Vitronectin ( VTN oder VN ) ist ein Glykoprotein aus der Hämopexin-Familie , das in der Leber synthetisiert und ausgeschieden wird und in großen Mengen im Serum, der extrazellulären Matrix und im Knochen vorkommt . [ 5 ] Beim Menschen wird es durch das VTN -Gen kodiert . [ 6 ] [ 7 ]

Vitronectin bindet an Integrin αVβ3 und fördert dadurch Zelladhäsion und -ausbreitung. Es hemmt zudem die membranschädigende Wirkung des terminalen zytolytischen Komplementwegs und bindet an verschiedene Serpine (Serinprotease-Inhibitoren). Es handelt sich um ein sezerniertes Protein, das entweder als Einzelkette oder als gespaltene, zweikettige Form vorliegt, die durch eine Disulfidbrücke verbunden ist. [ 6 ] Es wird vermutet, dass Vitronectin an der Hämostase [ 8 ] und der Tumorentwicklung beteiligt ist . [ 9 ] [ 10 ]

Struktur

Vitronectin ist ein 75 kDa großes Glykoprotein, bestehend aus 478 Aminosäureresten . Etwa ein Drittel seiner Molekülmasse besteht aus Kohlenhydraten . Gelegentlich wird das Protein nach Arginin 379 gespalten, wodurch zweikettiges Vitronectin entsteht, dessen zwei Teile durch eine Disulfidbrücke verbunden sind. Bislang wurde, mit Ausnahme der N-terminalen Domäne , keine hochauflösende Struktur experimentell bestimmt.

Das Protein besteht aus drei Domänen :

Für die Somatomedin-B-Domäne wurden bereits mehrere Strukturen beschrieben. Das Protein wurde zunächst im Komplex mit einem seiner physiologischen Bindungspartner, dem Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), kristallisiert, und die Struktur dieses Komplexes wurde aufgeklärt. [ 11 ] Anschließend veröffentlichten zwei Arbeitsgruppen NMR-Strukturen der Domäne. [ 12 ] [ 13 ]

Die Somatomedin-B-Domäne bildet einen engmaschigen Disulfidknoten mit vier Disulfidbrücken innerhalb von 35 Aminosäureresten. Für diese Domäne wurden verschiedene Disulfidkonfigurationen beschrieben [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] , diese Unklarheit konnte jedoch durch die Kristallstruktur beseitigt werden. [ 16 ]

Für die zentrale Domäne und die C-terminale Domäne wurden Homologiemodelle erstellt. [ 16 ]

Funktion

Die Somatomedin-B-Domäne von Vitronectin bindet an Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und stabilisiert diesen. [ 11 ] Vitronectin reguliert somit die durch Plasminogenaktivierung ausgelöste Proteolyse . Darüber hinaus ist Vitronectin Bestandteil von Thrombozyten und somit an der Hämostase beteiligt. Vitronectin enthält eine RGD(45-47)-Sequenz, die als Bindungsstelle für membrangebundene Integrine , z. B. den Vitronectin-Rezeptor , dient und Zellen an der extrazellulären Matrix verankert. Die Somatomedin-B-Domäne interagiert mit dem Urokinase-Rezeptor , und diese Interaktion ist an Zellmigration und Signaltransduktion beteiligt. Hohe Plasmaspiegel von PAI-1 und des Urokinase-Rezeptors korrelieren mit einer negativen Prognose für Krebspatienten. Zelladhäsion und -migration sind direkt an der Krebsmetastasierung beteiligt , was eine mögliche mechanistische Erklärung für diese Beobachtung liefert.

Referenzen

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl Release 89: ENSG00000109072 – Ensembl , Mai 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl Release 89: ENSMUSG00000017344 – Ensembl , Mai 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  4. ^ „Maus PubMed-Referenz:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  5. ^ Boron, Walter F. und Boulpaep, Emile L. „Medical Physiology“. Saunders, 2012, S. 1097.
  6. ^ a b "Entrez Gene: M Vitronectin" .
  7. ^ Jenne D, Stanley KK (Okt. 1987). „Nukleotidsequenz und Organisation des menschlichen S-Protein-Gens: Wiederholende Peptidmotive in der „Pexin“-Familie und ein Modell für deren Evolution“. Biochemistry . 26 (21): 6735–6742 . doi : 10.1021/bi00395a024 . PMID 2447940 . 
  8. ^ Preissner KT, Seiffert D (Jan 1998). „Rolle von Vitronectin und seinen Rezeptoren in der Hämostase und im Gefäßumbau“. Thrombosis Research . 89 (1): 1–21 . doi : 10.1016/S0049-3848(97)00298-3 . PMID 9610756 . 
  9. ^ Felding-Habermann B, Cheresh DA (Okt. 1993). „Vitronectin und seine Rezeptoren“. Current Opinion in Cell Biology . 5 (5): 864–868 . doi : 10.1016/0955-0674(93)90036-P . PMID 7694604 . 
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  16. Xu D , Baburaj K, Peterson CB, Xu Y (Aug. 2001). „Modell für die dreidimensionale Struktur von Vitronectin: Vorhersagen für das Multidomänenprotein aus Threading- und Docking-Simulationen“. Proteins . 44 ( 3 ) : 312–320 . doi : 10.1002/prot.1096 . PMID 11455604. S2CID 24765480 .  

Weiterführende Literatur