Computergrafik von TGF-beta. TGF-beta ist ein Zytokin mit drei verschiedenen Isoformen , das zahlreiche Zellfunktionen reguliert, darunter Zellproliferation, Differenzierung, Adhäsion und Migration.

Der transformierende Wachstumsfaktor beta ( TGF-β ) ist ein multifunktionelles Zytokin aus der TGF-Superfamilie , die drei [ 1 ] verschiedene Säugetier-Isoformen (TGF-β 1 bis 3, HGNC- Symbole TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) und viele weitere Signalproteine ​​umfasst. TGF-β-Proteine ​​werden von allen weißen Blutkörperchen produziert .

Aktiviertes TGF-β bildet mit TGF-β-Rezeptoren auf der Zelloberfläche einen aktiven Serin/Threonin-Kinase- Komplex. Nach Bindung ihres TGF-β-Proteinliganden lagern sich die TGF-β-Rezeptoren zu Heterotetrameren zusammen , die jeweils aus zwei Untereinheiten des Typ-1- und Typ-2-Rezeptors bestehen. Beide Untereinheiten sind Serin/Threonin-Kinasen. Nach der Assemblierung phosphoryliert und aktiviert die Typ-2-Rezeptorkinase die Typ-1-Rezeptorkinase und initiiert so eine Signalkaskade . [ 2 ] [ 3 ] Dies führt zur Aktivierung verschiedener nachgeschalteter Substrate und regulatorischer Proteine ​​und induziert die Transkription verschiedener Zielgene, die an der Differenzierung, Chemotaxis , Proliferation und Aktivierung zahlreicher Immunzellen beteiligt sind. [ 2 ] [ 4 ]

TGF-β wird von vielen Zelltypen, darunter Makrophagen , in latenter Form sezerniert, in der es mit zwei anderen Polypeptiden , dem latenten TGF-β-Bindungsprotein (LTBP) und dem Latenz-assoziierten Peptid (LAP), komplexiert ist. Serumproteinasen wie Plasmin katalysieren die Freisetzung von aktivem TGF-β aus diesem Komplex. Dies geschieht häufig auf der Oberfläche von Makrophagen, wo der latente TGF-β-Komplex über seinen Liganden Thrombospondin-1 (TSP-1) an CD36 bindet . Entzündliche Reize, die Makrophagen aktivieren, verstärken die Freisetzung von aktivem TGF-β durch Förderung der Plasminaktivierung. Makrophagen können außerdem von Plasmazellen sezernierte, an IgG gebundene latente TGF-β-Komplexe endozytieren und anschließend aktives TGF-β in die extrazelluläre Flüssigkeit freisetzen. [ 5 ] Zu seinen Hauptfunktionen gehört die Regulation von Entzündungsprozessen , insbesondere im Darm. [ 6 ] TGF-β spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung von Stammzellen sowie bei der Regulation und Differenzierung von T-Zellen. [ 7 ] [ 8 ]

Aufgrund seiner Rolle bei der Regulation und Differenzierung von Immun- und Stammzellen ist es ein intensiv erforschtes Zytokin auf den Gebieten Krebs, Autoimmunerkrankungen und Infektionskrankheiten .

Die TGF-β-Superfamilie umfasst endogene wachstumshemmende Proteine. Eine erhöhte Expression von TGF-β korreliert häufig mit der Malignität vieler Krebsarten und einem Defekt in der zellulären Wachstumshemmungsantwort auf TGF-β. Dadurch treten seine immunsuppressiven Funktionen in den Vordergrund und tragen zur Onkogenese bei. [ 9 ] Die Dysregulation seiner immunsuppressiven Funktionen ist auch an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen beteiligt, wobei deren Wirkung durch die Umgebung anderer vorhandener Zytokine vermittelt wird. [ 6 ] [ 10 ]

Struktur

Die drei Hauptgruppen der Säugetiere sind:

Ein viertes Mitglied der Unterfamilie, TGFB4, wurde in Vögeln identifiziert, ein fünftes, TGFB5, hingegen nur in Fröschen. [ 17 ]

Die Peptidstrukturen der TGF-β-Isoformen weisen eine hohe Ähnlichkeit auf (Homologien in der Größenordnung von 70–80 %). Sie werden alle als große Proteinvorläufer kodiert ; TGF-β1 besteht aus 390 Aminosäuren , TGF-β2 und TGF-β3 jeweils aus 412 Aminosäuren. Jede Isoform besitzt ein N-terminales Signalpeptid von 20–30 Aminosäuren, das für die Sekretion aus der Zelle erforderlich ist, eine Proregion, das sogenannte Latenz-assoziierte Peptid (LAP – auch bekannt als Pro-TGF-β1 oder LAP/TGF-β1), und eine C-terminale Region von 112–114 Aminosäuren, die nach proteolytischer Abspaltung von der Proregion zum reifen TGF-β-Molekül wird . [ 18 ] Das reife TGF-β-Protein dimerisiert zu einem 25 kDa großen aktiven Protein mit vielen konservierten Strukturmotiven. [ 19 ] TGF-β besitzt neun Cysteinreste , die innerhalb der Proteinfamilie konserviert sind. Acht davon bilden Disulfidbrücken innerhalb des Proteins und erzeugen so eine für die TGF-β-Superfamilie charakteristische Cysteinknotenstruktur . Der neunte Cysteinrest bildet eine Disulfidbrücke mit dem neunten Cysteinrest eines anderen TGF-β-Proteins und bildet so ein Dimer. [ 20 ] Es wird angenommen, dass viele weitere konservierte Reste in TGF-β durch hydrophobe Wechselwirkungen Sekundärstrukturen ausbilden. Die Region zwischen dem fünften und sechsten konservierten Cysteinrest enthält den am stärksten divergierenden Bereich der TGF-β-Proteine. Dieser Bereich liegt an der Proteinoberfläche und ist an der Rezeptorbindung und der Spezifität von TGF-β beteiligt.

Latenter TGF-β-Komplex

Alle drei TGF-β-Proteine ​​werden als Vorläufermoleküle synthetisiert, die neben dem TGF-β-Homodimer eine Propeptidregion enthalten. [ 21 ] Nach der Synthese interagiert das TGF-β-Homodimer mit einem Latenz-assoziierten Peptid (LAP), einem Protein, das vom N-terminalen Bereich des TGF-β-Genprodukts stammt, und bildet einen kleinen latenten Komplex (SLC). Dieser Komplex verbleibt in der Zelle, bis er von einem weiteren Protein, dem latenten TGF-β-Bindungsprotein (LTBP), gebunden wird und einen größeren Komplex, den großen latenten Komplex (LLC), bildet. Dieser LLC wird in die extrazelluläre Matrix (ECM) sezerniert. [ 22 ]

In den meisten Fällen wird vor der Sekretion des LLC der TGF-β-Vorläufer vom Propeptid abgespalten, bleibt aber über nicht-kovalente Bindungen daran gebunden. [ 23 ] Nach der Sekretion verbleibt er in der extrazellulären Matrix als inaktivierter Komplex, der sowohl LTBP als auch LAP enthält. Diese müssen weiter prozessiert werden, um aktives TGF-β freizusetzen. [ 24 ] Die Bindung von TGF-β an LTBP erfolgt über eine Disulfidbrücke, wodurch es inaktiv bleibt, da es nicht an seine Rezeptoren binden kann. Da verschiedene zelluläre Mechanismen unterschiedliche TGF-β-Signalstärken erfordern, ermöglicht der inaktive Komplex dieses Zytokins eine adäquate Regulation der TGF-β-Signalübertragung. [ 24 ]

Es sind vier verschiedene LTBP-Isoformen bekannt: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 und LTBP-4. [ 25 ] Mutationen oder Veränderungen von LAP oder LTBP können zu einer fehlerhaften TGF-β-Signalübertragung führen. Mäuse, denen LTBP-3 oder LTBP-4 fehlt, zeigen Phänotypen, die mit denen von Mäusen mit veränderter TGF-β-Signalübertragung übereinstimmen. [ 26 ] Darüber hinaus weisen bestimmte LTBP-Isoformen eine Affinität zur Assoziation mit spezifischen LAP•TGF-β-Isoformen auf. Beispielsweise bindet LTBP-4 Berichten zufolge ausschließlich an TGF-β1. [ 27 ] Daher kann eine Mutation in LTBP-4 zu TGF-β-assoziierten Komplikationen führen, die spezifisch für Gewebe sind, in denen vorwiegend TGF-β1 eine Rolle spielt. Darüber hinaus führen die strukturellen Unterschiede innerhalb der LAPs zu unterschiedlichen latenten TGF-β-Komplexen, die selektiv auf spezifische Reize reagieren, welche durch spezifische Aktivatoren erzeugt werden.

Aktivierung

Obwohl TGF-β eine wichtige Rolle bei der Regulation essenzieller Zellaktivitäten spielt, sind derzeit nur wenige aktivierende Signalwege bekannt, und der zugrundeliegende Mechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Einige der bekannten Signalwege sind zell- oder gewebespezifisch, während andere in verschiedenen Zelltypen und Geweben vorkommen. [ 3 ] [ 24 ] Proteasen, Integrine, pH-Wert und reaktive Sauerstoffspezies sind nur einige der aktuell bekannten Faktoren, die TGF-β aktivieren können, wie im Folgenden erläutert wird. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] Es ist bekannt, dass Störungen dieser aktivierenden Faktoren zu einer unregulierten TGF-β-Signalgebung führen können, die verschiedene Komplikationen wie Entzündungen, Autoimmunerkrankungen, Fibrose, Krebs und Katarakte verursachen kann. [ 31 ] [ 32 ] In den meisten Fällen initiiert ein aktivierter TGF-β-Ligand die TGF-β-Signalkaskade, sofern die TGF-β-Rezeptoren I und II für die Bindung verfügbar sind. Dies liegt an der hohen Affinität zwischen TGF-β und seinen Rezeptoren, was erklärt, warum die TGF-β-Signalübertragung ein Latenzsystem rekrutiert, um ihre Signalübertragung zu vermitteln. [ 24 ]

Integrin-unabhängige Aktivierung

Aktivierung durch Proteasen und Metalloproteasen

Plasmin und ein Mitglied der Matrix-Metalloproteinasen (MMP) spielen eine Schlüsselrolle bei der Förderung der Tumorinvasion und des Gewebeumbaus durch die Induktion der Proteolyse verschiedener ECM-Komponenten. [ 28 ] Die TGF-β-Aktivierung beinhaltet die Freisetzung des latenten Zellproteins (LLC) aus der Matrix, gefolgt von der weiteren Proteolyse des latenten Zellproteins (LAP), wodurch TGF-β an seine Rezeptoren bindet. MMP-9 und MMP-2 sind dafür bekannt, latentes TGF-β zu spalten. [ 31 ] Der LAP-Komplex enthält eine proteasesensitive Scharnierregion, die ein potenzielles Ziel für diese Freisetzung von TGF-β darstellt. [ 32 ] Obwohl nachgewiesen wurde, dass MMPs eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von TGF-β spielen, können Mäuse mit Mutationen in den Genen für MMP-9 und MMP-2 dennoch TGF-β aktivieren und zeigen keine TGF-β-Mangelphänotypen. Dies könnte auf eine Redundanz zwischen den aktivierenden Enzymen hindeuten [ 24 ] , was darauf schließen lässt, dass andere, unbekannte Proteasen beteiligt sein könnten.

Aktivierung durch pH-Wert

Saure Bedingungen können LAP denaturieren. Die Behandlung des Mediums mit extremen pH-Werten (1,5 oder 12) führte zu einer signifikanten Aktivierung von TGF-β, wie durch Radiorezeptor-Assays gezeigt wurde, während eine milde Säurebehandlung (pH 4,5) nur 20-30 % der durch pH 1,5 erreichten Aktivierung ergab. [ 33 ]

Aktivierung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

Die Struktur von LAP ist für die Aufrechterhaltung seiner Funktion wichtig. Strukturveränderungen von LAP können die Interaktion zwischen LAP und TGF-β stören und dadurch dessen Aktivierung bewirken. Zu den Faktoren, die solche Veränderungen hervorrufen können, gehören Hydroxylradikale aus reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). TGF-β wurde nach einer In-vivo -Strahlenexposition gegenüber ROS rasch aktiviert. [ 29 ]

Aktivierung durch Thrombospondin-1

Thrombospondin-1 (TSP-1) ist ein Matrix-Glykoprotein, das im Plasma gesunder Patienten in Konzentrationen zwischen 50 und 250 ng/ml vorkommt. [ 34 ] Es ist bekannt, dass die TSP-1-Konzentration als Reaktion auf Verletzungen und während der Entwicklung ansteigt. [ 35 ] TSP-1 aktiviert latentes TGF-β [ 36 ] durch direkte Interaktion mit dem latenten TGF-β-Komplex und induziert eine Konformationsänderung, die die Bindung an das reife TGF-β verhindert. [ 37 ]

Aktivierung durch Alpha(V)-haltige Integrine

Das allgemeine Thema der Beteiligung von Integrinen an der Aktivierung von latentem TGF-β1 entstand aus Studien, die Mutationen/Knockouts von β6-Integrin [ 38 ] , αV-Integrin [ 39 ] , β8-Integrin und LAP untersuchten. Diese Mutationen führten zu Phänotypen, die denen von TGF-β1-Knockout-Mäusen ähnelten [ 40 ] . Derzeit existieren zwei vorgeschlagene Modelle, wie αV-haltige Integrine latentes TGF-β1 aktivieren können: Das erste Modell induziert eine Konformationsänderung des latenten TGF-β1-Komplexes und setzt dadurch aktives TGF-β1 frei; das zweite Modell basiert auf einem Protease-abhängigen Mechanismus [ 30 ] .

Konformationsänderungsmechanismus (ohne Proteolyse)

αVβ6-Integrin war das erste Integrin, das als TGF-β1-Aktivator identifiziert wurde. [ 24 ] LAPs enthalten ein RGD-Motiv, das von der überwiegenden Mehrheit der αV-haltigen Integrine erkannt wird. [ 41 ] αVβ6-Integrin kann TGF-β1 durch Bindung an das in LAP-β1 und LAP-β3 vorhandene RGD-Motiv aktivieren. [ 42 ] Nach der Bindung induziert es adhäsionsvermittelte Zellkräfte, die in biochemische Signale übersetzt werden und zur Freisetzung/Aktivierung von TGFβ aus seinem latenten Komplex führen können. [ 43 ] Dieser Signalweg wurde für die Aktivierung von TGF-β in Epithelzellen nachgewiesen und ist nicht mit MMPs assoziiert. [ 44 ]

Integrin-Protease-abhängiger Aktivierungsmechanismus

Da MMP-2 und MMP-9 TGF-β durch proteolytischen Abbau des latenten TGF-β-Komplexes aktivieren können [ 31 ] , aktivieren αV-haltige Integrine TGF-β1, indem sie eine enge Verbindung zwischen dem latenten TGF-β-Komplex und MMPs herstellen. Es wird angenommen, dass die Integrine αVβ6 und αVβ3 gleichzeitig an den latenten TGF-β1-Komplex und Proteinasen binden, wodurch gleichzeitig Konformationsänderungen des LAP induziert und Proteasen in unmittelbare Nähe gebracht werden. Unabhängig von der Beteiligung von MMPs erfordert dieser Mechanismus dennoch die Assoziation von Integrinen und ist daher ein nicht-proteolytischer Signalweg. [ 30 ] [ 45 ]

Signalwege

Der SMAD-Signalweg
Der DAXX-Pfad

Kanonische Signalübertragung: Der SMAD-Signalweg

Smads sind eine Klasse intrazellulärer Signalproteine ​​und Transkriptionsfaktoren der TGF-β-Signalmolekülfamilie. Dieser Signalweg ähnelt konzeptionell dem JAK-STAT-Signalweg, der bei der Aktivierung von Zytokinrezeptoren, beispielsweise im Isotypenwechsel von B-Zellen, eine Rolle spielt. Wie bereits erwähnt, führt die Bindung des TGF-β-Liganden an den TGF-β-Rezeptor zur Phosphorylierung und Aktivierung der Typ-2-Rezeptorkinase, welche wiederum eine Signalkaskade auslöst. Im Fall von Smad werden rezeptoraktivierte Smads durch die Typ-1-TGF-β-Rezeptorkinase phosphoryliert und bilden anschließend Komplexe mit anderen Smads. Diese Komplexe können in den Zellkern translozieren und dort die Transkription verschiedener Effektoren induzieren. [ 46 ]

Genauer gesagt binden aktivierte TGF-β-Komplexe an die Typ-2-Domäne des TGF-β-Rezeptors, der daraufhin einen Typ-1-Rezeptor rekrutiert und phosphoryliert. Der Typ-1-Rezeptor rekrutiert und phosphoryliert anschließend ein rezeptorreguliertes SMAD (R-SMAD). Das R-SMAD bindet dann an das gemeinsame SMAD (coSMAD) SMAD4 und bildet einen heterodimeren Komplex. Dieser Komplex wandert in den Zellkern , wo er als Transkriptionsfaktor für verschiedene Gene wirkt, darunter solche, die den MAPK8-Signalweg aktivieren und so die Apoptose auslösen . Der SMAD-Signalweg wird durch Feedback-Hemmung reguliert. SMAD6 und SMAD7 können Typ-I-Rezeptoren blockieren. [ 47 ] Es gibt zudem deutliche Hinweise darauf, dass die TGF-β-abhängige Signalübertragung über den SMAD3-Signalweg für viele der in späteren Abschnitten beschriebenen inhibitorischen Funktionen von TGF-β verantwortlich ist und somit an der Onkogenese beteiligt ist. [ 48 ]

Die Smads sind nicht die einzigen TGF-β-regulierten Signalwege. Nicht-Smad-Signalproteine ​​können parallele Signalwege initiieren, die mit den Smads interagieren oder mit anderen wichtigen Signalwegen korrelieren. Die Familie der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK), zu der die extrazellulär regulierten Kinasen (ERK1 und 2), die Jun-N-terminalen Kinasen (JNKs) und p38 MAPK gehören, spielt dabei eine wichtige Rolle in der TGF-β-Signalübertragung. [ 49 ] ERK1 und 2 werden über den Raf-Ras-MEK1/2-Signalweg aktiviert, der durch mitogene Stimuli wie den epidermalen Wachstumsfaktor induziert wird. [ 50 ] JNK und p38 MAPK hingegen werden durch die MAPK-Kinase aktiviert, die ihrerseits durch die TGF-β-aktivierte Kinase-1 (TAK1) unter Stressbedingungen aktiviert wird. [ 51 ]

Apoptose über den DAXX-Signalweg

TGF-β induziert Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods , in menschlichen Lymphozyten und Hepatozyten. Die Bedeutung dieser Funktion wird in TGF-β-defizienten Mäusen deutlich, die Hyperproliferation und unkontrollierte Autoimmunität aufweisen. [ 43 ] Unabhängig von der Assoziation des Todes-assoziierten Proteins 6 (DAXX) mit dem Todesrezeptor Fas gibt es Hinweise auf eine Assoziation und Bindung zwischen DAXX und der Typ-2-TGF-β-Rezeptorkinase, wobei DAXX an die C-terminale Region des Typ-2-TGF-β-Rezeptors bindet. [ 52 ] Der genaue molekulare Mechanismus ist unbekannt, aber im Allgemeinen wird DAXX durch die Homeodomänen-interagierende Proteinkinase 2 (HIPK2) phosphoryliert, welche dann die Apoptose-Signal-induzierende Kinase 1 (ASK1) aktiviert. Diese aktiviert wiederum den Jun-N-terminalen Kinase (JNK)-Signalweg und somit die Apoptose, wie im linken Teilbild der nebenstehenden Abbildung dargestellt. [ 53 ] [ 54 ]

TGFβ-Rezeptor-Inhibitoren

Galunisertib ist ein selektiver und potenter TGFβRI-Kinaseinhibitor. [ 55 ]

TGF-β-Mimetikum

Der parasitäre Rundwurm Heligmosomoides polygyrus sezerniert ein Molekül, das die Fähigkeit des Säugetier-TGF-β nachahmt, an den TGFβR-Komplex zu binden und nachgeschaltete Signalwege auszulösen. [ 56 ] Dieses Molekül, Hp -TGM genannt, weist keine Sequenzhomologie zu TGF-β auf und wird von H. polygyrus in biologisch aktiver Form sezerniert. Hp -TGM besteht aus fünf Domänen, wobei die ersten drei für die Interaktion mit dem TGFβR-Komplex entscheidend sind, während die Funktionen der Domänen 4 und 5 noch unbekannt sind. [ 57 ] [ 58 ] Hp -TGM erweist sich als vielversprechendes neues Therapeutikum, da es in vivo bei Mäusen weniger Fibrose induziert als TGF-β und zur Induktion von Populationen humaner FOXP3 <sup>+ </sup>-regulatorischer T-Zellen verwendet werden kann, die eine deutlich höhere Stabilität aufweisen als die durch TGF-β induzierten. [ 59 ]

Auswirkungen auf Immunzellen

T-Lymphozyten

TGF-β1 spielt eine Rolle bei der Induktion von induzierten regulatorischen T-Zellen (iTreg - Zellen) aus CD4 + T-  Zellen  , die eine regulatorische Funktion haben, und von Th17- Zellen , die proinflammatorische Zytokine sezernieren. [ 60 ] [ 61 ]

TGF-β1 allein bewirkt die Expression von FOXP3 und die Differenzierung aktivierter T- Helferzellen zu regulatorischen T-Zellen (Treg). Der Mechanismus dieser Differenzierung ist sowohl für induzierte als auch für natürliche regulatorische T-Zellen unbekannt. In Mausmodellen scheint die Wirkung von TGF-β1 altersabhängig zu sein. [ 62 ]

Studien zeigen, dass die Neutralisierung von TGF-β1 in vitro die Differenzierung von T-Helferzellen zu Th17- Zellen hemmt . Die Rolle von TGF-β1 bei der Entstehung von Th17- Zellen widerspricht seiner vorherrschenden Auffassung als entzündungshemmendes Zytokin. Der gemeinsame Bedarf von entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Immunzellen legt jedoch nahe, dass ein Ungleichgewicht zwischen diesen beiden Zelltypen ein wichtiger Faktor für Autoimmunität sein kann. [ 60 ] Neben TGF-β1 ist für die Differenzierung von Th17-Zellen die Koaktivierung durch IL-6 aus aktivierten dendritischen Zellen erforderlich , welches den Transkriptionsfaktor STAT3 aktiviert . Der molekulare Mechanismus der Th17 -Differenzierung ist jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. [ 62 ] Da sich Th17-Zellen von den Th1- und Th2-Zelllinien dadurch unterscheiden, dass sie regulatorische Funktionen ausüben können, liefert dies weitere Hinweise auf die regulatorische Funktion von TGF-β1 im Immunsystem. [ 63 ]

B-Lymphozyten

TGF-β hat hauptsächlich hemmende Wirkungen auf B-Lymphozyten. Es hemmt die Proliferation von B-Zellen. Der genaue Mechanismus ist unbekannt, es gibt jedoch Hinweise darauf, dass TGF-β die B-Zellproliferation durch Induktion des Transkriptionsfaktors Id3, Induktion der Expression des Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitors 21 (einem Regulator des Zellzyklusübergangs zwischen G1- und S-Phase) und Repression anderer wichtiger regulatorischer Gene wie c-myc und ATM hemmt. [ 64 ] [ 65 ] CD40, ein wichtiges Oberflächenmolekül bei der Aktivierung der angeborenen Immunantwort, kann die Smad7-Expression induzieren und so die durch TGF-β hervorgerufene Wachstumshemmung von B-Zellen aufheben. [ 66 ] TGF-β blockiert außerdem die B-Zell-Aktivierung und fördert den Klassenwechsel von IgA in humanen und murinen B-Zellen. Darüber hinaus hemmt es die Antikörperproduktion. [ 64 ]

TGF-β induziert auch die Apoptose unreifer oder ruhender B-Zellen; der Mechanismus ist unbekannt, könnte sich aber mit seinem antiproliferativen Signalweg überschneiden. Es wurde gezeigt, dass TGF-β c-myc herunterreguliert, wie es auch bei der Hemmung der B-Zellproliferation der Fall ist. Außerdem induziert es den NF-κB-Inhibitor IκBα und hemmt dadurch die NF-κB-Aktivierung. [ 67 ] NF-κB ist ein Transkriptionsfaktor, der die Produktion von Zytokinen wie IL-1, TNF-α und Defensinen reguliert, wobei seine Funktion in der Apoptose möglicherweise davon unabhängig ist.

Makrophagen

In der Literatur herrscht weitgehend Einigkeit darüber, dass TGF-β ruhende Monozyten stimuliert und aktivierte Makrophagen hemmt. Für Monozyten wirkt TGF-β nachweislich sowohl als Chemoattraktant als auch als Verstärker der entzündungshemmenden Reaktion. [ 68 ] Allerdings wurde auch gezeigt, dass TGF-β die Produktion entzündungsfördernder Zytokine in Monozyten und Makrophagen herunterreguliert, vermutlich durch die bereits erwähnte Hemmung von NF-κB. [ 69 ] Dieser Widerspruch könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Wirkung von TGF-β stark kontextabhängig ist. [ 70 ]

TGF-β spielt vermutlich eine Rolle bei der alternativen Makrophagenaktivierung, die bei schlanken Mäusen beobachtet wird, und diese Makrophagen weisen einen antiinflammatorischen Phänotyp auf. Dieser Phänotyp geht bei adipösen Mäusen verloren, die nicht nur mehr Makrophagen als schlanke Mäuse besitzen, sondern auch klassisch aktivierte Makrophagen, welche TNF-α und andere proinflammatorische Zytokine freisetzen und so zu einem chronisch proinflammatorischen Milieu beitragen. [ 71 ]

Zellzyklus

TGF-β spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation des Zellzyklus , indem es den Übergang durch die G1 - Phase blockiert . TGF-β bewirkt die Synthese der Proteine ​​p15 und p21, welche den Cyclin-CDK-Komplex hemmen, der für die Phosphorylierung des Retinoblastomproteins (Rb) verantwortlich ist. Dadurch blockiert TGF-β den Fortschritt durch die G1 - Phase des Zellzyklus. [ 72 ] Auf diese Weise unterdrückt TGF-β die Expression von c-myc , einem Gen, das am Fortschreiten des Zellzyklus in der G1- Phase beteiligt ist. [ 72 ]

Klinische Bedeutung

Krebs

In normalen Zellen stoppt TGF-β über seinen Signalweg den Zellzyklus in der G1-Phase, um die Proliferation zu beenden, die Differenzierung einzuleiten oder die Apoptose zu fördern. In vielen Krebszellen sind Teile des TGF-β-Signalwegs mutiert, sodass TGF-β die Zelle nicht mehr kontrollieren kann. Diese Krebszellen proliferieren. Auch die umgebenden Stromazellen (Fibroblasten) proliferieren. Beide Zelltypen produzieren vermehrt TGF-β. Dieses TGF-β wirkt auf die umgebenden Stromazellen, Immunzellen, Endothel- und glatte Muskelzellen. Es verursacht Immunsuppression und Angiogenese , wodurch der Krebs invasiver wird. [ 73 ]

TGF-β wandelt außerdem Effektor-T-Zellen, die normalerweise Krebs mit einer entzündlichen (immunologischen) Reaktion angreifen, in regulatorische (suppressive) T-Zellen um, welche die entzündliche Reaktion unterdrücken. Die Integrität des normalen Gewebes wird durch Rückkopplungsmechanismen zwischen verschiedenen Zelltypen aufrechterhalten, die Adhäsionsmoleküle exprimieren und Zytokine sezernieren. Die Störung dieser Rückkopplungsmechanismen in Krebszellen schädigt das Gewebe. Wenn die TGF-β-Signalgebung die NF-κB-Aktivität in Krebszellen nicht mehr kontrollieren kann, hat dies mindestens zwei mögliche Folgen: Erstens ermöglicht es dem malignen Tumor, in Gegenwart aktivierter Immunzellen zu persistieren, und zweitens überlebt die Krebszelle die Immunzellen, da sie in Gegenwart apoptotischer und entzündungshemmender Mediatoren überlebt. [ 74 ]

Darüber hinaus ist das Forkhead-Box-Protein 3 (FOXP3) als Transkriptionsfaktor ein wichtiger molekularer Marker regulatorischer T-Zellen ( Treg ). Der FOXP3- Polymorphismus (rs3761548) könnte an der Progression von Krebserkrankungen wie Magenkrebs beteiligt sein , indem er die Funktion von Tregs und die Sekretion immunmodulatorischer Zytokine wie IL-10 , IL-35 und TGF-β beeinflusst . [ 75 ]

Leberfibrose

TGF-β1 ist an der Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSCs) beteiligt, wobei das Ausmaß der Leberfibrose proportional zum Anstieg des TGF-β-Spiegels ist. Studien haben gezeigt, dass ACTA2 mit dem TGF-β-Signalweg assoziiert ist, der die Kontraktilität von HSCs verstärkt und so zu Leberfibrose führt. [ 76 ]

Tuberkulose

Eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis , die sogenannte Tuberkulose, führt nachweislich zu erhöhten Konzentrationen von aktivem TGF-β in der Lunge. [ 77 ] [ 78 ] Aufgrund der vielfältigen suppressiven Wirkungen von TGF-β auf Immunzellen sagen Computermodelle voraus, dass eine Blockade von TGF-β die Immunantwort und den Infektionsverlauf verbessern könnte. [ 79 ] Untersuchungen an Tiermodellen haben zudem gezeigt, dass TGF-β die Immunantwort beeinträchtigt und die Eliminierung der TGF-β-Signalübertragung zu einer verstärkten T-Zell-Antwort und einer geringeren Bakterienlast führt. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] Therapien, die TGF-β blockieren, könnten daher das Potenzial haben, die Tuberkulosetherapie zu verbessern.

Herzkrankheit

Eine Tierstudie legt nahe, dass Cholesterin die Reaktionsfähigkeit von Herz-Kreislauf-Zellen auf TGF-β und dessen schützende Eigenschaften unterdrückt, wodurch die Entwicklung von Arteriosklerose und Herzerkrankungen begünstigt wird, während Statine , Medikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels, die Reaktionsfähigkeit von Herz-Kreislauf-Zellen auf die schützenden Wirkungen von TGF-β möglicherweise erhöhen. [ 83 ]

TGF-β ist an der Regeneration des Zebrafischherzens beteiligt.

Marfan-Syndrom

Die TGF-β-Signalübertragung spielt wahrscheinlich auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Marfan-Syndroms [ 84 ] , einer Erkrankung, die durch unverhältnismäßiges Wachstum, Arachnodaktylie , Linsenluxation und Herzkomplikationen wie Mitralklappenprolaps und Aortenerweiterung mit erhöhtem Risiko für eine Aortendissektion gekennzeichnet ist . Der zugrunde liegende Defekt beim Marfan-Syndrom ist eine fehlerhafte Synthese des Glykoproteins Fibrillin I, normalerweise ein wichtiger Bestandteil elastischer Fasern . Es konnte jedoch gezeigt werden, dass der Phänotyp des Marfan-Syndroms durch die Gabe eines TGF-β-Antagonisten bei betroffenen Mäusen gelindert werden kann [ 85 ] . Dies deutet darauf hin, dass die Symptome des Marfan-Syndroms zwar mit einer Bindegewebserkrankung vereinbar erscheinen mögen, der Mechanismus aber eher mit einer verminderten Bindung von TGF-β an Fibrillin zusammenhängt [ 86 ] .

Loeys-Dietz-Syndrom

Auch beim Loeys-Dietz-Syndrom , das durch Mutationen im TGF-β-Rezeptor verursacht wird, ist die TGF-β-Signalübertragung gestört .

Übergewicht und Diabetes

Der TGF-β/SMAD3-Signalweg ist wichtig für die Regulierung der Glukose- und Energiehomöostase und könnte eine Rolle bei der diabetischen Nephropathie spielen .

Wie bereits im Abschnitt über Makrophagen erwähnt, trägt der Verlust der TGF-β-Signalübertragung bei Adipositas zu dem bei Adipositas entstehenden entzündlichen Milieu bei. [ 71 ]

Multiple Sklerose

Induzierte regulatorische T-Zellen (iTreg), die durch TGF-β in Gegenwart von IL-2 stimuliert wurden , unterdrückten die Entwicklung der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell der Multiplen Sklerose (MS), über eine FOXP3- und IL-10- vermittelte Reaktion. Dies deutet auf eine mögliche Rolle von TGF-β und iTreg bei der Regulation und Behandlung von MS hin. [ 87 ]

Bei Patienten mit Multipler Sklerose wurden verminderte TGF-β-Spiegel beobachtet. [ 88 ] Die Rolle von TGF-β bei Multipler Sklerose lässt sich durch seine Funktion bei der Regulation der Apoptose von Th17 - Zellen erklären . [ 88 ] Bei sinkenden TGF-β-Spiegeln ist TGF-β nicht mehr in der Lage, die Apoptose von Th17-Zellen auszulösen . [ 88 ] Th17 - Zellen sezernieren TNF-α, welches über den TNF-Rezeptor 1 die Demyelinisierung von Oligodendrozyten induziert. [ 89 ] Die verminderten TGF-β-Spiegel führen zu einer Zunahme von Th17 - Zellen und in der Folge zu erhöhten TNF-α-Spiegeln. [ 88 ] Dies führt zur Demyelinisierung von Neuronen. [ 88 ] TGF-β induziert außerdem das Wachstum von Oligodendrozyten ( myelinscheidenbildenden Zellen). [ 88 ] Daher könnten die verringerten TGF-β-Spiegel bei MS auch die Remyelinisierung von Neuronen verhindern. [ 88 ]

Neurologisch

Im Blut und im Liquor von Patienten mit Alzheimer-Krankheit wurden im Vergleich zu Kontrollpersonen höhere Konzentrationen von TGF-β gefunden [ 90 ] . Dies deutet auf eine mögliche Rolle in der neurodegenerativen Kaskade hin, die zu den Symptomen und der Pathologie der Alzheimer-Krankheit führt. Die Rolle von TGF-β bei neuronalen Funktionsstörungen ist weiterhin Gegenstand aktueller Forschung [ 91 ] [ 92 ] .

Andere

In Studien an Patienten mit Keratokonus wurde über einen überaktiven TGF-β-Signalweg mit einem Anstieg von TGF-β2 berichtet [ 93 ] . [ 94 ]

Es gibt umfangreiche Belege aus Tierstudien und einigen Humanstudien, dass TGF-β in der Muttermilch ein wichtiger immunregulatorischer Faktor bei der Entwicklung der Immunantwort von Säuglingen sein und das Risiko atopischer Erkrankungen oder Autoimmunität mindern kann. [ 95 ]

Die Hautalterung wird unter anderem durch TGF-β verursacht , welches das subkutane Fettgewebe reduziert, welches der Haut ein angenehmes Aussehen und eine ebenmäßige Textur verleiht. TGF-β hemmt dazu die Umwandlung von dermalen Fibroblasten in Fettzellen . Da weniger Fettzellen als Stützgewebe vorhanden sind, erschlafft die Haut und wird faltig. Subkutanes Fettgewebe produziert außerdem Cathelicidin , ein Peptid , das bakterielle Infektionen bekämpft. [ 96 ] [ 97 ]

Siehe auch

  • Anita Roberts , eine Molekularbiologin, die bahnbrechende Beobachtungen zu TGF-β machte.
  • Ziad Mallat identifizierte eine wichtige atheroprotektive Rolle von regulatorischen T-Zellen und den damit verbundenen entzündungshemmenden Zytokinen IL-10 und TGF-β.

Referenzen

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Weiterführende Literatur