Trabectedin

Trabectedin , das unter dem Markennamen Yondelis vertrieben wird , ist ein Chemotherapeutikum zur Behandlung von fortgeschrittenem Weichteilsarkom und Eierstockkrebs . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Verstopfung, verminderter Appetit, Durchfall, periphere Ödeme, Atemnot und Kopfschmerzen. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Es wird von Pharma Mar SA und Johnson & Johnson vertrieben. Es ist in der Europäischen Union, Russland, Südkorea und den Vereinigten Staaten zugelassen. Die Europäische Kommission und die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA haben Trabectedin den Orphan-Drug- Status für Weichteilsarkome und Eierstockkrebs verliehen .

In den 1950er und 1960er Jahren führte das Nationale Krebsinstitut (National Cancer Institute) ein umfassendes Screening-Programm für Pflanzen- und Meeresorganismenmaterial durch. Im Rahmen dieses Programms wurde 1969 in einem Extrakt der Seescheide Ecteinascidia turbinata eine Antikrebsaktivität festgestellt. ^{[ 5 ]} Die Isolierung und Charakterisierung der Wirkstoffe verzögerte sich um viele Jahre aufgrund der Entwicklung ausreichend empfindlicher Analysemethoden. Die Struktur eines dieser Moleküle, Ecteinascidin 743, wurde 1984 von K. L. Rinehart an der Universität von Illinois aufgeklärt. ^{[ 6 ]} Rinehart hatte die Seescheiden beim Tauchen in den Riffen der Westindischen Inseln gesammelt. ^{[ 7 ]} Der für die Herstellung des Wirkstoffs verantwortliche Biosyntheseweg stammt von Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, einem mikrobiellen Symbionten der Seescheide. ^{[ 8 ]} Das spanische Unternehmen PharmaMar lizenzierte die Verbindung vor 1994 von der University of Illinois und versuchte, die Seescheide zu züchten, jedoch mit mäßigem Erfolg. ^{[ 7 ]} Die Ausbeute aus der Seescheide ist extrem gering, da etwa 1.000 Kilogramm Tiere benötigt werden, um 1 Gramm Trabectedin zu isolieren – und man ging davon aus, dass für eine klinische Studie etwa 5 Gramm erforderlich sind. ^{[ 9 ]} Daher beauftragte Rinehart den Harvard-Chemiker E. J. Corey mit der Suche nach einer synthetischen Herstellungsmethode. Seine Arbeitsgruppe entwickelte eine solche Methode und veröffentlichte sie 1996. ^{[ 10 ]} Später folgte eine einfachere und besser handhabbare Methode, die von Harvard patentiert und anschließend an PharmaMar lizenziert wurde. ^{[ 7 ]} Die aktuelle Versorgung basiert auf einem halbsynthetischen Verfahren, das von PharmaMar ausgehend von Safracin B entwickelt wurde, einer Chemikalie, die durch Fermentation des Bakteriums Pseudomonas fluorescens gewonnen wird . ^{[ 11 ]} PharmaMar schloss eine Vereinbarung mit Johnson & Johnson, um die Substanz außerhalb Europas zu vermarkten.

Trabectedin wurde erstmals 1996 an Menschen getestet.

Im Jahr 2007 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für Trabectedin unter dem Handelsnamen Yondelis „zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom nach Versagen von Anthracyclinen und Ifosfamid oder bei denen diese Wirkstoffe nicht anwendbar sind“. ^{[ 12 ] [ 4 ]} Der Bewertungsausschuss der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), stellte fest, dass Trabectedin nicht in einer adäquat konzipierten und analysierten randomisierten kontrollierten Studie im Vergleich zur derzeitigen Standardtherapie bewertet worden war und dass die Daten zur klinischen Wirksamkeit hauptsächlich auf Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom basierten . Die Zulassungsstudie zeigte jedoch einen signifikanten Unterschied zwischen zwei verschiedenen Trabectedin-Behandlungsschemata, und aufgrund der Seltenheit der Erkrankung hielt der CHMP eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen für möglich. ^{[ 13 ]} Im Rahmen der Zulassung verpflichtete sich PharmaMar zur Durchführung einer weiteren Studie, um festzustellen, ob bestimmte Chromosomentranslokationen zur Vorhersage des Ansprechens auf Trabectedin verwendet werden können. ^{[ 14 ]}

Trabectedin ist auch in Südkorea ^{[ 15 ]} und Russland zugelassen.

Im Jahr 2015 wurde Trabectedin (Yondelis) von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (nach einer Phase-III-Studie zum Vergleich von Trabectedin mit Dacarbazin ^{[ 16 ]} ) zur Behandlung von inoperablem oder metastasiertem Liposarkom und Leiomyosarkom zugelassen. Voraussetzung für die Zulassung ist eine vorherige Chemotherapie mit einem Anthracyclin. ^{[ 17 ]}

Im Jahr 2008 wurde die Einreichung eines Zulassungsdossiers bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) für Yondelis in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (Doxil, Caelyx) zur Behandlung von Frauen mit rezidivierendem Eierstockkrebs bekanntgegeben . 2011 zog Johnson & Johnson den Antrag in den USA freiwillig zurück, nachdem die FDA eine zusätzliche Phase-III-Studie zur Untermauerung des Antrags gefordert hatte. ^{[ 18 ]}

Trabectedin befindet sich außerdem in Phase-II-Studien zur Behandlung von Prostata-, Brust- und Kinderkrebs. ^{[ 19 ]}

Trabectedin besteht aus drei Tetrahydroisochinolin- Einheiten , acht Ringen, darunter ein zehngliedriger heterocyclischer Ring mit einem Cysteinrest , und sieben chiralen Zentren. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

Die Biosynthese von Trabectedin im symbiotischen Manteltierbakterium Candidatus Endoecteinascidia frumentensis beginnt mit der Beladung der Acyl-Ligase-Domäne des EtuA3-Moduls mit einer Fettsäure. Anschließend werden Cystein und Glycin als kanonische NRPS-Aminosäuren geladen. Ein Tyrosinrest wird durch die Enzyme EtuH, EtuM1 und EtuM2 modifiziert, indem eine Hydroxylgruppe in meta-Position des Phenols und zwei Methylgruppen in para- und meta-Position des Kohlenstoffatoms eingeführt werden. Dieses modifizierte Tyrosin reagiert mit dem ursprünglichen Substrat über eine Pictet-Spengler-Reaktion . Dabei wird die Aminogruppe durch Deprotonierung in ein Imin umgewandelt, welches anschließend das freie Aldehyd angreift und ein Carbokation bildet, das durch Elektronen des Methylphenolrings abgefangen wird. Dieser Vorgang findet in der T-Domäne von EtuA2 statt. Diese Reaktion wird ein zweites Mal durchgeführt, um ein Dimer modifizierter Tyrosinreste zu erhalten, die anschließend mittels Pictet-Spengler-Reaktion zu einem bicyclischen Ringsystem cyclisiert werden. Die Enzyme EtuO und EtuF3 modifizieren das Molekül posttranslational weiter, indem sie mehrere funktionelle Gruppen anfügen und eine Sulfidbrücke zwischen dem ursprünglichen Cysteinrest und dem β-Kohlenstoffatom des ersten Tyrosins bilden. Dadurch entstehen die zuvor isolierten Verbindungen ET-583, ET-597, ET-596 und ET-594. ^{[ 8 ]} Ein drittes O -methyliertes Tyrosin wird hinzugefügt und mittels Pictet-Spengler-Reaktion zum Endprodukt cyclisiert. ^{[ 8 ]}

Die Totalsynthese von EJ Corey ^{[ 10 ]} nutzte diese vorgeschlagene Biosynthese als Grundlage für ihre Synthesestrategie. Die Synthese verwendet Reaktionen wie die Mannich-Reaktion , die Pictet-Spengler-Reaktion , die Curtius-Umlagerung und die chirale , Rhodium -basierte Diphosphin - katalysierte enantioselektive Hydrierung . Ein separater Syntheseprozess beinhaltete zudem die Ugi-Reaktion zur Unterstützung der Bildung des pentacyclischen Kerns. Diese Reaktion war insofern beispiellos, als sie eine solche Eintopf-Mehrkomponentenreaktion zur Synthese eines so komplexen Moleküls nutzte.

Kürzlich wurde gezeigt, dass Trabectedin die DNA-Bindung des onkogenen Transkriptionsfaktors FUS-CHOP blockiert und das Transkriptionsprogramm im myxoiden Liposarkom umkehrt . Durch die Umkehrung des von diesem Transkriptionsfaktor erzeugten genetischen Programms fördert Trabectedin die Differenzierung und kehrt den onkogenen Phänotyp in diesen Zellen um. ^{[ 22 ]}

Abgesehen von der Transkriptionsinterferenz ist der Wirkmechanismus von Trabectedin komplex und noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Substanz bindet und alkyliert DNA an der N2-Position von Guanin. In-vitro -Studien zeigen, dass diese Bindung in der kleinen Furche erfolgt, sich über etwa drei bis fünf Basenpaare erstreckt und bei CGG-Sequenzen am effizientesten ist. Weitere günstige Bindungssequenzen sind TGG, AGC und GGC. Nach der Bindung führt dieses reversible kovalente Addukt zu einer Krümmung der DNA in Richtung der großen Furche, interferiert direkt mit der aktivierten Transkription, hemmt den transkriptionsgekoppelten Nukleotidexzisionsreparaturkomplex , fördert den Abbau der RNA-Polymerase II und erzeugt DNA-Doppelstrangbrüche. ^{[ 22 ]}

Im Jahr 2024 stellten Forscher der ETH Zürich und des UNIST fest, dass die abortive , transkriptionsgekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur von Trabectedin-DNA-Addukten persistente Einzelstrangbrüche (SSBs) erzeugt, da die Addukte den zweiten der beiden aufeinanderfolgenden NER- Einschnitte blockieren. Die Forscher kartierten die 3'-Hydroxylgruppen der SSBs, die vom ersten NER- Einschnitt an Trabectedin-Läsionen stammen, und erfassten die TC-NER genomweit, woraus der TC-NER-Profilierungsassay TRABI-Seq resultierte. ^{[ 23 ]}

Im September 2020 empfahl die Europäische Arzneimittel-Agentur, die Anwendung von Trabectedin zur Behandlung von Eierstockkrebs unverändert beizubehalten. ^{[ 24 ]}