Orexin ( / ɒˈrɛksɪn / ) , auch bekannt als Hypocretin , ist ein Neuropeptid , das Wachheit, Wachheit und Appetit reguliert . [ 5 ] Es existiert in den Formen Orexin - A und Orexin-B . Die häufigste Form der Narkolepsie , Typ 1 , bei der die Betroffenen kurzzeitige Muskeltonusverluste („Drop Attacks“ oder Kataplexie ) erleiden, wird durch einen Mangel an Orexin im Gehirn aufgrund der Zerstörung der es produzierenden Zellen verursacht. [ 6 ] [ 7 ]

Im menschlichen Gehirn befinden sich 50.000–80.000 Orexin-produzierende Neuronen [ 8 ] , die vorwiegend in der perifornikalen Region und im lateralen Hypothalamus lokalisiert sind [ 5 , 9 ] . Sie projizieren weitläufig im gesamten zentralen Nervensystem und regulieren Wachheit, Nahrungsaufnahme und andere Verhaltensweisen [ 5 ] . Es gibt zwei Arten von Orexin- Peptiden und zwei Arten von Orexin- Rezeptoren [ 10 , 9 ] .

Orexin wurde 1998 nahezu zeitgleich von zwei unabhängigen Forschergruppen entdeckt, die am Rattenhirn arbeiteten . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Eine Gruppe nannte es Orexin , abgeleitet von orexis , dem griechischen Wort für „Appetit“; die andere Gruppe nannte es Hypocretin , da es im Hypothalamus produziert wird und eine geringe Ähnlichkeit mit Sekretin , einem anderen Peptid , aufweist . [ 6 ] Offiziell bezeichnet Hypocretin ( HCRT ) die Gene und Transkripte , während Orexin die kodierten Peptide bezeichnet . [ 14 ] Es besteht eine beträchtliche Ähnlichkeit zwischen dem Orexin-System im Rattenhirn und dem im menschlichen Gehirn. [ 10 ]

Entdeckung

Im Jahr 1998 wurden Berichte über die Entdeckung von Orexin/Hypocretin nahezu zeitgleich veröffentlicht. Luis de Lecea, Thomas Kilduff und Kollegen berichteten über die Entdeckung des Hypocretin-Systems, zeitgleich mit der Entdeckung der Orexine durch Takeshi Sakurai aus dem Labor von Masashi Yanagisawa am University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas. Sakurai erklärte , dass diese Peptide für ihre appetitanregende Wirkung verantwortlich seien. In ihrer 1998 erschienenen Publikation, in der sie diese Neuropeptide beschrieben, berichteten sie auch über die Entdeckung zweier Orexin-Rezeptoren, Orexin-Rezeptor Typ 1 (OX1R oder OX1) und Orexin-Rezeptor Typ 2 (OX2R oder OX2). [ 11 ] Masashi Yanagisawa und Emmanuel Mignot wurden 2022 für diese Entdeckung mit dem Breakthrough Prize ausgezeichnet.

Die beiden Gruppen verfolgten unterschiedliche Ansätze bei ihren Entdeckungen. Ein Team war daran interessiert, neue Gene zu finden, die im Hypothalamus exprimiert werden. 1996 berichteten Wissenschaftler des Scripps Research Institute über die Entdeckung mehrerer Gene im Rattenhirn, darunter eines, das sie „Klon 35“ nannten. Ihre Arbeit zeigte, dass die Expression von Klon 35 auf den lateralen Hypothalamus beschränkt war. [ 15 ] Sie extrahierten selektiv DNA aus dem lateralen Hypothalamus, klonierten diese und untersuchten sie mittels Elektronenmikroskopie. Die in diesem Bereich gefundenen Neurotransmitter wiesen eine auffällige Ähnlichkeit mit dem Darmhormon Sekretin auf, einem Mitglied der Incretin -Familie. Daher nannten sie es Hypocretin, als Abkürzung für ein hypothalamisches Mitglied der Incretin-Familie. [ 16 ] Man ging zunächst davon aus, dass diese Zellen ausschließlich im lateralen Hypothalamus lokalisiert und aktiv seien, doch immunzytochemische Untersuchungen enthüllten die vielfältigen Verbindungen dieses Bereichs zu anderen Hirnregionen. Ein Großteil dieser Projektionen erreichte das limbische System und damit verbundene Strukturen (einschließlich der Amygdala, des Septums und des basalen Vorderhirnbereichs).

Sakurai und Kollegen untersuchten hingegen das Orexin-System als Orphan-Rezeptor . Dazu verwendeten sie transgene Zelllinien, die einzelne Orphan-Rezeptoren exprimierten, und setzten diese verschiedenen potenziellen Liganden aus. Sie stellten fest, dass die Orexin-Peptide die Zellen, die die Orexin-Rezeptoren exprimierten, aktivierten und wiesen die Expression von Orexin-Peptiden spezifisch im Hypothalamus nach. Die Verabreichung von Orexin-Peptiden an Ratten stimulierte zudem die Nahrungsaufnahme, was dem Peptid den Namen „Orexin“ einbrachte. [ 11 ]

Die Nomenklatur des Orexin/Hypocretin-Systems trägt nun der Geschichte seiner Entdeckung Rechnung. „Hypocretin“ bezeichnet das Gen bzw. die Genprodukte, „Orexin“ das Protein. Dies spiegelt die unterschiedlichen Ansätze wider, die zu seiner Entdeckung führten. [ 13 ] Die Verwendung beider Begriffe ist auch aus praktischen Gründen notwendig, da „HCRT“ das Standard-Gensymbol in Datenbanken wie GenBank ist und „OX“ von der International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUCP) für die Pharmakologie des Peptidsystems verwendet wird . [ 14 ]

Isoformen

Es gibt zwei Arten von Orexin: Orexin-A und Orexin-B (Hypocretin-1 und Hypocretin-2). [ 17 ] [ 18 ] Sie sind exzitatorische Neuropeptide mit etwa 50 % Sequenzidentität und entstehen durch die Spaltung eines einzigen Vorläuferproteins. [ 17 ] Dieses Vorläuferprotein ist als Präpro-Orexin (oder Präprohypocretin ) bekannt und ein 130 Aminosäuren langes Prä-Pro-Peptid, das vom Gen HRCT auf Chromosom 17 (17q21) kodiert wird. [ 19 ] Orexin-A besteht aus 33 Aminosäureresten und besitzt zwei intramolekulare Disulfidbrücken ; Orexin-B ist ein lineares Peptid aus 28 Aminosäureresten. [ 17 ] Obwohl diese Peptide nur von einer sehr kleinen Zellpopulation im lateralen und posterioren Hypothalamus produziert werden , projizieren sie im gesamten Gehirn. Die Orexin-Peptide binden an die beiden G-Protein-gekoppelten Orexin - Rezeptoren OX1 und OX2 , wobei Orexin-A mit annähernd gleicher Affinität an beide Rezeptoren bindet, während Orexin-B hauptsächlich an OX2 bindet und an OX1 eine 5 - fach geringere Affinität aufweist . [ 20 ] [ 21 ]

Die Orexine sind hochkonservierte Peptide, die in allen wichtigen Klassen der Wirbeltiere vorkommen. [ 22 ]

Funktion

Man ging zunächst davon aus, dass das Orexinsystem primär an der Stimulation der Nahrungsaufnahme beteiligt ist, da die zentrale Gabe von Orexin-A und -B die Nahrungsaufnahme erhöhte. Darüber hinaus fördert es die Wachheit, reguliert den Energieverbrauch und moduliert die viszerale Funktion. Es wird angenommen, dass das Orexinsystem durch die Erregung anderer Neuronen, die Neurotransmitter produzieren (wie beispielsweise des Locus coeruleus), sowie durch die Hemmung von Neuronen im ventrolateralen präoptischen Kern wirkt . Letzterer ist eine Hirnregion, deren neuronale Aktivität für einen gesunden Schlaf unerlässlich ist. [ 23 ]

Aktivierung von braunem Fettgewebe

Zahlreiche Studien belegen, dass Orexin-Neuronen die Aktivität des braunen Fettgewebes (BAT) über das sympathische Nervensystem regulieren, um den Energieverbrauch zu steigern. [ 24 ] [ 25 ] Obwohl bei Orexin- Knockout-Mäusen zunächst eine Fehlentwicklung des braunen Fettgewebes (BAT) beobachtet wurde , [ 26 ] zeigten spätere Untersuchungen eine normale Entwicklung des BAT. [ 27 ]

Wachsamkeit

Orexin scheint die Wachheit zu fördern . Studien deuten darauf hin, dass eine Hauptaufgabe des Orexinsystems darin besteht, metabolische, zirkadiane und Schlafdefizit- Einflüsse zu integrieren, um zu bestimmen, ob ein Tier schlafen oder wach und aktiv sein soll. Orexin-Neuronen erregen stark verschiedene Hirnkerne, die wichtige Funktionen im Wachzustand erfüllen, darunter das Dopamin- , Noradrenalin- , Histamin- und Acetylcholinsystem [ 28 ] [ 29 ] , und scheinen eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von Wachheit und Schlaf zu spielen.

Die Entdeckung, dass eine Orexin-Rezeptor-Mutation bei Dobermännern die Schlafstörung Narkolepsie verursacht [ 30 ], wies auf die wichtige Rolle dieses Systems bei der Schlafregulation hin . Auch genetisch veränderte Mäuse, denen das Orexin-Gen fehlt, zeigten Narkolepsie [ 31 ] . Diese Mäuse wechseln häufig und schnell zwischen Schlaf und Wachzustand und weisen viele Symptome der Narkolepsie auf. Forscher nutzen dieses Tiermodell der Narkolepsie, um die Krankheit zu untersuchen [ 32 ] . Narkolepsie äußert sich in exzessiver Tagesschläfrigkeit , der Unfähigkeit, tagsüber wach zu bleiben (und nachts zu schlafen), sowie in Kataplexie , dem Verlust des Muskeltonus als Reaktion auf starke, meist positive Emotionen. Hunde, denen ein funktionsfähiger Orexin-Rezeptor fehlt, leiden an Narkolepsie, ebenso wie Tiere und Menschen, denen das Neuropeptid Orexin selbst fehlt. Es wurde auch festgestellt, dass Organismen mit Narkolepsie zu jeder Tageszeit REM-Schlaf erleben, was auf eine Funktionsstörung des REM-Schlafs hindeutet, die zu hypnagogen Halluzinationen führen kann. [ 33 ]

Die zentrale Verabreichung von Orexin-A fördert stark die Wachheit, erhöht die Körpertemperatur und die Lokomotion und führt zu einem deutlichen Anstieg des Energieverbrauchs. Schlafentzug erhöht ebenfalls die Orexin-A-Transmission. Das Orexin-System scheint daher für die Regulation des Energieverbrauchs wichtiger zu sein als für die Regulation der Nahrungsaufnahme. Tatsächlich weisen Menschen mit Narkolepsie und Orexinmangel eher eine erhöhte Adipositas als einen niedrigeren BMI auf , wie man es erwarten würde, wenn Orexin primär ein appetitanregendes Peptid wäre. Ein weiterer Hinweis darauf, dass ein Orexinmangel Narkolepsie verursacht, ist die Beobachtung, dass die Gabe des Neurotransmitters an Affen nach 30–36 Stunden Schlafentzug die normalerweise damit verbundenen kognitiven Defizite lindert. [ 34 ] [ 35 ]

Beim Menschen ist Narkolepsie mit einer spezifischen Variante des humanen Leukozytenantigen- Komplexes (HLA) assoziiert. [ 36 ] Genomweite Analysen zeigen zudem, dass Menschen mit Narkolepsie neben dieser HLA-Variante auch eine spezifische genetische Mutation im T-Zell- Rezeptor - Alpha-Locus aufweisen. [ 37 ] Diese genetischen Anomalien führen gemeinsam dazu, dass das Immunsystem die für die Orexinproduktion essenziellen Neuronen angreift und zerstört. Daher könnte das Fehlen von Orexin-produzierenden Neuronen bei Menschen mit Narkolepsie auf eine Autoimmunerkrankung zurückzuführen sein . [ 38 ]

Nahrungsaufnahme

Orexin steigert das Verlangen nach Nahrung und korreliert mit der Funktion der Substanzen, die seine Produktion fördern. Es wurde auch gezeigt, dass Orexin die Mahlzeitengröße erhöht, indem es hemmende Rückkopplungseffekte nach dem Essen unterdrückt. [ 39 ] Einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass die stimulierende Wirkung von Orexin auf die Nahrungsaufnahme auf eine allgemeine Erregung zurückzuführen sein könnte, ohne dass die Gesamtnahrungsaufnahme zwangsläufig steigt. [ 40 ]

Die Ergebnisse einer Übersichtsarbeit deuten darauf hin, dass Hyperglykämie bei Mäusen infolge einer gewohnheitsmäßigen fettreichen Ernährung zu einer verminderten Signalübertragung des Orexin-Rezeptors 2 führt und dass Orexin-Rezeptoren ein zukünftiges therapeutisches Ziel darstellen könnten. [ 41 ] Leptin ist ein von Fettzellen produziertes Hormon und dient als langfristiger Indikator für den Energiestatus. Ghrelin ist ein kurzfristig wirkender Faktor, der vom Magen kurz vor einer erwarteten Mahlzeit ausgeschüttet wird und die Nahrungsaufnahme stark fördert. Es wurde gezeigt, dass Orexin-produzierende Zellen durch Leptin (über den Leptin-Rezeptor-Signalweg) gehemmt, aber durch Ghrelin und Hypoglykämie aktiviert werden ( Glukose hemmt die Orexin-Produktion). Orexin gilt seit 2007 als wichtiges Bindeglied zwischen Stoffwechsel und Schlafregulation. [ 42 ] [ 43 ] Ein solcher Zusammenhang wurde schon lange vermutet, basierend auf der Beobachtung, dass langfristiger Schlafentzug bei Nagetieren die Nahrungsaufnahme und den Energiestoffwechsel ( Katabolismus ) drastisch erhöht , was langfristig tödliche Folgen hat. Schlafentzug führt dann zu Energiemangel. Um diesen auszugleichen, greifen viele Menschen zu kohlenhydrat- und fettreichen Lebensmitteln, was letztendlich zu gesundheitlichen Problemen und Gewichtszunahme führen kann. Auch andere Nahrungsbestandteile, wie Aminosäuren, können Orexin-Neuronen aktivieren und deren Glukosereaktion in physiologischer Konzentration unterdrücken, wodurch das von Orexin regulierte Energiegleichgewicht gestört wird. [ 44 ] In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass Orexin-Neuronen auf von Astrozyten produziertes Laktat angewiesen sind, um ihre Aktivität während der Wachphasen aufrechtzuerhalten. [ 45 ]

Sucht

Vorläufige Forschungsergebnisse deuten auf das Potenzial von Orexin-Blockern in der Behandlung von Kokain-, Opioid- und Alkoholabhängigkeit hin . [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] Beispielsweise verloren Laborratten , denen Medikamente verabreicht wurden, die auf das Orexin-System abzielten, das Interesse an Alkohol, obwohl sie in Experimenten freien Zugang dazu hatten. [ 49 ] [ 50 ] Wildtyp-Mäuse, die mit Morphin behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Mäusen, die kein Orexin produzierten, ein höheres Risiko auf, eine Abhängigkeit zu entwickeln. [ 51 ]

Studien zur Beteiligung von Orexin an der Nikotinabhängigkeit lieferten uneinheitliche Ergebnisse. Beispielsweise reduzierte die Blockierung des Orexin-1-Rezeptors mit dem selektiven Orexin-Antagonisten SB-334,867 die Nikotin- Selbstverabreichung bei Ratten. Dies könnte erklären, warum Raucher, die eine Schädigung der Insula – einer Hirnregion, die das Verlangen nach Nikotin reguliert und Orexin-1-Rezeptoren enthält – erlitten hatten, das Verlangen nach Zigaretten verloren. [ 52 ] Andere Studien an Ratten mit dem dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten TCS 1102 konnten jedoch keine vergleichbaren Effekte feststellen. [ 53 ]

Lipidstoffwechsel

Orexin-A (OXA) beeinflusst nachweislich direkt einen Aspekt des Lipidstoffwechsels . OXA stimuliert die Glukoseaufnahme in 3T3-L1- Adipozyten , und die erhöhte Energieaufnahme wird in Form von Lipiden ( Triacylglycerin ) gespeichert. OXA steigert somit die Lipogenese . Gleichzeitig hemmt es die Lipolyse und stimuliert die Sekretion von Adiponektin . Diese Effekte werden vermutlich größtenteils über den PI3K- Signalweg vermittelt, da ein Inhibitor dieses Signalwegs (LY294002) die OXA-Wirkung in Adipozyten vollständig blockiert. [ 54 ] Der Zusammenhang zwischen OXA und dem Lipidstoffwechsel wird derzeit erforscht.

Stimmung

Hohe Orexin-A-Werte wurden mit Glücksgefühlen beim Menschen in Verbindung gebracht, niedrige Werte hingegen mit Traurigkeit. [ 55 ] Diese Erkenntnis legt nahe, dass eine Steigerung des Orexin-A-Spiegels die Stimmung beim Menschen verbessern und somit eine mögliche zukünftige Behandlungsmethode für Erkrankungen wie Depressionen darstellen könnte. Es wird außerdem vermutet, dass Orexine zur Entwicklung von Resilienz gegenüber Stressreaktionen beitragen, da ihre Aktivität im ventralen Pallidum depressive Symptome durch Aktivierung GABAerger Neuronen in diesem Bereich verringern kann. [ 56 ]

Es wurde beobachtet, dass Orexin, obwohl es mit Sucht und Depression in Verbindung gebracht wird, auch an der Ausprägung von Anhedonie bei ADHS beteiligt ist. Eine korrekte Orexin-Funktion hat nachweislich einen großen Einfluss auf überlebensmotivierte Verhaltensweisen, wie beispielsweise die Nahrungssuche bei Hunger. Funktioniert Orexin nicht wie vorgesehen, beeinträchtigt es die Fähigkeit eines Organismus, Freude an stark motivierten Handlungen zu empfinden. [ 57 ]

Orexin-Neuronen

Neurotransmitter

Es wurde gezeigt, dass orexinerge Neuronen empfindlich auf Inputs von metabotropen Glutamatrezeptoren der Gruppe III , [ 58 ] Cannabinoidrezeptor 1 und CB1–OX1- Rezeptor-Heterodimeren , [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] Adenosin-A1 - Rezeptoren , [ 62 ] muskarinischen M3 - Rezeptoren , [ 63 ] Serotonin- 5-HT1A- Rezeptoren , [ 64 ] Neuropeptid -Y -Rezeptoren, [ 65 ] Cholecystokinin-A-Rezeptoren , [ 66 ] und Katecholaminen , [ 67 ] [ 68 ] sowie auf Ghrelin , Leptin und Glucose reagieren . [ 69 ] Orexinerge Neuronen selbst regulieren die Freisetzung von Acetylcholin , [ 70 ] [ 71 ] Serotonin und Noradrenalin . [ 72 ]

Orexinerge Neuronen lassen sich anhand ihrer Konnektivität und Funktionalität in zwei Gruppen unterteilen. Orexinerge Neuronen der lateralen hypothalamischen Gruppe sind eng mit belohnungsbezogenen Funktionen wie der konditionierten Ortspräferenz verknüpft . Diese Neuronen innervieren bevorzugt das ventrale Tegmentum und den ventromedialen präfrontalen Kortex . Die Neuronen im ventralen Tegmentum, im ventromedialen präfrontalen Kortex und im Nucleus accumbens (Schale) spielen eine wichtige Rolle bei Suchterkrankungen und der Sensibilisierung von Neuronen gegenüber stimulierenden Substanzen (wie Amphetaminen). Orexinproduzierende Neuronen in diesen Bereichen sind vor allem an Suchtverhalten beteiligt, das durch externe Reize wie Stress ausgelöst wird. [ 73 ] Im Gegensatz zu den lateralen hypothalamischen Neuronen ist die perifornikal-dorsale Gruppe der orexinergen Neuronen an Funktionen beteiligt, die mit Wachheit und autonomen Reaktionen zusammenhängen. Diese Neuronen projizieren sowohl interhypothalamisch als auch zum Hirnstamm, wo die Freisetzung von Orexin verschiedene autonome Prozesse moduliert. [ 74 ] [ 75 ]

Funktionsstörung des Orexin-Systems

Eine Dysfunktion des Orexin/Hypocretin-Systems könnte mit einer Vielzahl von Erkrankungen und medizinischen Zuständen in Zusammenhang stehen. [ 76 ] [ 77 ]

Takotsubo-Syndrom

Eine Funktionsstörung des Orexin/Hypocretin-Systems wurde als neues pathophysiologisches Modell des Takotsubo-Syndroms (akutes Herzversagen) vorgeschlagen. [ 78 ]

WESEN

ESSENCE (Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations) ist ein Oberbegriff für ein breites Spektrum an neurologischen Entwicklungsstörungen und -schwierigkeiten ( ADHS , Entwicklungsbedingte Koordinationsstörung , Autismus-Spektrum-Störung ) sowie ESSENCE-assoziierte Zustände (Verhaltensphänomene, einige neurologische Erkrankungen und Störungen sowie schwere frühkindliche psychische Störungen). Eine Dysfunktion des Orexin/Hypocretin-Systems könnte mit vielen Symptomen bei verschiedenen ESSENCE-Syndromen in Zusammenhang stehen. [ 79 ]

Klinische Anwendungen

Das Orexin/Hypocretin-System ist das Ziel des Schlafmittels Suvorexant (Belsomra), das durch Blockierung beider Orexin-Rezeptoren wirkt. [ 80 ] Suvorexant durchlief drei Phase-III-Studien und wurde 2014 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen, nachdem der Antrag im Vorjahr abgelehnt worden war. [ 81 ] Weitere von der FDA zugelassene Orexin-Antagonisten sind Lemborexant (Dayvigo) [ 82 ] und Daridorexant (Quviviq). [ 83 ]

Suvorexant wurde auch hinsichtlich seiner Wirkung auf das Kokainsuchverhalten untersucht, die Ergebnisse beim Menschen waren jedoch widersprüchlich zu denen aus früheren Tierversuchen. [ 84 ]

Im Jahr 2022 genehmigte die Europäische Arzneimittel-Agentur die Anwendung von Daridorexant (Quviviq) zur Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen. [ 85 ]

Weitere mögliche Anwendungsgebiete

Intranasal verabreichtes Orexin kann die kognitiven Fähigkeiten von Primaten steigern, insbesondere unter Schlafentzugsbedingungen [ 86 ] , was eine Möglichkeit zur Behandlung exzessiver Tagesschläfrigkeit eröffnen könnte. [ 87 ]

Eine Studie hat gezeigt, dass die Transplantation von Orexin-Neuronen in die pontine Formatio reticularis bei Ratten durchführbar ist, was auf die Entwicklung alternativer Therapiestrategien zusätzlich zu pharmakologischen Interventionen zur Behandlung von Narkolepsie hinweist. [ 88 ]

Orexine haben vermutlich auch eine Rolle beim Lernen und könnten dazu beitragen, Krankheiten wie Demenz und anderen kognitiven Störungen vorzubeugen. [ 73 ]

Evolution

Prepro-Orexin
Kennungen
SymbolOrexin
PfamPF02072
InterProIPR001704
SCOP21cq0 / SCOPe / SUPFAM
OPM-Protein1wso
Verfügbare Proteinstrukturen:
PDB  IPR001704 PF02072 ( ECOD ; PDBsum )  
AlphaFold

Die Exonarchitektur von Orexin ist bei allen Wirbeltieren konserviert . [ 89 ]

Referenzen

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl Release 89: ENSG00000161610 – Ensembl , Mai 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl Release 89: ENSMUSG00000045471 – Ensembl , Mai 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  4. ^ „Maus PubMed-Referenz:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  5. ^ a b c Davis JF, Choi DL, Benoit SC (2011). „24. Orexigene hypothalamische Peptide: Verhalten und Nahrungsaufnahme – 24.5 Orexin“ . In: Preedy VR, Watson RR, Martin CR (Hrsg.). Handbuch zu Verhalten, Nahrung und Ernährung . Springer. S.  361–362 . ISBN 978-0-387-92271-3Die
  6. ^ a b FAQ des Stanford Center for Narcolepsy (abgerufen am 27. März 2012)
  7. ^ Sutcliffe JG, de Lecea L (Oktober 2000). „Die Hypocretine: Exzitatorische neuromodulatorische Peptide für verschiedene homöostatische Systeme, einschließlich Schlaf und Nahrungsaufnahme“. Journal of Neuroscience Research . 62 (2): 161–168 . doi : 10.1002/1097-4547(20001015)62:2<161::AID - JNR1>3.0.CO;2-1 . PMID 11020209. S2CID 33215844 .  
  8. ^ Scammell TE, Winrow CJ (10.02.2011). „Orexinrezeptoren: Pharmakologie und therapeutische Möglichkeiten“ . Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 51 : 243–266 . doi : 10.1146/annurev - pharmtox-010510-100528 . PMC 3058259. PMID 21034217 .  
  9. ^ a b Marcus JN, Elmquist JK (2006). „3. Orexinprojektionen und Lokalisation von Orexinrezeptoren“ . In: Nishino S, Sakurai T (Hrsg.). Das Orexin/Hypocretin-System: Physiologie und Pathophysiologie . Springer. S. 195. ISBN 978-1-59259-950-9Die
  10. Boss C, Roch C ( August 2015). „Aktuelle Trends in der Orexinforschung – 2010 bis 2015“. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 25 ( 15): 2875–2887 . doi : 10.1016/j.bmcl.2015.05.012 . PMID 26045032 . 
  11. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. (Februar 1998). „Orexine und Orexinrezeptoren: Eine Familie hypothalamischer Neuropeptide und G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, die das Fressverhalten regulieren“ . Cell . 92 ( 4 ): 573–585 . doi : 10.1016 / S0092-8674(00)80949-6 . PMID 9491897. S2CID 16294729 .  
  12. ^ de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. (Januar 1998). „Die Hypocretine: Hypothalamus-spezifische Peptide mit neuroexzitatorischer Aktivität“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (1): 322–327 . Bibcode : 1998PNAS...95..322D . doi : 10.1073 / pnas.95.1.322 . PMC 18213. PMID 9419374 .  
  13. ^ a b Extance A (07.11.2022). „Die Gehirnchemikalien, die steuern, was wir genießen“ . chemistryworld.com . Royal Society of Chemistry . Abgerufen am 04.04.2023 .
  14. ^ a b Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (Juli 2012). „International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVI. Orexin receptor function, nomenclature and pharmacology“. Pharmacological Reviews . 64 (3): 389–420 . doi : 10.1124/pr.111.005546 . PMID 22759794. S2CID 2038246 .  
  15. ^ Gautvik KM, de Lecea L, Gautvik VT, Danielson PE, Tranque P, Dopazo A, et al. (August 1996). „Übersicht der häufigsten hypothalamusspezifischen mRNAs, identifiziert durch gerichtete Tag-PCR-Subtraktion“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 93 (16): 8733–8738 . Bibcode : 1996PNAS...93.8733G . doi : 10.1073 / pnas.93.16.8733 . PMC 38742. PMID 8710940 .  
  16. ^ Ebrahim IO, Howard RS, Kopelman MD, Sharief MK, Williams AJ (Mai 2002). „Das Hypocretin/Orexin-System“ . Journal of the Royal Society of Medicine . 95 (5): 227–230 . doi : 10.1177/014107680209500503 . PMC 1279673. PMID 11983761 .  
  17. Inutsuka A, Yamanaka A (2013). „ Die physiologische Rolle von Orexin/Hypocretin - Neuronen bei der Regulation von Schlaf/Wach-Rhythmus und neuroendokrinen Funktionen“ . Frontiers in Endocrinology . 4 : 18. doi : 10.3389/fendo.2013.00018 . PMC 3589707. PMID 23508038 .  
  18. ^ Mogavero MP, Silvani A, Lanza G, DelRosso LM, Ferini-Strambi L, Ferri R (22.01.2023). „Orexin-Rezeptoren als Zielstruktur für die Behandlung von Schlaflosigkeit: Von physiologischen Mechanismen zu aktuellen klinischen Erkenntnissen und Empfehlungen“ . Nature and Science of Sleep (Übersichtsarbeit). 15 : 17–38 . doi : 10.2147/NSS.S201994 . PMC 9879039. PMID 36713640 .  
  19. ^ Nakamachi T (2021). „Orexin“. Handbuch der Hormone (2. Aufl.). Elsevier. S.  133–135 . doi : 10.1016/B978-0-12-820649-2.00036-X . ISBN 978-0-12-820649-2. S2CID  243394088 .
  20. ^ Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (Januar 2004). „Charakterisierung der Bindung von [3H]-SB-674042, einem neuartigen nichtpeptidischen Antagonisten, an den humanen Orexin-1-Rezeptor“ . British Journal of Pharmacology . 141 (2): 340–346 . doi : 10.1038/sj.bjp.0705610 . PMC 1574197. PMID 14691055 .  
  21. ^ Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, et al. (September 1999). „Charakterisierung der Pharmakologie des rekombinanten humanen Orexinrezeptors in einer CHO-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary) mittels FLIPR“ . British Journal of Pharmacology . 128 (1): 1–3 . doi : 10.1038/sj.bjp.0702780 . PMC 1571615. PMID 10498827 .  
  22. ^ Wong KK, Ng SY, Lee LT, Ng HK, Chow BK (April 2011). „Orexine und ihre Rezeptoren von Fischen bis zu Säugetieren: ein vergleichender Ansatz“. General and Comparative Endocrinology . 171 (2): 124–130 . doi : 10.1016/j.ygcen.2011.01.001 . PMID 21216246 . 
  23. ^ Kawashima S, Lou F, Kusumoto-Yoshida I, Hao L, Kuwaki T (Februar 2023). „Aktivierung der rostralen Nucleus accumbens-Schale mittels Optogenetik induziert kataplexieartiges Verhalten bei Mäusen mit Orexin-Neuron-Ablation“ . Scientific Reports . 13 (1) 2546. doi : 10.1038 / s41598-023-29488-x . PMC 9925750. PMID 36781929 .  
  24. ^ Martins L, Seoane-Collazo P, Contreras C, González-García I, Martínez-Sánchez N, González F, et al. (August 2016). „Eine funktionelle Verbindung zwischen AMPK und Orexin vermittelt die Wirkung von BMP8B auf die Energiebilanz“ . Cell Reports . 16 (8): 2231–2242 . doi : 10.1016 / j.celrep.2016.07.045 . PMC 4999418. PMID 27524625 .  
  25. ^ Tupone D, Madden CJ, Cano G, Morrison SF (November 2011). „Eine orexinerge Projektion vom perifornikalen Hypothalamus zum Raphe pallidus erhöht die Thermogenese im braunen Fettgewebe der Ratte“ . The Journal of Neuroscience . 31 (44): 15944–15955 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3909-11.2011 . PMC 3224674. PMID 22049437 .  
  26. ^ Sellayah D, Bharaj P, Sikder D (Oktober 2011). „Orexin ist für die Entwicklung, Differenzierung und Funktion des braunen Fettgewebes erforderlich . “ Zellstoffwechsel . 14 (4): 478–490 . doi : 10.1016/j.cmet.2011.08.010 . PMID 21982708 . 
  27. ^ Kakizaki M, Tsuneoka Y, Takase K, Kim SJ, Choi J, Ikkyu A, et al. (Oktober 2019). „Unterschiedliche Rollen der einzelnen Orexin-Rezeptor-Signale bei Fettleibigkeit“ . iScience . 20 : 1– 13. Bibcode : 2019iSci...20....1K . doi : 10.1016/j.isci.2019.09.003 . PMC 6817686 . PMID 31546102 .  
  28. ^ Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB (Juni 1998). „Innervation histaminerger tuberomammillärer Neuronen durch GABAerge und galaninerge Neuronen im ventrolateralen präoptischen Kern der Ratte“ . The Journal of Neuroscience . 18 (12): 4705–4721 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-12-04705.1998 . PMC 6792696. PMID 9614245 .  
  29. ^ Lu J, Bjorkum AA, Xu M, Gaus SE, Shiromani PJ, Saper CB (Juni 2002). „Selektive Aktivierung des erweiterten ventrolateralen präoptischen Kerns während des REM-Schlafs“ . The Journal of Neuroscience . 22 (11): 4568–4576 . PMC 6758802. PMID 12040064 .  
  30. ^ Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, et al. (August 1999). „Die Schlafstörung Narkolepsie beim Hund wird durch eine Mutation im Hypocretin-(Orexin-)Rezeptor-2-Gen verursacht . “ Cell . 98 (3): 365–376 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81965-0 . PMID 10458611. S2CID 902666 .  
  31. ^ Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, et al. (August 1999). „ Narkolepsie bei Orexin-Knockout-Mäusen: Molekulargenetik der Schlafregulation“ . Cell . 98 (4): 437–451 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81973-X . PMID 10481909. S2CID 89799178 .  
  32. ^ Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE (Juli 2004). „ Verhaltenszustandsinstabilität bei Orexin-Knockout-Mäusen“ . The Journal of Neuroscience . 24 (28): 6291–6300 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0586-04.2004 . PMC 6729542. PMID 15254084 .  
  33. ^ Scammell TE, Winrow CJ (10.02.2011). „Orexinrezeptoren: Pharmakologie und therapeutische Möglichkeiten“ . Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 51 : 243–266 . doi : 10.1146/annurev - pharmtox-010510-100528 . PMC 3058259. PMID 21034217 .  
  34. ^ Alexis Madrigal (28.12.2007). „Das Schnupfen einer Gehirnchemikalie könnte Schlaf ersetzen“ . Wired . Wired News, Condé Nast. Archiviert vom Original am 10.02.2010 . Abgerufen am 05.02.2008 .
  35. ^ Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Hampson RE (Dezember 2007). „Systemische und nasale Verabreichung von Orexin-A (Hypocretin-1) reduziert die Auswirkungen von Schlafentzug auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei nicht-humanen Primaten“ . The Journal of Neuroscience . 27 (52): 14239–14247 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3878-07.2007 . PMC 6673447. PMID 18160631 .  
  36. ^ Klein J, Sato A (September 2000). „Das HLA-System. Zweiter von zwei Teilen“. The New England Journal of Medicine . 343 (11): 782–786 . doi : 10.1056/NEJM200009143431106 . PMID 10984567 . 
  37. ^ Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M, et al. (Juni 2009). „Narkolepsie ist stark mit dem T-Zell-Rezeptor-Alpha-Locus assoziiert“ . Nature Genetics . 41 (6): 708–711 . doi : 10.1038/ng.372 . PMC 2803042. PMID 19412176 .  
  38. ^ „Narkolepsie ist eine Autoimmunerkrankung, sagt ein Forscher der Stanford University . “ EurekAlert . Amerikanische Vereinigung zur Förderung der Wissenschaften. 03.05.2009. Archiviert vom Original am 10.05.2009 . Abgerufen am 31.05.2009 .
  39. ^ Baird JP, Choe A, Loveland JL, Beck J, Mahoney CE, Lord JS, Grigg LA (März 2009). „Orexin-A-induzierte Hyperphagie: Beteiligung des Hinterhirns an konsumatorischen Nahrungsaufnahmereaktionen“ . Endocrinology . 150 (3): 1202–1216 . doi : 10.1210 /en.2008-0293 . PMC 2654731. PMID 19008313 .  
  40. ^ Ida T, Nakahara K, Katayama T, Murakami N, Nakazato M (März 1999). „Wirkung der lateralen zerebroventrikulären Injektion der appetitanregenden Neuropeptide Orexin und Neuropeptid Y auf verschiedene Verhaltensaktivitäten von Ratten“. Brain Research . 821 (2): 526–529 . doi : 10.1016 / S0006-8993(99)01131-2 . PMID 10064841. S2CID 39775146 .  
  41. ^ Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T (März 2010). „Rolle von Orexin bei der Regulierung der Glukosehomöostase“. Acta Physiologica . 198 (3): 335–348 . doi : 10.1111/j.1748-1716.2009.02008.x . PMID 19489767 . S2CID 23346403 .  
  42. ^ Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, et al. (Februar 2007). „Förderung des Schlafs durch gezielte Beeinflussung des Orexin-Systems bei Ratten, Hunden und Menschen“. Nature Medicine . 13 (2): 150–155 . doi : 10.1038 / nm1544 . PMID 17259994. S2CID 40999737 .  
  43. ^ Sakurai T (März 2007). „Der neuronale Schaltkreis von Orexin (Hypocretin): Aufrechterhaltung von Schlaf und Wachheit“. Nature Reviews Neuroscience . 8 (3): 171–181 . doi : 10.1038/nrn2092 . PMID 17299454. S2CID 8932862 .  
  44. ^ Inutsuka A, Yamanaka A (06.03.2013). „Die physiologische Rolle von Orexin/Hypocretin-Neuronen bei der Regulation von Schlaf/Wach-Rhythmus und neuroendokrinen Funktionen“ . Frontiers in Endocrinology . 4 (18): 18. doi : 10.3389/fendo.2013.00018 . PMC 3589707. PMID 23508038 .  
  45. ^ Braga, Alice; Chiacchiaretta, Martina; Pellerin, Luc; Kong, Dong; Haydon, Philip G. (16.07.2024). „ Astrozyten-metabolische Kontrolle der orexinergen Aktivität im lateralen Hypothalamus reguliert die Schlaf-Wach-Architektur“ . Nature Communications . 15 (1): 5979. doi : 10.1038/s41467-024-50166-7 . ISSN 2041-1723 . PMC 11252394. PMID 39013907 .   
  46. ^ „Neurotransmitter Orexin mit Lust- und Belohnungssystemen im Gehirn assoziiert“ . ScienceDaily . Abgerufen am 8. Mai 2018 .
  47. ^ Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G (September 2005). „Eine Rolle für laterale hypothalamische Orexin-Neuronen bei der Belohnungssuche“ . Nature . 437 (7058): 556–559 . Bibcode : 2005Natur.437..556H . doi : 10.1038 / nature04071 . PMID 16100511. S2CID 4386257 .  
  48. ^ Smith RJ, See RE, Aston-Jones G (August 2009). „Orexin/Hypocretin-Signalisierung am Orexin-1-Rezeptor reguliert das durch Reize ausgelöste Kokainverlangen“ . The European Journal of Neuroscience . 30 (3): 493–503 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2009.06844.x . PMC 2771107. PMID 19656173 .  
  49. ^ Helen Puttick (26.12.2006). „Hoffnung im Kampf gegen den Alkoholismus“ . The Herald . Archiviert vom Original am 10.02.2012 . Abgerufen am 11.02.2007 .
  50. ^ Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B (Juli 2006). „Das Orexinsystem reguliert das Alkoholverlangen bei Ratten“ . British Journal of Pharmacology . 148 (6): 752–759 . doi : 10.1038/sj.bjp.0706789 . PMC 1617074. PMID 16751790 .  
  51. ^ Chieffi S, Carotenuto M, Monda V, Valenzano A, Villano I, Precenzano F, et al. (31.05.2017). „ Orexin-System: Der Schlüssel zu einem gesunden Leben“ . Frontiers in Physiology . 8: 357. doi : 10.3389/fphys.2017.00357 . PMC 5450021. PMID 28620314 .  
  52. ^ „Blockierung eines Neuropeptidrezeptors verringert die Nikotinsucht“ . ScienceDaily LLC. 1. Dezember 2008. Abgerufen am 11. Februar 2009 .
  53. ^ Khoo SY, McNally GP, Clemens KJ (2017). „Der duale Orexin-Rezeptorantagonist TCS1102 beeinflusst nicht die Wiederaufnahme des Nikotinverlangens“ . PLOS ONE . 12 (3) e0173967. Bibcode : 2017PLoSO..1273967K . doi : 10.1371/journal.pone.0173967 . PMC 5351999. PMID 28296947 .  
  54. ^ Skrzypski M, Le T, Kaczmarek P, Pruszynska-Oszmalek E, Pietrzak P, Szczepankiewicz D, et al. (Juli 2011). „Orexin A stimuliert die Glukoseaufnahme, die Lipidakkumulation und die Adiponektinsekretion aus 3T3-L1-Adipozyten und isolierten primären Rattenadipozyten“ . Diabetologia . 54 (7): 1841–1852 . doi : 10.1007/s00125-011-2152-2 . PMID 21505958 . 
  55. ^ Blouin AM, Fried I, Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, et al. (2013). „Hypocretin- und Melanin-konzentrierende Hormonspiegel beim Menschen sind mit Emotionen und sozialer Interaktion verknüpft“ . Nature Communications . 4, 1547. Bibcode : 2013NatCo...4.1547B . doi : 10.1038/ ncomms2461 . PMC 3595130. PMID 23462990 .  
  56. ^ Ji MJ, Zhang XY, Chen Z, Wang JJ, Zhu JN (Februar 2019). „Orexin verhindert depressionsähnliches Verhalten durch Förderung der Stressresilienz“ . Molecular Psychiatry . 24 (2): 282–293 . doi : 10.1038/s41380-018-0127-0 . PMC 6755988. PMID 30087452 .  
  57. ^ Katzman MA, Katzman MP (Januar 2022). „ Neurobiologie des Orexin-Systems und seine potenzielle Rolle bei der Regulation des hedonischen Tonus“ . Brain Sciences . 12 (2): 150. doi : 10.3390/brainsci12020150 . PMC 8870430. PMID 35203914 .  
  58. ^ Acuna-Goycolea C, Li Y, Van Den Pol AN (März 2004). „Metabotrope Glutamatrezeptoren der Gruppe III erhalten die tonische Hemmung exzitatorischer synaptischer Eingänge zu Hypocretin/Orexin-Neuronen aufrecht“ . The Journal of Neuroscience . 24 (12): 3013–3022 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5416-03.2004 . PMC 6729849. PMID 15044540 .  
  59. ^ Flores A, Maldonado R, Berrendero F (Dezember 2013). „ Cannabinoid -Hypocretin-Interaktion im zentralen Nervensystem: Was wir bisher wissen“ . Frontiers in Neuroscience . 7 : 256. doi : 10.3389/fnins.2013.00256 . PMC 3868890. PMID 24391536. Eine direkte CB1-HcrtR1-Interaktion wurde erstmals 2003 vorgeschlagen (Hilairet et al., 2003). Tatsächlich wurde eine 100-fache Steigerung der Wirksamkeit von Hypocretin-1 bei der Aktivierung des ERK-Signalwegs beobachtet, wenn CB1 und HcrtR1 koexprimiert wurden. … In dieser Studie wurde eine höhere Wirksamkeit von Hypocretin-1 bei der Regulation des CB1-HcrtR1-Heteromers im Vergleich zum HcrtR1-HcrtR1-Homomer berichtet (Ward et al., 2011b). Diese Daten liefern einen eindeutigen Nachweis der CB1-HcrtR1-Heteromerisierung, die erhebliche funktionelle Auswirkungen hat. … Die Existenz einer Wechselwirkung zwischen dem hypocretinergen und dem endocannabinoiden System wird durch ihre teilweise überlappende anatomische Verteilung und ihre gemeinsame Rolle in verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen stark untermauert. Über die Mechanismen, die dieser Interaktion zugrunde liegen, ist jedoch wenig bekannt.   • Abbildung 1: Schematische Darstellung der CB1-Expression im Gehirn und orexinerger Neuronen, die OX1 oder OX2 exprimieren  • Abbildung 2: Synaptische Signalmechanismen in Cannabinoid- und Orexinsystemen  • Abbildung 3: Schematische Darstellung der am Nahrungsaufnahmeprozess beteiligten Hirnbahnen
  60. ^ Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (2014). „Pharmakogenetik der Orexin/Hypocretin-Rezeptoren OX1 und OX2“ . Frontiers in Neuroscience . 8 : 57. doi : 10.3389/fnins.2014.00057 . PMC 4018553. PMID 24834023 . Es wurde vermutet, dass die Dimerisierung von OX1 und CB1 die Orexinrezeptor-Signalübertragung stark verstärkt. Eine wahrscheinliche Erklärung für diese Signalverstärkung bietet jedoch die Fähigkeit des OX1-Rezeptors, 2-Arachidonylglycerol, einen CB1-Rezeptorliganden, zu produzieren, was zu einer nachfolgenden Co-Signalisierung der Rezeptoren führt (Haj-Dahmane und Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). Dies schließt eine Dimerisierung jedoch nicht aus.  
  61. ^ Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (März 2014). „Humane Orexin-/Hypocretin-Rezeptoren bilden konstitutive Homo- und Heteromerkomplexe untereinander und mit humanen CB1-Cannabinoidrezeptoren“. Biochemical and Biophysical Research Communications . 445 (2): 486–490 . doi : 10.1016/j.bbrc.2014.02.026 . PMID 24530395. Orexinrezeptor-Subtypen bildeten, wie signifikante BRET-Signale nahelegten, bereitwillig Homo- und Hetero(di)mere. CB1-Rezeptoren bildeten Homodimere und heterodimerisierten zudem mit beiden Orexinrezeptoren. … Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Orexinrezeptoren eine signifikante Neigung zur Bildung von Homo- und Heterodi-/Oligomerkomplexen aufweisen. Es ist jedoch unklar, ob dies ihre Signalübertragung beeinflusst. Da Orexinrezeptoren effizient über die Endocannabinoid-Produktion Signale an CB1-Rezeptoren senden, könnte die Dimerisierung ein effektiver Weg sein, um Signalkomplexe mit optimalen Cannabinoidkonzentrationen für Cannabinoidrezeptoren zu bilden. 
  62. ^ Liu ZW, Gao XB (Januar 2007). „Adenosin hemmt die Aktivität von Hypocretin/Orexin-Neuronen über den A1-Rezeptor im lateralen Hypothalamus: ein möglicher schlaffördernder Effekt“ . Journal of Neurophysiology . 97 (1): 837–848 . doi : 10.1152/jn.00873.2006 . PMC 1783688. PMID 17093123 .  
  63. ^ Ohno K, Hondo M, Sakurai T (März 2008). „Cholinerge Regulation von Orexin/Hypocretin-Neuronen über den muskarinischen M(3)-Rezeptor in Mäusen“ . Journal of Pharmacological Sciences . 106 (3): 485–491 . doi : 10.1254/jphs.FP0071986 . PMID 18344611 . 
  64. ^ Muraki Y, Yamanaka A, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (August 2004). „Serotonerge Regulation der Orexin/Hypocretin-Neuronen über den 5-HT1A-Rezeptor“ . The Journal of Neuroscience . 24 (32): 7159–7166 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1027-04.2004 . PMC 6729168. PMID 15306649 .  
  65. Fu LY, Acuna-Goycolea C, van den Pol AN (Oktober 2004). „Neuropeptid Y hemmt Hypocretin/Orexin-Neuronen durch multiple prä- und postsynaptische Mechanismen: tonische Depression des hypothalamischen Erregungssystems“ . The Journal of Neuroscience . 24 (40): 8741–8751 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2268-04.2004 . PMC 6729969. PMID 15470140 .  
  66. ^ Tsujino N, Yamanaka A, Ichiki K, Muraki Y, Kilduff TS, Yagami K, et al. (August 2005). „Cholecystokinin aktiviert Orexin/Hypocretin-Neuronen über den Cholecystokinin-A-Rezeptor“ . The Journal of Neuroscience . 25 (32): 7459–7469 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1193-05.2005 . PMC 6725310. PMID 16093397 .  
  67. ^ Li Y, van den Pol AN (Januar 2005). „Direkte und indirekte Hemmung von Hypocretin/Orexin-Neuronen durch Katecholamine“ . The Journal of Neuroscience . 25 (1): 173–183 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4015-04.2005 . PMC 6725201. PMID 15634779 .  
  68. ^ Yamanaka A, Muraki Y, Ichiki K, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (Juli 2006). „Orexin-Neuronen werden auf komplexe Weise direkt und indirekt durch Katecholamine reguliert“. Journal of Neurophysiology . 96 (1): 284–298 . CiteSeerX 10.1.1.320.260 . doi : 10.1152/jn.01361.2005 . PMID 16611835 .  
  69. ^ Ohno K, Sakurai T (Januar 2008). „Orexin-Neuronale Schaltkreise: Rolle bei der Regulation von Schlaf und Wachheit“. Frontiers in Neuroendocrinology . 29 (1): 70–87 . doi : 10.1016/j.yfrne.2007.08.001 . PMID 17910982. S2CID 7888110 .  
  70. ^ Bernard R, Lydic R, Baghdoyan HA (Oktober 2003). „Hypocretin-1 verursacht G-Protein-Aktivierung und erhöht die ACh-Freisetzung im Pons der Ratte“. The European Journal of Neuroscience . 18 (7): 1775–1785 . doi : 10.1046/j.1460-9568.2003.02905.x . hdl : 2027.42/75751 . PMID 14622212. S2CID 18515164 .  
  71. ^ Frederick-Duus D, Guyton MF, Fadel J (November 2007). „Nahrungsinduzierte Erhöhungen der kortikalen Acetylcholin-Freisetzung erfordern Orexin-Transmission“. Neuroscience . 149 ( 3): 499–507 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.07.061 . PMID 17928158. S2CID 19452926 .  
  72. ^ Soffin EM, Gill CH, Brough SJ, Jerman JC, Davies CH (Juni 2004). „Pharmakologische Charakterisierung des Orexin-Rezeptor-Subtyps, der die postsynaptische Erregung im Nucleus raphe dorsalis der Ratte vermittelt“. Neuropharmacology . 46 ( 8): 1168–1176 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2004.02.014 . PMID 15111023. S2CID 45872346 .  
  73. ^ a b Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G (2012). „Multiple roles for orexin/hypocretin in addiction“. Orexin/Hypocretin System . Progress in Brain Research. Vol. 198. pp.  79–121 . doi : 10.1016/B978-0-444-59489-1.00007-0 . ISBN 978-0-444-59489-1ISSN  0079-6123 . PMC  3643893 . PMID  22813971 .​
  74. ^ Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, Richardson KA (Februar 2010). „Laterale hypothalamische Orexin/Hypocretin-Neuronen: Eine Rolle bei Belohnungssuche und Sucht“ . Brain Research . 1314 : 74–90 . doi : 10.1016/ j.brainres.2009.09.106 . PMC 2819557. PMID 19815001 .  
  75. ^ Grimaldi D, Silvani A, Benarroch EE, Cortelli P (Januar 2014). „Orexin/Hypocretin-System und autonome Kontrolle: Neue Erkenntnisse und klinische Korrelationen“. Neurology . 82 ( 3): 271–278 . doi : 10.1212/WNL.0000000000000045 . PMID 24363130. S2CID 9209963 .  
  76. ^ Al-Kuraishy HM, Abdulhadi MH, Hussien NR, Al-Niemi MS, Rasheed HA, Al-Gareeb AI (26. Juni 2020). „Beteiligung des orexinergen Systems an psychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen: Eine umfassende Übersicht“ . Gehirnzirkulation . 6 (2): 70–80 . doi : 10.4103/bc.bc_42_19 . PMC 7511915 . PMID 33033776 .  
  77. Villano I, La Marra M, Di Maio G, Monda V, Chieffi S, Guatteo E, et al. (Juli 2022). „Physiologische Rolle des orexinergen Systems für die Gesundheit“ . International Journal of Environmental Research and Public Health . 19 (14): 8353. doi : 10.3390 / ijerph19148353 . PMC 9323672. PMID 35886210 .  
  78. ^ Knez R, Niksic M, Omerovic E (3. Nov. 2022). „Orexin/Hypocretin-System-Dysfunktion bei Patienten mit Takotsubo-Syndrom: Eine neue pathophysiologische Erklärung“ . Frontiers in Cardiovascular Medicine . 9 1016369. doi : 10.3389/fcvm.2022.1016369 . PMC 9670121. PMID 36407467 .  
  79. ^ Knez R, Stevanovic D, Fernell E, Gillberg C (15. Nov. 2022). „Orexin/Hypocretin-System-Dysfunktion in ESSENCE (Frühe symptomatische Syndrome, die neurokognitive klinische Untersuchungen auslösen)“ . Neuropsychiatric Disease and Treatment . 18 : 2683–2702 . doi : 10.2147/NDT.S358373 . PMC 9675327. PMID 36411777 .  
  80. ^ "BELSOMRA® (Suvorexant) C-IV" . Belsomra . Abgerufen am 31.10.2015 .
  81. ^ Ventura J, Hrsg. (31.08.2014). „FDA genehmigt neues Schlafmittel, Belsomra“ . Food and Drug Administration (FDA) . Archiviert vom Original am 14. August 2014. Abgerufen am 31. Oktober 2015 .
  82. ^ „Dayvigo-Lemborexant-Filmtablette“ . DailyMed . US National Library of Medicine . Abgerufen am 30. September 2021 .
  83. ^ "„Quviviq-Daridorexant-Tablette“ (PDF) . fda.gov . Archiviert vom Original (PDF) am 11. Januar 2022.
  84. ^ Stoops W, Strickland J, Hatton K, Hays L, Rayapati A, Lile J, Rush C (2022). „Die Erhaltungstherapie mit Suvorexant verstärkt die belohnende , nicht aber die subjektive und physiologische Wirkung von intravenösem Kokain beim Menschen“ . Pharmacology Biochemistry and Behavior . 220. doi : 10.1016/j.pbb.2022.173466 . PMC 9588557 . 
  85. ^ „Quviviq“ . Europäische Arzneimittel-Agentur . 22. Februar 2022.
  86. ^ Nixon JP, Mavanji V, Butterick TA, Billington CJ, Kotz CM, Teske JA (März 2015). „Schlafstörungen, Adipositas und Altern: Die Rolle von Orexin“ . Ageing Research Reviews . 20 : 63–73 . doi : 10.1016/j.arr.2014.11.001 . PMC 4467809. PMID 25462194 .  
  87. ^ Billiard M (Juni 2008). „Narkolepsie: Aktuelle Behandlungsoptionen und zukünftige Ansätze“ . Neuropsychiatric Disease and Treatment . 4 (3): 557–566 . PMC 2526380. PMID 18830438 .  
  88. ^ Arias-Carrión O, Murillo-Rodriguez E, Xu M, Blanco-Centurion C, Drucker-Colín R, Shiromani PJ (Dezember 2004). „Transplantation von Hypocretin-Neuronen in die pontine Formatio reticularis: vorläufige Ergebnisse“ (PDF) . Schlafen . 27 (8): 1465–1470 . doi : 10.1093/sleep/27.8.1465 . PMC 1201562 . PMID 15683135 . Archiviert vom Original (PDF) am 03.03.2016.  
  89. ^ López JM, Sanz-Morello B, González A (November 2014). „Organisation des Orexin/Hypocretin-Systems im Gehirn zweier basaler Strahlenflosser, der Cladistianer Polypterus senegalus und Erpetoichthys calabaricus“. Peptides . 61 : 23–37 . doi : 10.1016 /j.peptides.2014.08.011 . PMID 25169954. S2CID 34333729 .