Der Serotonintransporter ( SERT oder 5-HTT ), auch bekannt als natriumabhängiger Serotonintransporter und Mitglied der Solute Carrier Family 6 4 , ist ein Protein , das beim Menschen durch das Gen SLC6A4 kodiert wird . [ 5 ] SERT ist ein Monoamintransporter , der den Neurotransmitter Serotonin aus dem synaptischen Spalt zurück zum präsynaptischen Neuron transportiert – ein Prozess, der als Serotonin- Wiederaufnahme bezeichnet wird . [ 6 ]

Der Transport von Serotonin durch das SERT-Protein beendet dessen Wirkung und führt zu dessen Wiederaufnahme in natriumabhängiger Weise. Viele Antidepressiva der SSRI- und trizyklischen Antidepressiva- Klassen wirken, indem sie an SERT binden und so die Serotonin-Wiederaufnahme reduzieren. [ 7 ] SERT gehört zur Familie der Natrium-Neurotransmitter-Symporter . Ein Polymorphismus der Repeat-Länge im Promotor dieses Gens beeinflusst nachweislich die Serotonin-Wiederaufnahmerate und könnte eine Rolle beim plötzlichen Kindstod , aggressivem Verhalten bei Alzheimer- Patienten, posttraumatischer Belastungsstörung und Depressionsanfälligkeit bei Menschen mit emotionalen Traumata spielen. [ 8 ]

Wirkungsmechanismus

Serotonin-Wiederaufnahmetransporter sind sowohl von der Kaliumionenkonzentration im Zytoplasma als auch von den Natrium- und Chloridionenkonzentrationen in der extrazellulären Flüssigkeit abhängig. Für eine korrekte Funktion benötigt der Serotonintransporter das durch die Natrium-Kalium-ATPase erzeugte Membranpotenzial .

Der Serotonintransporter bindet zunächst ein Natriumion, dann Serotonin und anschließend ein Chloridion. Dank des Membranpotenzials kann er ins Zellinnere umklappen und alle zuvor gebundenen Elemente freisetzen. Unmittelbar nach der Freisetzung des Serotonins ins Zytoplasma bindet ein Kaliumion an den Transporter, der nun wieder in seinen aktiven Zustand zurückkehren kann. [ 9 ]

Funktion

Der Serotonintransporter transportiert Serotonin aus dem synaptischen Spalt zurück in die synaptischen Endknöpfchen . Dadurch werden die Wirkungen des Serotonins beendet und gleichzeitig dessen Wiederverwendung durch das präsynaptische Neuron ermöglicht . [ 7 ]

Neuronen kommunizieren mithilfe chemischer Botenstoffe wie Serotonin zwischen den Zellen. Das Transportprotein reguliert durch das Recycling von Serotonin dessen Konzentration im synaptischen Spalt und somit dessen Wirkung auf die Rezeptoren des empfangenden Neurons .

Medizinische Studien haben gezeigt, dass Veränderungen im Serotonintransporterstoffwechsel mit vielen verschiedenen Phänomenen in Zusammenhang zu stehen scheinen, darunter Alkoholismus , klinische Depression , Zwangsstörung (OCD), romantische Liebe , [ 10 ] Bluthochdruck und generalisierte soziale Phobie . [ 11 ]

Der Serotonintransporter ist auch in Blutplättchen vorhanden ; dort wirkt Serotonin als gefäßverengende Substanz. Es dient außerdem als Signalmolekül zur Auslösung der Blutplättchenaggregation.

Pharmakologie

In den Jahren 1995 und 1996 identifizierten Wissenschaftler in Europa den Polymorphismus 5-HTTLPR , einen Serotonintransporter im Gen SLC6A4 . [ 12 ] [ 13 ] Im Dezember 1996 veröffentlichte eine Forschergruppe unter der Leitung von D. A. Collier vom Institut für Psychiatrie, Psychologie und Neurowissenschaften ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift Molecular Psychiatry. Demnach ist „ die 5-HTTLPR -abhängige Variation der funktionellen 5-HTT-Expression ein potenzieller genetischer Prädispositionsfaktor für affektive Störungen.“ [ 14 ]

SERT durchspannt die Plasmamembran 12 Mal. Es gehört zur Familie der Monoamintransporter (NE, DA, SERT). Transporter sind wichtige Angriffspunkte für Medikamente zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen . Medikamente, die die Bindung von Serotonin an Transporter hemmen ( Serotonin-Wiederaufnahmehemmer , SSRI), werden zur Behandlung psychischer Störungen eingesetzt. Der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluoxetin und das trizyklische Antidepressivum (TCA) Clomipramin sind Beispiele für Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.

Nach der Aufklärung der Strukturen des homologen bakteriellen Transporters LeuT, der mit trizyklischen Antidepressiva im Vestibulum zwischen extrazellulärem Raum und zentraler Substratbindungsstelle kokristallisiert wurde, wurde geschlossen, dass diese Bindungsstelle auch für die Antidepressiva-Bindung im SERT relevant ist. [ 15 ] Studien am SERT zeigten jedoch, dass trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer an die zentrale Bindungsstelle binden und dabei die Substratbindungsstelle überlappen. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Der Dopamintransporter von Drosophila , der eine ähnliche Pharmakologie wie SERT aufweist, wurde mit trizyklischen Antidepressiva kristallisiert und bestätigte den früheren Befund, dass die Substratbindungsstelle gleichzeitig die Antidepressiva-Bindungsstelle ist. [ 19 ]

12a
4b

Liganden

  • DASB
  • Verbindung 4b: K i = 17 pM; 710-fach und 11.100-fach selektiv gegenüber DAT und NET [ 20 ]
  • Verbindung (+)-12a: K <sub>i</sub> = 180 pM an hSERT; >1000-fach selektiv gegenüber hDAT, hNET, 5-HT <sub>1A</sub> und 5-HT <sub>6</sub> . [ 21 ] Isostere [ 22 ]
  • 3- cis- (3-Aminocyclopentyl)indol 8a: K i = 220 pM [ 23 ]
  • allosterischer Modulator: 3′-Methoxy-8-methyl-spiro{8-azabicyclo[3.2.1]octan-3,5′(4′H)-isoxazol} (Verbindung 7a) [ 24 ]
  • allosterischer Modulator: p -Trifluormethyl- methcathinon [ 25 ]

Genetik

Slc6a4 wird im Raphe-Kern (medianer und dorsaler Kern) des Mittelhirns von Mäusen am 56. postnatalen Tag exprimiert. [ 26 ] Allen Brain Atlases
Serotonintransporter 1 (Slc6a4) in Grün, Tyrosinhydroxylase in Rot und nukleäre DNA in Blau in einem Bereich des Rattenhirnstamms. Antikörperfärbung und Bildgebung durch EnCor Biotechnology Inc.
Chromosom 17

Das Gen , das für den Serotonintransporter kodiert, heißt Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter-Transporter, Serotonin), Mitglied 4 (SLC6A4, siehe Solute Carrier Family ). Beim Menschen befindet sich das Gen auf Chromosom 17 an Position 17q11.1–q12. [ 27 ]

Mutationen im Zusammenhang mit diesem Gen können zu Veränderungen der Serotonintransporterfunktion führen. Experimente mit Mäusen haben über 50 verschiedene phänotypische Veränderungen als Folge genetischer Variationen identifiziert. Zu diesen phänotypischen Veränderungen können beispielsweise verstärkte Angstzustände und Darmfunktionsstörungen gehören . [ 28 ] Einige der mit diesem Gen assoziierten menschlichen genetischen Variationen sind: [ 28 ]

Längenvariation im 5-HTTLPR

Laut einem Artikel aus dem Jahr 1996 im „Journal of Neurochemistry “ weist die Promotorregion des SLC6A4-Gens einen Polymorphismus mit kurzen und langen Sequenzwiederholungen in der 5-HTT-gekoppelten polymorphen Region ( 5-HTTLPR oder SERTPR ) auf. [ 29 ] Die kurze Variante umfasst 14, die lange Variante 16 Sequenzwiederholungen. [ 27 ] Ein weiterer Artikel aus dem Jahr 1996 beschreibt, dass die kurze Variante zu einer geringeren Transkription von SLC6A4 führt und teilweise für angstbezogene Persönlichkeitsmerkmale verantwortlich sein kann . [ 30 ] Dieser Polymorphismus wurde bis 2006 in über 300 wissenschaftlichen Studien eingehend untersucht. [ 31 ] Der 5-HTTLPR-Polymorphismus kann weiter unterteilt werden: Eine im Jahr 2000 veröffentlichte Studie fand 14 Allelvarianten (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 und 22) in einer Gruppe von etwa 200 Japanern und Kaukasiern . [ 27 ]

Neben der Veränderung der Expression des SERT-Proteins und der Konzentration von extrazellulärem Serotonin im Gehirn ist die 5-HTTLPR-Variante mit Veränderungen der Hirnstruktur verbunden. Eine Studie aus dem Jahr 2005 fand bei Trägern des kurzen Allels des 5-HTTLPR -Polymorphismus im Vergleich zu Probanden mit dem langen/langen Genotyp weniger graue Substanz im perigenualen anterioren cingulären Cortex und in der Amygdala . [ 32 ]

Im Gegensatz dazu fand eine Metaanalyse aus dem Jahr 2008 keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem 5-HTTLPR-Polymorphismus und Autismus. [ 33 ] Eine vermutete Gen-Umwelt-Interaktion zwischen dem kurzen/kurzen Allel des 5-HTTLPR und Lebensstress als Prädiktor für schwere Depressionen erlitt ein ähnliches Schicksal: Nach einer einflussreichen Erstveröffentlichung [ 34 ] im Jahr 2003 [ 35 ] ergaben Replikationsstudien im Jahr 2008 uneinheitliche Ergebnisse [ 36 ] , und eine Metaanalyse aus dem Jahr 2009 bestätigte den Zusammenhang nicht. [ 37 ] Siehe 5-HTTLPR für weitere Informationen.

rs25532

rs25532 ist ein SNP (C>T) in der Nähe des 5-HTTLPR-Gens. Es wurde im Zusammenhang mit Zwangsstörungen (OCD) untersucht. [ 38 ]

I425V

Die Mutation I425V ist eine seltene Mutation im neunten Exon. Im Jahr 2003 berichteten Forscher aus Japan und den USA, dass sie diese genetische Variante in nicht verwandten Familien mit Zwangsstörungen gefunden hatten und dass sie zu einer fehlerhaften Funktion und Regulation des Transporters führt. Eine zweite Variante im selben Gen bei einigen Patienten mit dieser Mutation deutet auf einen genetischen „Doppelschlag“ hin, der stärkere biochemische Auswirkungen und schwerere Symptome zur Folge hat. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

VNTR in STin2

Ein weiterer nicht-kodierender Polymorphismus ist ein VNTR im zweiten Intron ( STin2 ). In einer Studie aus dem Jahr 2005 wurden drei Allele gefunden : 9, 10 und 12 Wiederholungen. Eine Metaanalyse ergab eine schwache (mit einer Odds Ratio von 1,24), aber statistisch signifikante Assoziation des STin2-VNTR-Polymorphismus mit Schizophrenie . [ 42 ] Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2008 fand keine signifikante Gesamtassoziation zwischen dem STin2-VNTR-Polymorphismus und Autismus . [ 33 ] Eine weitere Metaanalyse aus dem Jahr 2003 zu affektiven Störungen , Major Depression und bipolarer Störung fand eine schwache Assoziation mit dem Intron-2-VNTR-Polymorphismus. Die Ergebnisse dieser Metaanalyse basierten jedoch auf einem starken Effekt einer einzelnen Studie. [ 43 ]

Der Polymorphismus wurde auch mit Persönlichkeitsmerkmalen in Verbindung gebracht . Eine russische Studie aus dem Jahr 2008 fand heraus, dass Personen mit dem STin2.10-Allel niedrigere Neurotizismuswerte aufwiesen , gemessen mit dem Eysenck Personality Inventory . [ 44 ]

Neurobildgebung

Die Verteilung des Serotonintransporters im Gehirn kann mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) unter Verwendung der Radioliganden DASB und DAPP dargestellt werden ; erste Studien dieser Art am menschlichen Gehirn wurden im Jahr 2000 veröffentlicht. [ 45 ] DASB und DAPP sind nicht die einzigen Radioliganden für den Serotonintransporter. Es gibt zahlreiche weitere, wobei der β-CIT- Radioligand mit dem Isotop Jod-123 wahrscheinlich der bekannteste ist. Er wird laut einem Artikel aus dem Jahr 1993 im Journal of Neural Transmission für die Hirnscan-Untersuchung mittels Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) verwendet . [ 46 ] Im Jahr 2006 wurden die Radioliganden eingesetzt, um zu untersuchen, ob Variablen wie Alter, Geschlecht oder Genotyp mit einer unterschiedlichen Bindung des Serotonintransporters assoziiert sind. [ 47 ] Bei gesunden Probanden mit einem hohen Neurotizismuswert – einem Persönlichkeitsmerkmal im revidierten NEO-Persönlichkeitsinventar – wurde im Jahr 2007 eine erhöhte Serotonintransporterbindung im Thalamus festgestellt. [ 48 ]

Neurobildgebung und Genetik

Studien zum Serotonintransporter kombinierten Methoden der Neurobildgebung und Genetik. So zeigte beispielsweise eine voxelbasierte Morphometriestudie, dass bei Trägern des kurzen Allels des 5-HTTLPR- Polymorphismus im Vergleich zu Probanden mit dem langen/langen Genotyp weniger graue Substanz im perigenualen anterioren cingulären Cortex und in der Amygdala vorhanden war. [ 32 ]

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