Thiazolidindion

Die Thiazolidindione / θ aɪ . ə ˌ z oʊ l ɪ d iː n ˈ d aɪ . oʊ n / , abgekürzt TZD , auch bekannt als Glitazone nach dem Prototyp Ciglitazon [ ^{1 ], sind} eine Klasse heterocyclischer Verbindungen mit einem fünfgliedrigen C ₃ NS-Ring. Der Begriff bezeichnet üblicherweise eine Wirkstoffgruppe zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 , die Ende der 1990er Jahre eingeführt wurde. Stand 2024 sind zwei Medikamente dieser Klasse von der FDA zugelassen: Pioglitazon und Rosiglitazon . ^{[ 2 ]}

Thiazolidindione (TZDs) wirken durch Aktivierung von PPARs (Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren), einer Gruppe von Kernrezeptoren , die spezifisch für PPARγ (PPAR-gamma, PPARG) sind. Sie gehören somit zur Gruppe der PPARG-Agonisten unter den PPAR-Agonisten . Endogene Liganden dieser Rezeptoren sind freie Fettsäuren (FFAs) und Eicosanoide . Nach der Aktivierung bindet der Rezeptor im Komplex mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR), einem weiteren Kernrezeptor, an die DNA . Dies führt zu einer erhöhten Transkription bestimmter Gene und einer verminderten Transkription anderer. Die Hauptwirkung der Expression und Repression spezifischer Gene ist eine erhöhte Speicherung von Fettsäuren in Adipozyten, wodurch die Menge an zirkulierenden Fettsäuren abnimmt. ^{[ 3 ]} Infolgedessen sind die Zellen stärker auf die Oxidation von Kohlenhydraten , insbesondere von Glucose , angewiesen, um Energie für andere zelluläre Prozesse zu gewinnen. ^{[ 4 ]}

Der aktivierte PPAR/RXR- Heterodimer bindet in einem Komplex mit einer Reihe von Koaktivatoren wie dem nukleären Rezeptor-Koaktivator 1 und dem CREB-Bindungsprotein an Peroxisomenproliferatorhormon -Antwortelemente stromaufwärts von Zielgenen . Dies führt zu einer Hochregulierung der Gene (eine vollständige Liste finden Sie unter PPARγ ).

• Die Insulinresistenz wird verringert
• Die Adipozytendifferenzierung ist modifiziert ^{[ 5 ].}
• Die durch VEGF induzierte Angiogenese wird gehemmt ^{[ 6 ].}
• Der Leptinspiegel sinkt (was zu einem gesteigerten Appetit führt ).
• Die Konzentrationen bestimmter Interleukine (z. B. IL-6) sinken
• Antiproliferative Wirkung
• Der Adiponektinspiegel steigt

TZDs erhöhen zudem die Synthese bestimmter Proteine, die am Fett- und Glukosestoffwechsel beteiligt sind, wodurch die Konzentrationen bestimmter Lipide und zirkulierender freier Fettsäuren sinken. TZDs senken im Allgemeinen die Triglyceride und erhöhen das HDL-Cholesterin (HDL-C) und das LDL-Cholesterin (LDL-C). Obwohl der Anstieg des LDL-C möglicherweise eher die größeren LDL-Partikel betrifft, die weniger atherogen wirken, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes derzeit unklar. Rosiglitazon, ein Glitazon, wurde jedoch von den europäischen Gesundheitsbehörden aufgrund eines Zusammenhangs mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall vom Markt genommen. ^{[ 7 ]}

Die Bindung von PPARγ an Koaktivatoren scheint die Menge der für die Bindung an proinflammatorische Transkriptionsfaktoren wie NF-κB verfügbaren Koaktivatoren zu verringern ; dies führt zu einer verminderten Transkription einer Reihe von proinflammatorischen Genen, darunter verschiedene Interleukine und Tumornekrosefaktoren.

Chemisch gesehen sind die Mitglieder dieser Klasse Derivate der Stammverbindung Thiazolidindion und umfassen:

• Pioglitazon (Actos) wurde in Frankreich und Deutschland aufgrund einer Studie, die nahelegte, dass das Medikament das Risiko für Blasenkrebs erhöhen könnte, nicht mehr verkauft. ^{[ 8 ]}
• Rosiglitazon (Avandia) wurde in den USA aufgrund einiger Studien, die auf ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Ereignisse hindeuteten, mit Verkaufsbeschränkungen belegt und in Europa vom Markt genommen. Nach einer erneuten Bewertung neuer Daten im Jahr 2013 hob die FDA die Beschränkungen auf.
• Lobeglitazon (Duvie), zugelassen für die Anwendung in Südkorea

Zu den experimentellen, gescheiterten und nicht vermarkteten Wirkstoffen gehören:

• Azemiglitazon
• Ciglitazon
• Darglitazone
• Englitazone
• Netoglitazone
• Rivoglitazone
• Troglitazon (Rezulin) wurde aufgrund einer erhöhten Inzidenz von medikamenteninduzierter Hepatitis vom Markt genommen .
• Balaglitazon ( DRF-2593 ) – entwickelt von Dr. Reddy's Laboratories , wurde während der Phase-III-Studien 2010-11 eingestellt, da es nicht besser als die verfügbaren Moleküle war.
• AS-605240 [648450-29-7]
• Leriglitazon : Metabolit von Pioglitazon

Ersetzt man in einem Thiazolidindion ein Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom, erhält man ein Rhodanin .

Die einzige zugelassene Anwendung der Thiazolidindione ist die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2. Laut einer systematischen Cochrane-Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2014, die vier randomisierte kontrollierte Studien umfasste, können PPARγ-Agonisten bei Patienten, die bereits einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten haben, weitere Schlaganfälle verhindern und atherosklerotische Plaques in den Karotisarterien stabilisieren . ^{[ 9 ]}

Verschiedene Formen der Lipodystrophie verursachen Insulinresistenz, die positiv auf Thiazolidindione anspricht. Es gibt Hinweise darauf, dass Thiazolidindione einen gewissen Schutz vor den Anfangsstadien der Brustkrebsentwicklung bieten .

Im Jahr 2008 kamen erste Hinweise darauf auf, dass Vitamin E in Kombination mit Thiazolidindionen bei der Behandlung der nichtalkoholischen Steatohepatitis wirksam ist , da diese Substanzen antioxidative und insulin-sensibilisierende Eigenschaften besitzen und zu histologischen Verbesserungen des Steatosegrades führen . ^{[ 10 ]}

Thiazolidindione induzieren die Adipogenese in subkutanen Fettdepots durch Aktivierung von PPARγ-Rezeptoren. ^{[ 11 ]} Dieser Effekt wurde bei Transgender-Patienten genutzt, um die Körperfettverteilung in Richtung eines gynoiden Musters zu verschieben. ^{[ 12 ]}

Die Marktrücknahme von Troglitazon hat Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Hepatitis und potenziell Leberversagen bei anderen Thiazolidindionen geweckt . Bei Troglitazon traten diese Komplikationen etwa einmal pro 20.000 Patienten auf. Aus diesem Grund empfiehlt die FDA im ersten Jahr der Thiazolidindion-Therapie alle zwei bis drei Monate eine Kontrolle der Leberenzyme, um diese seltene, aber potenziell schwerwiegende Komplikation frühzeitig zu erkennen. Bis dato (Stand 2008) traten diese Probleme bei den neueren Thiazolidindionen Rosiglitazon und Pioglitazon nicht auf.

Die häufigste Nebenwirkung aller Thiazolidindione ist die Wassereinlagerung, die zu Ödemen führt . Dies betrifft in der Regel weniger als 5 % der Patienten, kann aber für manche ein erhebliches Problem darstellen und bei starker Wassereinlagerung potenziell zu einer Dekompensation einer möglicherweise zuvor unentdeckten Herzinsuffizienz führen. Daher sollten Thiazolidindione mit Vorsicht verschrieben und Patienten, insbesondere solche mit eingeschränkter Ventrikelfunktion ( Herzinsuffizienz NYHA- Stadium III oder IV), über das Risiko von Wassereinlagerungen und Gewichtszunahme aufgeklärt werden .

Obwohl ältere Studien auf ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit und Herzinfarkte unter Rosiglitazon hindeuteten ^{[ 13 ],} zeigte die Behandlung mit Pioglitazon im Gegensatz dazu einen signifikanten Schutz vor mikro- und makrovaskulären kardiovaskulären Ereignissen sowie vor Plaque- Progression ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} . Diese Studien führten zu einer Phase von Warnungen der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (2007–2013), die, unterstützt durch eine umfassende Medienberichterstattung, einen deutlichen Rückgang der Rosiglitazon-Anwendung zur Folge hatten. Im November 2013 kündigte die FDA die Aufhebung der Anwendungsbeschränkungen für Rosiglitazon bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit an ^{[ 17 ]} . Die neuen Empfehlungen basierten im Wesentlichen auf der Annahme, dass die früheren Metaanalysen, die zu den ursprünglichen Beschränkungen geführt hatten, nicht zur Beurteilung kardialer Endpunkte konzipiert und daher nicht einheitlich erhoben oder ausgewertet worden waren. Im Gegensatz dazu ergab eine der größten Studien (RECORD-Studie), die speziell zur Beurteilung kardialer Endpunkte konzipiert wurde, kein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt bei der Anwendung von Rosiglitazon, selbst nach einer unabhängigen Neubewertung im Rahmen der FDA-Prüfung. ^{[ 18 ]}

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2013 kam zu dem Schluss, dass die Einnahme von Pioglitazon mit einem leicht erhöhten Risiko für Blasenkrebs im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden ist. Die Autoren derselben Analyse empfahlen, bei Personen mit anderen Risikofaktoren für Blasenkrebs, wie z. B. Rauchen , familiärer Vorbelastung oder der Exposition gegenüber bestimmten Formen der Chemotherapie , andere blutzuckersenkende Mittel in Betracht zu ziehen . ^{[ 19 ]}

Eine systematische Cochrane-Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2020 fand keine ausreichenden Belege für eine Reduktion der Gesamtmortalität, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, kardiovaskulärer Mortalität, nicht-tödlicher Myokardinfarkte , nicht-tödlicher Schlaganfälle oder terminaler Niereninsuffizienz beim Vergleich einer Metformin -Monotherapie mit Thiazolidindionen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes . ^{[ 20 ]}

Thiazolidindione verringern die Knochenmineraldichte und erhöhen das Frakturrisiko bei Frauen, möglicherweise weil sie die Differenzierung von Knochenmarkstromazellen weg von der Osteoblastendifferenzierung hin zur Adipozytenbildung lenken . ^{[ 21 ]}