TGA) die Zulassung von Pholcodin. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Pholcodin wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und überwindet die Blut-Hirn-Schranke ungehindert . Es wirkt primär auf das zentrale Nervensystem (ZNS) und dämpft den Hustenreflex , unter anderem durch eine direkte Wirkung auf das Hustenzentrum im verlängerten Mark . Es wird in der Leber verstoffwechselt , und seine Wirkung kann bei Patienten mit Leberinsuffizienz (d. h. Leberproblemen) verlängert sein . Die Anwendung ist daher bei Patienten mit Lebererkrankungen kontraindiziert, und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Pholcodin wird im Körper langsam durch Oxidation und Konjugation zu einer Reihe von Metaboliten biotransformiert, die hauptsächlich über den Urin ausgeschieden werden. Bei einer durchschnittlichen Halbwertszeit von etwa 2,3 Tagen wird der Steady-State bei chronischer Einnahme erst nach fast zwei Wochen erreicht. Knapp die Hälfte einer Einzeldosis wird schließlich als freie oder konjugierte Muttersubstanz ausgeschieden. Der wichtigste Harnmetabolit ist konjugiertes Morphin , das noch Tage oder Wochen nach der letzten Einnahme nachweisbar sein kann. Dies kann zu einem positiven Ergebnis bei einem Drogentest auf Opiate führen . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Nebenwirkungen sind selten und können Schwindel und Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit oder Erbrechen umfassen . Unerwünschte Wirkungen wie Verstopfung , Schläfrigkeit , Erregung , Ataxie und Atemdepression wurden gelegentlich oder nach hohen Dosen berichtet. Die größten Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit Pholcodin betreffen Todesfälle während der Allgemeinanästhesie. ^{[ 11 ]}

Die Verabreichung von Pholcodin führt zur Bildung von Antikörpern, die mit Todesfällen während Operationen in Verbindung gebracht werden, wenn essentielle neuromuskuläre Blocker (NMBAs) zur Verhinderung von Patientenbewegungen unter Allgemeinanästhesie verabreicht werden . ^{[ 12 ]} Die Konzentration dieser Antikörper sinkt einige Jahre nach der letzten Pholcodin-Gabe allmählich auf niedrige Werte. Das Vorhandensein dieser Antikörper erhöht jedoch das Risiko einer Anaphylaxie während der Anästhesie um das 300-Fache. ^{[ 13 ]}

Der Zusammenhang wurde vermutet, als in den Nachbarländern Norwegen und Schweden zehnfach höhere Sterberaten nach anaphylaktischen Operationen festgestellt wurden. In Schweden gab es keine zugelassenen Pholcodin-haltigen Produkte, während in Norwegen 40 % der Bevölkerung das einzige zugelassene Pholcodin-Präparat konsumiert hatten. ^{[ 13 ]} Norwegen nahm Pholcodin 2007 vom Markt, woraufhin die Prävalenz von Anti-Suxamethonium-Antikörpern innerhalb von zwei Jahren um über 80 % sank. ^{[ 14 ]} Ein entsprechender Rückgang der Todesfälle im Zusammenhang mit Anästhesie folgte. ^{[ 13 ]}

Eine ähnliche Diskrepanz besteht zwischen den Anaphylaxieraten nach Anwendung von Muskelrelaxanzien in Australien, wo der Pholcodin-Konsum hoch ist, und den USA, wo Pholcodin verboten ist. ^{[ 15 ]} In den USA sind die Anaphylaxieraten so niedrig, dass einige Anästhesisten die Existenz solcher Reaktionen auf Muskelrelaxanzien infrage stellen. ^{[ 16 ]} Umgekehrt forderten australische Anästhesisten aufgrund der hohen Anaphylaxierate im Land ein Verbot von Pholcodin ^{[ 17 ] . [ 18 ]} Die australische Arzneimittelbehörde (Therapeutic Goods Administration, TGA ) lehnte den Antrag jedoch im Januar 2015 ab ^{[ 19 ]} und kündigte weitere Prüfungen an. Im Februar 2023 revidierte die TGA ihre vorherige Entscheidung und verbot pholcodinhaltige Produkte. ^{[ 20 ]}

In contrast, the European Medicines Agency's 2012 "Assessment report for Pholcodine containing medicinal products" concludes this: The Committee considered that evidence of an association between pholcodine use and development of NMBA-related anaphylaxis is circumstantial, not entirely consistent and therefore does not support the conclusion that there is a significant risk of cross-sensitisation to NMBAs and subsequent development of anaphylaxis during surgery.^[21]

In September 2022, the European Medicines Agency (EMA) started reviewing its position^[22] at the request of the French ANSM, which withdrew all pholcodine-containing medicines^[23] after preliminary results from a local study showed an increased risk of anaphylaxis after pholcodine use.^[24] The EMA review concluded on 14 December 2022 with the recommendation that pholcodine be withdrawn from the EU market.^[25] This decision was ratified by the European Commission in March 2023.^[26] The UK government recalled all products containing pholcodine in March 2023.^[27]