Phasen der klinischen Forschung

Die Phasen der klinischen Forschung sind die Abschnitte, in denen Wissenschaftler Experimente mit einer medizinischen Intervention durchführen , um ausreichend Evidenz für die Wirksamkeit eines Verfahrens als medizinische Behandlung zu gewinnen . ^{[ 1 ] [ 2 ]} In der Arzneimittelentwicklung beginnen die klinischen Phasen mit der Prüfung der Arzneimittelsicherheit an wenigen Probanden und werden dann auf viele Studienteilnehmer (potenziell Zehntausende) ausgeweitet, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bestimmen. ^{[ 1 ]} Klinische Forschung wird an Arzneimittelkandidaten, Impfstoffkandidaten , neuen Medizinprodukten und neuen Diagnoseverfahren durchgeführt .

Klinische Studien zur Prüfung potenzieller Medizinprodukte werden üblicherweise in vier Phasen unterteilt. Der Arzneimittelentwicklungsprozess durchläuft normalerweise alle vier Phasen über viele Jahre. ^{[ 1 ]} Wird eine klinische Studienphase explizit angegeben, wird sie sowohl im Namen als auch in römischen Ziffern großgeschrieben , z. B. „Phase I“ klinische Studie. ^{[ 1 ]}

Wenn ein Arzneimittel die Phasen I, II und III erfolgreich durchläuft, wird es in der Regel von der nationalen Zulassungsbehörde für die Anwendung in der Allgemeinbevölkerung zugelassen. ^{[ 1 ]} Phase-IV-Studien sind sogenannte „Post-Marketing“- oder „Überwachungsstudien“, die durchgeführt werden, um die Sicherheit über mehrere Jahre zu überwachen. ^{[ 1 ]}

Bevor klinische Studien für einen Arzneimittelkandidaten, Impfstoff, ein Medizinprodukt oder einen diagnostischen Test durchgeführt werden, wird dieser in präklinischen Studien umfassend geprüft . ^{[ 1 ]} Diese Studien umfassen In-vitro- ( Reagenzglas- oder Zellkulturversuche ) und In-vivo- Experimente ( Tiermodellversuche ) mit unterschiedlichen Dosierungen des Prüfpräparats, um erste Informationen zu Wirksamkeit , Toxizität und Pharmakokinetik zu gewinnen . Diese Tests helfen dem Entwickler zu entscheiden, ob ein Arzneimittelkandidat wissenschaftliches Potenzial für die weitere Entwicklung als Prüfpräparat besitzt . ^{[ 1 ]}

Phase 0 ist eine Bezeichnung für optionale explorative Studien, die ursprünglich 2006 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA in ihren Leitlinien zu explorativen Prüfpräparatenstudien (IND-Studien) eingeführt wurde, heute aber allgemein als Standardpraxis gilt. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Phase-0-Studien werden auch als Human- Mikrodosierungsstudien bezeichnet und dienen dazu, die Entwicklung vielversprechender Arzneimittel oder Bildgebungsreagenzien zu beschleunigen, indem frühzeitig festgestellt wird, ob sich das Arzneimittel oder der Wirkstoff im menschlichen Körper wie in präklinischen Studien erwartet verhält. Charakteristisch für Phase-0-Studien ist die Verabreichung einzelner subtherapeutischer Dosen des Prüfpräparats an eine kleine Anzahl von Probanden (10 bis 15), um erste Daten zur Pharmakokinetik (Verstoffwechselung des Wirkstoffs im Körper) zu gewinnen. ^{[ 6 ]}

Eine Phase-0-Studie liefert keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit, da die Dosis definitionsgemäß zu niedrig ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Pharmaunternehmen führen Phase-0-Studien durch, um Wirkstoffkandidaten zu bewerten und denjenigen mit den besten pharmakokinetischen Parametern beim Menschen für die weitere Entwicklung auszuwählen. Sie ermöglichen es, Go/No-Go-Entscheidungen auf Basis relevanter Humanmodelle zu treffen, anstatt sich auf mitunter inkonsistente Tierdaten zu stützen. ^{[ 7 ]}

Phase-I-Studien wurden früher als „First-in-Man-Studien“ bezeichnet, doch in den 1990er-Jahren setzte sich allgemein die geschlechtsneutrale Bezeichnung „First-in-Humans“ durch. ^{[ 8 ]} Diese Studien stellen die erste Phase der Prüfung an menschlichen Probanden dar. ^{[ 9 ]} Sie dienen der Prüfung der Sicherheit, der Nebenwirkungen, der optimalen Dosis und der Darreichungsform des Arzneimittels. ^{[ 10 ]} Phase-I-Studien sind nicht randomisiert und daher anfällig für Selektionsverzerrungen . ^{[ 11 ]}

Normalerweise wird eine kleine Gruppe von 20–100 gesunden Freiwilligen rekrutiert. ^{[ 12 ] [ 9 ]} Diese Studien werden häufig in einer klinischen Studienklinik durchgeführt, wo die Probanden von festangestelltem Personal betreut werden. Diese klinischen Studienkliniken werden oft von Auftragsforschungsinstituten (CROs) betrieben, die diese Studien im Auftrag von Pharmaunternehmen oder anderen Forschungseinrichtungen durchführen.

Die Testperson wird in der Regel über mehrere Halbwertszeiten des Medikaments beobachtet. Diese Phase dient der Beurteilung der Sicherheit ( Pharmakovigilanz ), Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Medikaments. Phase-I-Studien umfassen üblicherweise Dosis-Findungsstudien , auch Dosis-Eskalationsstudien genannt, um die optimale und sicherste Dosis zu ermitteln und den Punkt zu bestimmen, ab dem eine Substanz zu toxisch für die Verabreichung ist. ^{[ 13 ]} Der getestete Dosisbereich liegt üblicherweise nur bei einem Bruchteil der Dosis, die in Tierversuchen Schäden verursacht hat .

Phase-I-Studien umfassen meist gesunde Freiwillige. In bestimmten Fällen werden jedoch auch Patienten eingesetzt, beispielsweise Patienten mit unheilbarem Krebs oder HIV, bei denen die Behandlung gesunde Personen wahrscheinlich krank machen würde. Diese Studien werden in der Regel in streng kontrollierten Kliniken, sogenannten Zentralen Pharmakologischen Einheiten, durchgeführt, wo die Teilnehmer rund um die Uhr medizinisch betreut und überwacht werden. Neben den bereits erwähnten kranken Personen können auch Patienten, bei denen die bestehenden Standardtherapien in der Regel bereits erfolglos geblieben sind ^{[ 14 ],} an Phase-I-Studien teilnehmen. Freiwillige erhalten für ihren Aufenthalt im Studienzentrum eine variable Aufwandsentschädigung.

Vor Beginn einer Phase-I-Studie muss der Sponsor bei der FDA einen Antrag auf Zulassung eines neuen Prüfpräparats einreichen , in dem die vorläufigen Daten zum Arzneimittel aus Zellmodellen und Tierstudien detailliert aufgeführt sind. ^{[ 1 ]}

Phase-I-Studien lassen sich weiter unterteilen:

Einzeldosis-Eskalationsstudie (Phase Ia): In Studien mit Einzeldosis-Eskalationsstudie erhalten kleine Probandengruppen eine Einzeldosis des Arzneimittels und werden über einen bestimmten Zeitraum beobachtet und getestet, um die Sicherheit zu bestätigen. ^{[ 9 ] [ 15 ]} Typischerweise werden zunächst drei Probanden nacheinander mit einer bestimmten Dosis behandelt. ^{[ 14 ]} Treten keine Nebenwirkungen auf und entsprechen die pharmakokinetischen Daten im Wesentlichen den vorhergesagten sicheren Werten, wird die Dosis erhöht und einer neuen Probandengruppe verabreicht.

Wenn bei einem der drei Teilnehmer eine inakzeptable Toxizität beobachtet wird, werden weitere Teilnehmer, in der Regel drei, mit derselben Dosis behandelt. ^{[ 14 ]} Dies wird fortgesetzt, bis vorab berechnete pharmakokinetische Sicherheitsniveaus erreicht sind oder inakzeptable Nebenwirkungen auftreten (dann gilt die maximal tolerierte Dosis (MTD) als erreicht). Tritt eine weitere inakzeptable Toxizität auf, wird die Dosissteigerung beendet und diese Dosis, oder gegebenenfalls die vorherige Dosis, als maximal tolerierte Dosis festgelegt. Dieses Studiendesign basiert auf der Annahme, dass die maximal tolerierte Dosis erreicht ist, wenn bei etwa einem Drittel der Teilnehmer eine inakzeptable Toxizität auftritt. Es existieren Variationen dieses Designs, die jedoch größtenteils ähnlich sind. ^{[ 14 ]}

Mehrfache Dosissteigerung (Phase Ib): Studien mit mehrfacher Dosissteigerung untersuchen die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wiederholter Gaben des Arzneimittels hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit. Dabei erhält eine Patientengruppe wiederholt niedrige Dosen des Arzneimittels, während zu verschiedenen Zeitpunkten Proben (Blut und andere Körperflüssigkeiten) entnommen und analysiert werden, um Informationen über die Verstoffwechselung des Arzneimittels im Körper zu gewinnen. Anschließend wird die Dosis für weitere Patientengruppen bis zu einem festgelegten Wert erhöht. ^{[ 9 ] [ 15 ]}

Eine Kurzstudie, die untersucht, ob Unterschiede in der Aufnahme eines Medikaments durch den Körper auftreten, wenn vor der Medikamenteneinnahme gegessen wird. Diese Studien werden üblicherweise als Cross-over-Studie durchgeführt , bei der Probanden zwei identische Dosen des Medikaments erhalten – einmal nüchtern und einmal nach einer Mahlzeit.

Sobald eine Dosis oder ein Dosisbereich festgelegt ist, besteht das nächste Ziel darin, die biologische Aktivität bzw. Wirkung des Arzneimittels zu untersuchen. ^{[ 14 ]} Phase-II-Studien werden mit größeren Gruppen (50–300 Personen) durchgeführt und dienen der Beurteilung der Wirksamkeit des Arzneimittels sowie der Fortsetzung der Sicherheitsbewertung aus Phase I an einer größeren Gruppe von Freiwilligen und Patienten. Gentests sind üblich, insbesondere bei Hinweisen auf Variationen der Stoffwechselrate. ^{[ 14 ]} Scheitert die Entwicklung eines neuen Arzneimittels, geschieht dies in der Regel während der Phase-II-Studien, wenn sich herausstellt, dass das Arzneimittel nicht wie geplant wirkt oder toxische Nebenwirkungen hat. ^{[ 16 ]}

Phase-II-Studien werden manchmal in Phase IIa und Phase IIb unterteilt. Es gibt keine formale Definition für diese beiden Unterkategorien, aber im Allgemeinen gilt Folgendes:

• Phase-IIa-Studien sind in der Regel Pilotstudien, die dazu dienen, eine optimale Dosis zu ermitteln und die Sicherheit zu beurteilen (sogenannte Dosisfindungsstudien). ^{[ 17 ]}
• Phase-IIb-Studien dienen der Bestimmung der Wirksamkeit des Arzneimittels bei Probanden in einer bestimmten Dosis (Proof-of-Concept-Studien). ^{[ 17 ]}

Einige Phase-II-Studien sind als Fallserien konzipiert , um die Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels in einer ausgewählten Teilnehmergruppe nachzuweisen. Andere Phase-II-Studien sind als randomisierte kontrollierte Studien angelegt, in denen ein Teil der Patienten das Arzneimittel/Medizinprodukt und der andere Teil ein Placebo /die Standardbehandlung erhält . Randomisierte Phase-II-Studien umfassen deutlich weniger Patienten als randomisierte Phase-III-Studien. ^{[ 1 ]}

In der ersten Phase versucht der Prüfarzt, Medikamente mit keiner oder geringer biologischer Aktivität auszuschließen. Beispielsweise kann er festlegen, dass ein Medikament eine Mindestaktivität aufweisen muss, etwa bei 20 % der Teilnehmer. Liegt die geschätzte Aktivität unter 20 %, wird das Medikament nicht weiter berücksichtigt, zumindest nicht in der maximal tolerierten Dosis. Übersteigt die geschätzte Aktivität 20 %, werden weitere Teilnehmer rekrutiert, um die Ansprechrate genauer zu bestimmen. Eine typische Studie zum Ausschluss einer Ansprechrate von 20 % oder weniger umfasst 14 Teilnehmer. Zeigt sich bei den ersten 14 Teilnehmern keine Reaktion, wird davon ausgegangen, dass das Medikament wahrscheinlich keine Aktivität von 20 % oder mehr aufweist. Die Anzahl der zusätzlich rekrutierten Teilnehmer hängt vom gewünschten Genauigkeitsgrad ab, liegt aber üblicherweise zwischen 10 und 20. Daher umfasst eine typische Phase-II-Studie in der Onkologie zur Bestimmung der Ansprechrate möglicherweise weniger als 30 Personen. ^{[ 14 ]}

Bei der Bewertung der Wirksamkeit wird untersucht, ob das Medikament, verabreicht wie in der Studie beschrieben, einen relevanten Effekt (z. B. die Tumorgröße) in der gewählten Population (z. B. Krebspatienten ohne weitere Erkrankungen) beeinflussen kann. Bei der Bewertung der Effektivität wird hingegen ermittelt, ob eine Behandlung den Krankheitsverlauf beeinflusst. In Effektivitätsstudien ist es unerlässlich, dass die Studienteilnehmer so behandelt werden, wie es in der klinischen Praxis üblich wäre. Das bedeutet, dass die Studie keine Maßnahmen zur Steigerung der Compliance über das in der Routinepraxis übliche Maß hinaus beinhalten sollte. Die Ergebnisse von Effektivitätsstudien sind zudem allgemeiner anwendbar als die meisten Ergebnisse von Wirksamkeitsstudien (z. B. ob sich der Patient in Effektivitätsstudien besser fühlt, seltener ins Krankenhaus muss oder länger lebt, im Gegensatz zu besseren Testergebnissen oder niedrigeren Zellzahlen in Wirksamkeitsstudien). Die Auswahl der Studienteilnehmer ist in Effektivitätsstudien in der Regel weniger streng geregelt als in Wirksamkeitsstudien, da die Forscher daran interessiert sind, ob das Medikament eine breite Wirkung in der Patientenpopulation mit der betreffenden Erkrankung hat. ^{[ 16 ]}

Phase-I-Studien weisen historisch gesehen die geringste Erfolgsquote auf, mit einer Misserfolgsrate von etwa 66 %, hauptsächlich aufgrund von Nebenwirkungen und anderen toxischen Bedenken. ^{[ 16 ]} Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2022 ergab, dass etwa 90 % der Arzneimittelkandidaten im Verlauf der Phasen I–III scheitern, vor allem aufgrund fehlender therapeutischer Wirksamkeit, Toxizität, unspezifischer Wirkstoffeigenschaften, mangelhafter strategischer Planung und der Erkenntnis, dass der Wirkstoff kommerziell nicht erfolgreich sein wird. ^{[ 16 ]}

Diese Phase dient der Beurteilung der Wirksamkeit der neuen Intervention und damit ihres Nutzens in der klinischen Praxis. ^{[ 14 ]} Phase-III-Studien sind randomisierte, kontrollierte Multicenterstudien mit großen Patientengruppen (300–3.000 oder mehr, abhängig von der untersuchten Erkrankung) und zielen darauf ab, die Wirksamkeit des Medikaments im Vergleich zur aktuellen Standardtherapie abschließend zu bewerten. Aufgrund ihres Umfangs und ihrer vergleichsweise langen Dauer sind Phase-III-Studien die aufwändigsten, zeitintensivsten und schwierigsten Studien in ihrer Planung und Durchführung, insbesondere bei Therapien für chronische Erkrankungen. Phase-III-Studien zu chronischen Erkrankungen weisen häufig einen kurzen Nachbeobachtungszeitraum auf, der mit der potenziellen Anwendungsdauer der Intervention in der Praxis nicht zusammenhängt. ^{[ 14 ]}

Es ist gängige Praxis, dass bestimmte Phase-III-Studien fortgesetzt werden, während der Zulassungsantrag bei der zuständigen Behörde noch aussteht. Dadurch können Patienten weiterhin potenziell lebensrettende Medikamente erhalten, bis diese käuflich erworben werden können. Weitere Gründe für die Durchführung von Studien in dieser Phase sind Versuche des Sponsors, die Indikation zu erweitern (um die Wirksamkeit des Medikaments für weitere Patientengruppen/Krankheiten über die ursprüngliche Zulassung hinaus nachzuweisen), zusätzliche Sicherheitsdaten zu gewinnen oder Marketingaussagen für das Medikament zu untermauern. Studien dieser Phase werden von einigen Unternehmen als „Phase-IIIB-Studien“ kategorisiert. ^{[ 18 ]}

Obwohl dies nicht in allen Fällen erforderlich ist, wird in der Regel erwartet, dass mindestens zwei erfolgreiche Phase-III-Studien vorliegen, die die Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels nachweisen, um die Zulassung durch die zuständigen Aufsichtsbehörden wie die FDA (USA) oder die EMA (Europäische Union) zu erhalten.

Sobald ein Arzneimittel in Phase-III-Studien seine Eignung bewiesen hat, werden die Studienergebnisse üblicherweise in einem umfangreichen Dokument zusammengefasst. Dieses Dokument enthält eine detaillierte Beschreibung der Methoden und Ergebnisse von Human- und Tierstudien, der Herstellungsverfahren, der Formulierung und der Haltbarkeit. Diese Informationssammlung bildet den Zulassungsantrag, der den zuständigen Zulassungsbehörden ^{[ 19 ]} in den verschiedenen Ländern zur Prüfung vorgelegt wird. Die Behörden prüfen den Antrag und erteilen dem Sponsor bei positiver Bewertung die Zulassung für das Arzneimittel.

Die meisten Arzneimittel in Phase-III-Studien können gemäß den FDA-Vorgaben und mit entsprechenden Empfehlungen und Richtlinien über einen Zulassungsantrag (NDA), der alle Herstellungs-, präklinischen und klinischen Daten enthält, vermarktet werden. Werden Nebenwirkungen gemeldet, müssen die Arzneimittel umgehend vom Markt genommen werden. Obwohl die meisten Pharmaunternehmen von dieser Praxis absehen, ist es nicht ungewöhnlich, dass sich viele Arzneimittel in Phase-III-Studien bereits auf dem Markt befinden. ^{[ 20 ]}

Das Design einzelner Studien kann während einer Studie – üblicherweise in Phase II oder III – angepasst werden, um Zwischenergebnisse zugunsten der Behandlung zu berücksichtigen, die statistische Analyse anzupassen oder ein erfolgloses Studiendesign vorzeitig zu beenden. Dieses Verfahren wird als „adaptives Design“ bezeichnet. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} Beispiele hierfür sind die WHO -Solidarity-Studie von 2020 , die europäische Discovery-Studie und die britische RECOVERY-Studie mit hospitalisierten Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion. Alle drei Studien wenden adaptive Designs an, um die Studienparameter schnell anzupassen, sobald Ergebnisse der experimentellen Therapiestrategien vorliegen. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

Adaptive Studiendesigns innerhalb laufender klinischer Phase-II- und -III-Studien zu potenziellen Therapeutika können die Studiendauer verkürzen und die Anzahl der Studienteilnehmer reduzieren, wodurch möglicherweise Entscheidungen über einen vorzeitigen Abbruch oder Erfolg beschleunigt und Designänderungen für eine bestimmte Studie an ihren internationalen Standorten koordiniert werden können. ^{[ 23 ]}

Etwa 90 % der Arzneimittelkandidaten scheitern in Phase-I-Studien. ^{[ 16 ]} Eine 2019 veröffentlichte Übersichtsarbeit zu den durchschnittlichen Erfolgsraten klinischer Studien in verschiedenen Phasen und für verschiedene Erkrankungen im Zeitraum 2005–2015 ergab eine Gesamterfolgsquote von lediglich 5–14 %. ^{[ 27 ]} Betrachtet man die untersuchten Erkrankungen, so wiesen Krebsmedikamentenstudien im Durchschnitt nur eine Erfolgsquote von 3 % auf, während ophthalmologische Medikamente und Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten eine Erfolgsquote von 33 % erreichten. ^{[ 27 ]} Studien mit Krankheitsbiomarkern , insbesondere in der Krebsforschung, waren erfolgreicher als solche ohne Biomarker. ^{[ 27 ]} Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2010 zeigte, dass etwa 50 % der Arzneimittelkandidaten entweder in Phase III scheitern oder von der nationalen Zulassungsbehörde abgelehnt werden. ^{[ 28 ]}

Die allgemeine Erfolgswahrscheinlichkeit von Impfstoffen liegt zwischen 7 % für nicht von der Industrie finanzierte Kandidaten und 40 % für von der Industrie finanzierte Kandidaten. ^{[ 29 ]}

Von der Entdeckung eines Moleküls mit Arzneimittelpotenzial im Labor bis zum jahrelangen Prozess der Zulassung eines Arzneimittels belaufen sich die Gesamtkosten der Entwicklung über alle Phasen der präklinischen und klinischen Forschung hinweg auf etwa 2 Milliarden US-Dollar. ^{[ 16 ] [ 30 ]}

Anfang des 21. Jahrhunderts lagen die Kosten einer typischen Phase-I-Studie, die in einer einzelnen Klinik in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, zwischen 1,4 Millionen US-Dollar für Schmerz- oder Anästhesiestudien und 6,6 Millionen US-Dollar für Immunmodulationsstudien . ^{[ 31 ]} Hauptkostentreiber waren die Betriebs- und klinischen Überwachungskosten des Phase-I-Studienzentrums. ^{[ 31 ]}

Die Kosten für Phase-II- oder Phase-III-Studien hängen von zahlreichen Faktoren ab, wobei das untersuchte Therapiegebiet und die Art der klinischen Verfahren die wichtigsten Einflussfaktoren darstellen. ^{[ 31 ]} Phase-II-Studien können bei kardiovaskulären Projekten ab 7 Millionen US-Dollar und bei hämatologischen Studien bis zu 20 Millionen US-Dollar kosten . ^{[ 31 ]}

Phase-III-Studien in der Dermatologie können ab 11 Millionen US-Dollar kosten, während eine Phase-III-Studie im Bereich Schmerztherapie oder Anästhesie bis zu 53 Millionen US-Dollar kosten kann. ^{[ 31 ]} Eine Analyse von Phase-III -Zulassungsstudien , die 2015/16 zur Zulassung von 59 Medikamenten durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA führten , ergab mittlere Kosten von 19 Millionen US-Dollar. Studien mit Tausenden von Probanden können jedoch das Hundertfache kosten. ^{[ 32 ]}

In allen Studienphasen entfielen die Hauptausgaben für klinische Studien auf Verwaltungspersonal (etwa 20 % der Gesamtkosten), klinische Verfahren (etwa 19 %) und die klinische Überwachung der Probanden (etwa 11 %). ^{[ 31 ]}

Eine Phase-IV-Studie, auch bekannt als Arzneimittelüberwachungsstudie nach der Markteinführung , dient der Sicherstellung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels, Impfstoffs, Medizinprodukts oder Diagnosetests. ^{[ 1 ]} Phase-IV-Studien umfassen die Sicherheitsüberwachung ( Pharmakovigilanz ) und die fortlaufende technische Unterstützung eines Arzneimittels nach dessen Zulassung. ^{[ 9 ]} Phase-IV-Studien können von den Zulassungsbehörden angeordnet oder vom Sponsorunternehmen aus Wettbewerbsgründen (Erschließung neuer Märkte) oder anderen Gründen durchgeführt werden (beispielsweise weil Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder an bestimmten Bevölkerungsgruppen wie Schwangeren, die sich wahrscheinlich nicht an Studien beteiligen würden, nicht getestet wurden). ^{[ 12 ] [ 9 ]} Die Sicherheitsüberwachung ist darauf ausgelegt, seltene oder langfristige Nebenwirkungen bei einer deutlich größeren Patientenpopulation und über einen längeren Zeitraum als in den klinischen Studien der Phasen I-III zu erfassen. ^{[ 9 ]} Schädliche Wirkungen, die in Phase-IV-Studien entdeckt werden, können dazu führen, dass ein Arzneimittel vom Markt genommen oder auf bestimmte Anwendungsgebiete beschränkt wird. Beispiele hierfür sind Cerivastatin (Handelsnamen Baycol und Lipobay), Troglitazon (Rezulin) und Rofecoxib (Vioxx). ^{[ 33 ]}

Der gesamte Prozess der Arzneimittelentwicklung von der präklinischen Forschung bis zur Markteinführung kann etwa 12 bis 18 Jahre dauern und rund 2 Milliarden US-Dollar kosten. ^{[ 16 ] [ 30 ] [ 34 ] [ 35 ]}

• Listen von Prüfpräparaten