Radium-223 ( <sup> 223</sup> Ra, Ra-223) ist ein Alpha-strahlendes Radiumisotop mit einer Halbwertszeit von 11,435 Tagen. Es wurde 1905 von T. Godlewski, einem polnischen Chemiker aus Krakau , entdeckt [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] und war historisch als Actinium X (AcX) bekannt [ 7 ] [ 8 ] . Radium-223-Dichlorid ist ein Alpha-strahlendes Radiopharmakon, das Kalzium imitiert und in Bereichen mit erhöhtem Knochenumbau Komplexe mit Hydroxylapatit bildet [9]. Die Hauptanwendung von Radium -223 als Radiopharmakon zur Behandlung von Knochenmetastasen beruht auf seiner chemischen Ähnlichkeit mit Kalzium und der geringen Reichweite der von ihm emittierten Alpha-Strahlung [ 10 ] .

Herkunft und Zubereitung

Obwohl Radium-223 in Spurenmengen natürlich durch den Zerfall von Uran-235 entsteht , wird es üblicherweise künstlich hergestellt [ 11 ]. Dabei wird natürliches Radium-226 Neutronen ausgesetzt , wodurch Radium-227 entsteht, welches mit einer Halbwertszeit von 42 Minuten zu Actinium-227 zerfällt . Actinium-227 (Halbwertszeit 21,8 Jahre) zerfällt wiederum über Thorium-227 (Halbwertszeit 18,7 Tage) zu Radium-223. Dieser Zerfallsweg ermöglicht die bequeme Gewinnung von Radium-223 durch „Abtrennen“ aus einem Actinium-227-haltigen Generator oder einer „Cow“, ähnlich den Molybdän-Kühen, die häufig zur Herstellung des medizinisch wichtigen Isotops Technetium-99m verwendet werden . [ 11 ]

223Ra zerfällt selbst zu 219Rn (Halbwertszeit 3,96 s), einem kurzlebigen gasförmigen Radon- Isotop, mit einer Gesamtenergie von 5,979 MeV . [ 3 ]

Medizinische Anwendungen

Radium-223-chlorid
Klinische Daten
HandelsnamenXofigo
AHFS / Drugs.comAusführliche Verbraucherinformationen zu Micromedex
Lizenzdaten
Wege der VerabreichungIntravenös
ATC-Code
Rechtsstatus
Rechtsstatus
Kennungen
  • Radium-223-chlorid
CAS-Nummer
PubChem CID
ChemSpider
  • keiner
UNII
KEGG
ChEBI
CompTox Dashboard ( EPA )
Chemische und physikalische Daten
Formel223 RaCl 2
Molmasse296,91 g/mol
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Das Arzneimittel und die medizinische Anwendung von Radium-223 gegen Skelettmetastasen wurden von Roy H. Larsen, Gjermund Henriksen und Øyvind S. Bruland [ 15 ] entwickelt und von der ehemaligen norwegischen Firma Algeta ASA in Zusammenarbeit mit Bayer unter dem Handelsnamen Xofigo (ehemals Alpharadin ) vertrieben. Es wird als Lösung zur intravenösen Injektion angeboten, die Radium-223-Chlorid (1100 kBq/ml), Natriumchlorid und weitere Bestandteile enthält. Algeta ASA wurde später von Bayer übernommen, das nun alleiniger Eigentümer von Xofigo ist. [ 14 ] [ 16 ]

Wirkungsmechanismus

Die Behandlung von Knochenmetastasen mit Radium-223 beruht auf der Fähigkeit der Alphastrahlung von Radium-223 und seinen kurzlebigen Zerfallsprodukten, Krebszellen abzutöten. Radium wird aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit mit Kalzium bevorzugt vom Knochen aufgenommen. Der größte Teil des nicht vom Knochen aufgenommenen Radium-223 wird, hauptsächlich über den Darm, ausgeschieden. [ 17 ] Obwohl Radium-223 und seine Zerfallsprodukte auch Beta- und Gammastrahlung aussenden , liegen über 95 % der Zerfallsenergie in Form von Alphastrahlung vor. [ 18 ] Alphastrahlung hat im Vergleich zu Beta- oder Gammastrahlung eine sehr geringe Reichweite im Gewebe: etwa 2–10 Zellen. Dadurch wird die Schädigung des umliegenden gesunden Gewebes reduziert, was zu einer noch lokalisierteren Wirkung führt als beim Betastrahler Strontium-89 , der ebenfalls zur Behandlung von Knochenkrebs eingesetzt wird. [ 19 ] Aufgrund der bevorzugten Aufnahme durch Knochen und der geringen Reichweite der Alphateilchen wird geschätzt, dass Radium-223 den Zielzellen der Knochen eine Strahlendosis zuführt, die mindestens achtmal höher ist als die Dosis in anderen, nicht betroffenen Geweben. [ 13 ]

Klinische Studien und Zulassung durch FDA und EMA

Die Phase-II-Studie mit Radium-223 bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) und Knochenmetastasen zeigte eine minimale Myelotoxizität und eine gute Verträglichkeit der Behandlung. [ 20 ]

223Ra erreichte erfolgreich den primären Endpunkt des Gesamtüberlebens in der Phase-III- Studie ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer patients) für Knochenmetastasen infolge von CRPC bei 922 Patienten. [ 21 ]

Die ALSYMPCA-Studie wurde nach einer vorab geplanten Zwischenanalyse der Wirksamkeit auf Empfehlung eines unabhängigen Datenüberwachungskomitees vorzeitig abgebrochen, da eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt worden war (zweiseitiger p-Wert = 0,0022, HR = 0,699; das mediane Gesamtüberleben betrug 14,0 Monate für <sup> 223</sup> Ra und 11,2 Monate für Placebo). [ 21 ] In einer früheren Phase II der Studie wurde ein medianes verlängertes Überleben von 18,9 Wochen (etwa 4,4 Monate) festgestellt. [ 20 ] Der niedrigere Wert von 2,8 Monaten verlängertem Überleben in den Zwischenergebnissen der Phase III ist wahrscheinlich auf den Studienabbruch zurückzuführen; die mediane Überlebenszeit der noch lebenden Patienten konnte nicht berechnet werden. Eine Aktualisierung aus dem Jahr 2014 gibt ein medianes verlängertes Überleben von 3,6 Monaten an. [ 22 ]

Im Mai 2013 erhielt <sup>223</sup> Ra von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA die Marktzulassung [ 23 ] [ 24 ] zur Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) mit Knochenmetastasen bei Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen und ohne bekannte viszerale Metastasierung. <sup> 223</sup> Ra wurde aufgrund seiner Fähigkeit, das Gesamtüberleben zu verlängern (nachgewiesen in einer Phase-III-Studie), als Therapie für einen ungedeckten medizinischen Bedarf prioritär bewertet. [ 23 ]

Diese Studie führte im November 2013 auch zur Zulassung in der Europäischen Union . [ 14 ] [ 25 ] Die Europäische Arzneimittel-Agentur empfahl daraufhin, die Anwendung auf Patienten zu beschränken, die bereits zwei Vorbehandlungen gegen metastasierten Prostatakrebs erhalten haben oder die keine anderen Behandlungen erhalten können. Das Arzneimittel darf außerdem nicht zusammen mit Abirateronacetat , Prednison oder Prednisolon angewendet werden und wird bei Patienten mit einer geringen Anzahl osteoblastischer Knochenmetastasen nicht empfohlen. [ 26 ]

223Ra zeigte auch vielversprechende vorläufige Ergebnisse in einer Phase-IIa-Studie mit 23 Frauen mit Knochenmetastasen infolge eines Brustkrebses , der nicht mehr auf eine endokrine Therapie ansprach . [ 27 ] Die Behandlung mit 223Ra reduzierte die Konzentrationen der alkalischen Knochenphosphatase (bALP) und des N-Telopeptids im Urin (uNTX), wichtige Marker des Knochenstoffwechsels bei Knochenmetastasen im Rahmen eines Brustkrebses, linderte die Knochenschmerzen leicht, aber anhaltend, und wurde gut vertragen. Eine weitere einarmige, offene Phase-II-Studie berichtete über eine mögliche Wirksamkeit von 223Ra in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei hormonrezeptorpositivem, knochendominantem Brustkrebs. [ 28 ]

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Männern unter <sup> 223</sup> Ra-Therapie berichtet wurden, waren Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Schwellungen an Bein, Knöchel oder Fuß. Die häufigsten Blutbildveränderungen waren Anämie , Lymphopenie , Leukopenie , Thrombozytopenie und Neutropenie . [ 23 ]

Andere Radium-223-basierte Verbindungen

Obwohl Radium nicht leicht stabile Molekülkomplexe bildet [ 29 ] , wurden Daten zu Methoden vorgestellt, mit denen sich seine Spezifität für bestimmte Krebsarten erhöhen und anpassen lässt, indem es an monoklonale Antikörper gebunden wird , indem 223Ra in Liposomen eingeschlossen wird , die die Antikörper auf ihrer Oberfläche tragen. [ 30 ]

Referenzen

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