Streptococcus pneumoniae , auch Pneumokokken genannt , ist ein grampositives , kugelförmiges, alpha-hämolytisches Bakterium aus der Gattung Streptococcus . [ 1 ] S. pneumoniae- Zellen kommen üblicherweise paarweise ( Diplokokken ) vor, bilden keine Sporen und sind unbeweglich. [ 2 ] Als bedeutendes humanpathogenes Bakterium wurde S. pneumoniae Ende des 19. Jahrhundertsals eine der Hauptursachen für Lungenentzündungen erkannt und ist Gegenstand zahlreicher Studien zur humoralen Immunität .

Streptococcus pneumoniae lebt asymptomatisch in gesunden Trägern und besiedelt typischerweise die Atemwege, die Nasennebenhöhlen und die Nasenhöhle . Bei anfälligen Personen mit geschwächtem Immunsystem , wie älteren Menschen und Kleinkindern, kann das Bakterium jedoch pathogen werden und sich auf andere Bereiche ausbreiten, um Krankheiten zu verursachen. Die Übertragung erfolgt durch direkten Personenkontakt über Tröpfcheninfektion und durch Autoinokulation bei Personen, die das Bakterium in ihren oberen Atemwegen tragen. [ 3 ] Es kann eine Ursache für Neugeboreneninfektionen sein . [ 4 ]

Streptococcus pneumoniae ist die Hauptursache für ambulant erworbene Pneumonie und Meningitis bei Kindern und älteren Menschen [ 5 ] sowie für Sepsis bei HIV- Infizierten . Der Erreger verursacht darüber hinaus zahlreiche weitere Pneumokokkeninfektionen . Zu diesen invasiven Pneumokokkenerkrankungen zählen Bronchitis , Rhinitis , akute Sinusitis , Otitis media , Konjunktivitis , Meningitis , Sepsis, Osteomyelitis , septische Arthritis , Endokarditis , Peritonitis , Perikarditis , Zellulitis und Hirnabszess . [ 6 ]

Wachstum von Streptococcus pneumoniae auf Blutagar.

Streptococcus pneumoniae lässt sich von Viridans-Streptokokken , von denen einige ebenfalls alpha-hämolytisch sind , mittels eines Optochin- Tests unterscheiden, da S. pneumoniae optochinsensitiv ist. Eine weitere Unterscheidungsmöglichkeit bietet die Empfindlichkeit von S. pneumoniae gegenüber der Lyse durch Galle , der sogenannte „Gallenlöslichkeitstest“. Die bekapselten , grampositiven, kokkoiden Bakterien weisen in der Gram-Färbung eine charakteristische Morphologie auf: Sie erscheinen als lanzettförmige Diplokokken. Ihre Polysaccharidkapsel wirkt als Virulenzfaktor ; es sind über 100 verschiedene Serotypen bekannt [ 7 ] , die sich in Virulenz , Prävalenz und Ausmaß der Antibiotikaresistenz unterscheiden .

Das Kapselpolysaccharid (CPS) dient als wichtiger Abwehrmechanismus gegen das Immunsystem des Wirts. Es bildet die äußerste Schicht eingekapselter S. pneumoniae -Stämme und ist üblicherweise an das Peptidoglykan der Zellwand gebunden. [ 8 ] Es besteht aus einer viskosen Substanz, die von einem hochmolekularen Polymer abgeleitet ist. Dieses Polymer besteht aus sich wiederholenden Oligosaccharideinheiten, die über kovalente Bindungen mit der Zellwand verknüpft sind. Die Virulenz und Invasivität verschiedener S. pneumoniae- Stämme variieren je nach Serotyp, der durch die chemische Zusammensetzung und die Menge des produzierten CPS bestimmt wird. Unterschiede zwischen verschiedenen S. pneumoniae- Stämmen beeinflussen die Pathogenese signifikant und bestimmen das bakterielle Überleben sowie die Wahrscheinlichkeit, eine invasive Erkrankung auszulösen. [ 9 ] Darüber hinaus hemmt das CPS die Phagozytose, indem es den Zugang von Granulozyten zur Zellwand verhindert. [ 10 ]

Geschichte

Im Jahr 1881 wurde der Organismus, der später, im Jahr 1886, aufgrund seiner Rolle als Ursache von Lungenentzündung als Pneumokokken [ 11 ] bekannt wurde, erstmals gleichzeitig und unabhängig voneinander von dem US-amerikanischen Armeearzt George Sternberg [ 12 ] und dem französischen Chemiker Louis Pasteur [ 13 ] isoliert .

Der Organismus wurde aufgrund seines charakteristischen Aussehens im Gram-gefärbten Sputum ab 1920 als Diplococcus pneumoniae bezeichnet [ 14 ] . 1974 wurde er in Streptococcus pneumoniae umbenannt, da er Streptokokken sehr ähnlich war . [ 11 ] [ 15 ]

Streptococcus pneumoniae spielte eine zentrale Rolle beim Nachweis, dass genetisches Material aus DNA besteht . 1928 demonstrierte Frederick Griffith die Transformation von Leben, indem er harmlose Pneumokokken in eine tödliche Form verwandelte. Dazu injizierte er einer Maus lebende Pneumokokken zusammen mit hitzeinaktivierten, virulenten Pneumokokken. [ 16 ] 1944 wiesen Oswald Avery , Colin MacLeod und Maclyn McCarty nach, dass der transformierende Faktor in Griffiths Experiment nicht , wie damals allgemein angenommen, ein Protein , sondern DNA war. [ 17 ] Averys Arbeit markierte den Beginn des molekularen Zeitalters der Genetik . [ 18 ]

Genetik

Das Genom von Streptococcus pneumoniae ist eine geschlossene, zirkuläre DNA-Struktur mit je nach Stamm zwischen 2,0 und 2,1 Millionen Basenpaaren . Es besitzt einen Kernsatz von 1553 Genen sowie 154 Gene im Virulom , die zur Virulenz beitragen, und 176 Gene, die einen nicht-invasiven Phänotyp aufrechterhalten . Die genetische Information kann zwischen verschiedenen Stämmen um bis zu 10 % variieren. [ 19 ] Das Pneumokokken-Genom ist bekannt für sein großes und vielfältiges Repertoire an antimikrobiellen Peptiden, darunter 11 verschiedene Lantibiotika . [ 20 ]

Transformation

Die natürliche bakterielle Transformation beinhaltet den Transfer von DNA von einem Bakterium auf ein anderes durch das umgebende Medium. Transformation ist ein komplexer Entwicklungsprozess, der Energie benötigt und von der Expression zahlreicher Gene abhängt. Bei Streptococcus pneumoniae sind mindestens 23 Gene für die Transformation erforderlich. Damit ein Bakterium exogene DNA binden, aufnehmen und in sein Chromosom integrieren kann , muss es einen speziellen physiologischen Zustand, die sogenannte Kompetenz , erreichen . [ 21 ] Die Kompetenz von S. pneumoniae wird durch DNA-schädigende Substanzen wie Mitomycin C , Fluorchinolon- Antibiotika ( Norfloxacin , Levofloxacin und Moxifloxacin ) und Topoisomerase-Inhibitoren induziert . [ 22 ] Die Transformation schützt S. pneumoniae vor der bakteriziden Wirkung von Mitomycin C. [ 23 ] Michod et al. [ 24 ] fassten die Erkenntnisse zusammen, dass die Induktion von Kompetenz in S. pneumoniae mit einer erhöhten Resistenz gegenüber oxidativem Stress und einer verstärkten Expression des RecA-Proteins, einer Schlüsselkomponente des Rekombinationsreparaturmechanismus zur Beseitigung von DNA-Schäden , einhergeht . Basierend auf diesen Befunden vermuteten sie, dass die Transformation eine Anpassung zur Reparatur oxidativer DNA-Schäden darstellt. Eine Infektion mit S. pneumoniae stimuliert polymorphkernige Leukozyten (Granulozyten) zur Produktion eines oxidativen Ausbruchs, der potenziell letal für die Bakterien ist. Die Fähigkeit von S. pneumoniae , durch diese Wirtsabwehr verursachte oxidative DNA-Schäden in seinem Genom zu reparieren, trägt wahrscheinlich zur Virulenz des Pathogens bei. In Übereinstimmung mit dieser Annahme berichteten Li et al. [ 25 ] , dass bei verschiedenen hoch transformierbaren S. pneumoniae -Isolaten die Fitness der nasalen Kolonisierung und die Virulenz (Lungeninfektiosität) von einem intakten Kompetenzsystem abhängen.

Infektion

Streptococcus pneumoniae gehört zur normalen Flora der oberen Atemwege . Wie viele andere natürliche Mikroorganismen kann er unter bestimmten Bedingungen pathogen werden, typischerweise bei einer Schwächung des Immunsystems des Wirts . Invasine wie Pneumolysin , eine antiphagozytische Kapsel , verschiedene Adhäsine und immunogene Zellwandbestandteile zählen zu den wichtigsten Virulenzfaktoren . Nachdem S. pneumoniae die Lungenbläschen besiedelt hat , reagiert der Körper mit einer Entzündungsreaktion, die dazu führt, dass Plasma, Blut und weiße Blutkörperchen die Alveolen füllen. Dieser Zustand wird als bakterielle Pneumonie bezeichnet. [ 26 ]

Streptococcus pneumoniae durchläuft eine spontane Phasenvariation und wechselt zwischen transparenten und opaken Koloniephänotypen. Der transparente Phänotyp zeichnet sich durch eine dünnere Kapsel aus und exprimiert große Mengen an Phosphorylcholin (ChoP) und Cholin-bindendem Protein A (CbpA), was die Fähigkeit der Bakterien zur Adhäsion und Kolonisierung im Nasenrachenraum fördert. [ 27 ] Der opake Phänotyp ist durch eine dickere Kapsel charakterisiert, was zu einer erhöhten Resistenz gegenüber der Clearance durch den Wirt führt. [ 27 ] Er exprimiert große Mengen an Kapselprotein und Pneumokokken-Oberflächenprotein A (PspA), die den Bakterien das Überleben im Blut ermöglichen. [ 28 ] Die Phasenvariation zwischen diesen beiden Phänotypen ermöglicht es S. pneumoniae, in verschiedenen Organsystemen des menschlichen Körpers zu überleben.

Krankheiten und Symptome

Die Lungenentzündung ist die häufigste durch Streptococcus pneumoniae verursachte Erkrankung. Sie ist eine Infektion der Lunge, die sich durch Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Husten, beschleunigte oder erschwerte Atmung und Brustschmerzen äußert. [ 29 ] Ältere Menschen zeigen bei einer Lungenentzündung oft diese weniger spezifischen Symptome, weisen aber häufig auch einige Tage vor der klinischen Bestätigung der bakteriellen Infektion eine beschleunigte Atmung (Tachypnoe) auf. Tachypnoe ist durch schnelle, flache Atmung gekennzeichnet und kann den Schlaf beeinträchtigen, Brustschmerzen verursachen und den Appetit mindern. [ 30 ]

Obwohl verschiedene bakterielle Infektionen eine Meningitis auslösen können, ist Streptococcus pneumoniae eine der häufigsten Ursachen. Pneumokokkenmeningitis entsteht, wenn die Bakterien aus dem Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem, bestehend aus Gehirn und Rückenmark, gelangen. Dort breitet sich die Infektion aus und verursacht Entzündungen, die zu schweren Behinderungen wie Hirnschäden oder Hörverlust, Amputationen oder sogar zum Tod führen können. [ 31 ] Zu den Symptomen gehören häufige Beschwerden wie Kopfschmerzen, Fieber und Übelkeit. Besonders aussagekräftige Anzeichen dafür, dass die bakterielle Infektion das Gehirn erreicht hat, sind jedoch Lichtempfindlichkeit, Krampfanfälle, eingeschränkte Beweglichkeit des Halses und eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen am ganzen Körper.

Osteomyelitis, also eine Knocheninfektion, ist selten, wurde aber bei Patienten beobachtet, bei denen eine S. pneumoniae-Infektion diagnostiziert und zu lange unbehandelt gelassen wurde. [ 32 ]

Eine überschießende Immunantwort auf eine Infektion, die zu Gewebeschäden führt, verursacht eine Sepsis, die Organversagen und sogar den Tod zur Folge haben kann. Zu den Symptomen gehören Verwirrtheit, Atemnot, erhöhter Puls, Schmerzen oder Unwohlsein, starkes Schwitzen, Fieber, Schüttelfrost oder Kältegefühl. [ 33 ] [ 34 ]

Zu den weniger schweren Erkrankungen, die durch eine Pneumokokkeninfektion verursacht werden können, gehören Konjunktivitis (Bindehautentzündung), Otitis media (Mittelohrentzündung), Bronchitis (Atemwegsentzündung) und Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung). [ 35 ]

Impfstoff

Aufgrund der Bedeutung von durch Streptococcus pneumoniae verursachten Erkrankungen wurden mehrere Impfstoffe zum Schutz vor invasiven Infektionen entwickelt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt die routinemäßige Pneumokokkenimpfung im Kindesalter [ 36 ] . Sie ist in zahlreichen Ländern, darunter Großbritannien [ 37 ] , die USA [ 38 ] , Griechenland [ 39 ] und Südafrika [ 40 ] , in den Impfplan für Kinder aufgenommen.

Aktuell stehen zwei Impfstoffe gegen Streptococcus pneumoniae zur Verfügung: der Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (PPV23 oder PPSV23) und der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (PCV13). PPV23 nutzt das Kapsidpolysaccharid (CPS), um die Produktion typspezifischer Antikörper anzuregen und Prozesse wie Komplementaktivierung, Opsonisierung und Phagozytose zur Bekämpfung bakterieller Infektionen einzuleiten. Er löst eine humorale Immunantwort aus, die sich gegen das auf der Bakterienoberfläche vorhandene CPS richtet. [ 41 ] PPSV23 bietet eine T-Zell -unabhängige Immunität und muss aufgrund seiner temporären Wirkung fünf Jahre nach der Erstimpfung aufgefrischt werden. [ 42 ] PCV13 wurde entwickelt, nachdem die geringe Wirksamkeit von PPSV23 bei Kindern und Säuglingen festgestellt worden war. PCV13 löst eine T-Zell-abhängige Immunantwort aus und bietet eine anhaltende Immunität, indem es die Interaktion zwischen B- und T-Zellen fördert und so eine verstärkte und verlängerte Immunantwort bewirkt; er ist bei Kleinkindern am wirksamsten. [ 42 ]

Biotechnologie

Komponenten von Streptococcus pneumoniae werden für verschiedene biotechnologische Anwendungen genutzt. Durch die Modifizierung von Oberflächenmolekülen dieses Bakteriums können Proteine ​​mithilfe des Enzyms Sortase [ 43 ] oder der SnoopTag/SnoopCatcher-Reaktion [ 44 ] irreversibel verknüpft werden. Verschiedene Glycosidhydrolasen wurden ebenfalls aus S. pneumoniae kloniert , um die Analyse der Zellglycosylierung zu unterstützen [ 45 ] .

Interaktion mit Haemophilus influenzae

Historisch gesehen ist Haemophilus influenzae ein bedeutender Erreger von Infektionen, und sowohl H. influenzae als auch Streptococcus pneumoniae kommen in den oberen Atemwegen des Menschen vor. Eine In-vitro -Studie zur Konkurrenz zwischen den Bakterien zeigte, dass S. pneumoniae H. influenzae durch Angriffe mit Wasserstoffperoxid verdrängte . [ 46 ] Es gibt auch Hinweise darauf, dass S. pneumoniae Wasserstoffperoxid als Virulenzfaktor nutzt. [ 47 ] In einer Studie, in der beide Bakterienarten innerhalb von zwei Wochen in die Nasenhöhle einer Maus eingebracht wurden, überlebte jedoch nur H. influenzae . Weiterführende Analysen ergaben, dass Neutrophile (eine Art von Phagozyten), die mit abgetöteten H. influenzae in Kontakt kamen , S. pneumoniae aggressiver angriffen . [ 48 ]

Diagnose

Optochin-Empfindlichkeit in einer Kultur von Streptococcus pneumoniae (weiße Scheibe)
Beispiel eines Abklärungsalgorithmus bei Verdacht auf bakterielle Infektionen in Fällen ohne spezifische Zielerreger (Nicht-Bakterien, Mykobakterien usw.), mit den häufigsten Situationen und Erregern in einem Krankenhaus in Neuengland. Streptococcus pneumoniae wird im Gram-Präparat oben rechts und erneut im Abschnitt zur Alpha-Hämolyse im unteren linken Quadranten erwähnt.

Die Diagnose erfolgt in der Regel aufgrund des klinischen Verdachts und eines positiven Kulturbefunds aus einer Probe, die praktisch von jeder beliebigen Stelle des Körpers stammen kann. S. pneumoniae ist im Allgemeinen optochinsensitiv , obwohl auch Optochinresistenz beobachtet wurde. [ 49 ]

Die jüngsten Fortschritte in der Next-Generation-Sequenzierung und der vergleichenden Genomik haben die Entwicklung robuster und zuverlässiger molekularer Methoden zum Nachweis und zur Identifizierung von S. pneumoniae ermöglicht . So wurde beispielsweise das Xisco -Gen kürzlich als Biomarker für den PCR-basierten Nachweis von S. pneumoniae und die Differenzierung von eng verwandten Arten beschrieben . [ 50 ]

Atromentin und Leucomelon besitzen antibakterielle Aktivität, indem sie das Enzym Enoyl-Acyl-Carrier-Protein -Reduktase (essentiell für die Biosynthese von Fettsäuren ) in S. pneumoniae hemmen . [ 51 ]

Widerstand

Resistente Pneumokokkenstämme werden als penicillinresistente Pneumokokken ( PRP ) [ 52 ] , penicillinresistente Streptococcus pneumoniae ( PRSP ) [ 53 ] , penicillinresistente Streptococcus pneumoniae ( SPPR ) [ 54 ] oder arzneimittelresistente Streptococcus pneumoniae ( DRSP ) bezeichnet. Im Jahr 2015 gab es in den USA schätzungsweise 30.000 Fälle, und in 30 % dieser Fälle waren die Stämme gegen ein oder mehrere Antibiotika resistent. [ 55 ]

Neben Penicillin zeigt S. pneumoniae auch eine hohe Resistenz gegenüber anderen Antibiotikaklassen, darunter Makrolide (wie Erythromycin ), Lincosamide (wie Clindamycin ) und Tetracycline , wie eine Studie an chinesischen Isolaten berichtete. [ 56 ] Neuere Antibiotika wie Eravacyclin , Omadacyclin , Contezolid und Nemonoxacin wiesen jedoch eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen S. pneumoniae in vitro auf .

Die höhere Empfindlichkeit von S. pneumoniae gegenüber Eravacyclin und Omadacyclin im Vergleich zu früheren Tetracyclin-Generationen beruht auf Strukturmodifikationen dieser Antibiotika, die die Zielbindung verstärken und die Erkennung verringern. Tetracyclinresistenz bei S. pneumoniae ist mit Mutationen in den tet -Genen sowie den rpsJ- und rpsC -Genen assoziiert . [ 56 ]

Fluorchinolone wie Nemonoxacin sind eine wirksame Behandlungsmethode für ambulant erworbene Pneumonie (CAP), und die Resistenz bei S. pneumoniae ist relativ gering; Resistenzen können durch Punktmutationen in den Resistenzgenen gyrA , gyrB , parC , parE , patA und patB erworben werden . [ 56 ]

Oxazolidinone wie Contezolid zeigen in vitro Wirksamkeit gegen viele grampositive Kokken. Oxazolidinonresistenz bei S. pneumoniae ist mit Mutationen in der zentralen Schleife der Peptidyltransferase der ribosomalen 23S rRNA- Domäne V assoziiert. [ 56 ]

Siehe auch

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